ECLI:NL:RBDHA:2022:4385

Uitspraak

vonnis

RECHTBANK DEN HAAG

Team handel

zaaknummer / rolnummer: C/09/627925 / KG ZA 22-326

Vonnis in kort geding van 10 mei 2022

in de zaak van

de rechtspersoon naar vreemd recht

BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND UNLIMITED COMPANY,

te Steinhausen, Zwitserland,

eiseres in conventie,

verweerster in reconventie,

advocaat mr. R.M. van der Velden te Amsterdam,

tegen

SANDOZ B.V.,

te Weesp,

gedaagde in conventie,

eiseres in reconventie,

advocaat mr. O.P. Swens te Amsterdam.

Partijen zullen hierna BMS en Sandoz genoemd worden. De zaak is voor BMS inhoudelijk behandeld door mr. Van der Velden voornoemd, mr. H. Zagers, mr. C. Sijm en mr. L. Oosting, advocaten te Amsterdam en voor Sandoz door mr. Swens voornoemd, mr. A.A.C.M. van Oorschot, mr. T.D. Sigterman en mr. N.D. Brouwer, advocaten te Amsterdam.

1.De procedure

1.1.

Het verloop van de procedure blijkt uit:

de dagvaarding van 13 april 2022, met productie 1 tot en met 29;
de gespecificeerde kostenopgave tot en met 12 april 2022 van BMS, ingekomen bij de griffie op 13 april 2022;
de conclusie van antwoord in conventie, tevens conclusie van eis in reconventie, tevens akte houdende overlegging producties, ingekomen bij de griffie op 20 april 2022, met productie 1 tot en met 11;
de tussentijdse kostenspecificatie van Sandoz, met twee bijlagen, ingekomen bij de griffie op 20 april 2022;
de akte houdende overlegging reactieve producties van BMS, ingekomen bij de griffie op 22 april 2022, met productie 30 tot en met 37;
de mondelinge behandeling van 26 april 2022, die door sommige belangstellenden per video is bijgewoond, en de ter gelegenheid daarvan overgelegde pleitnotities van BMS en Sandoz. Van de pleitnotities van Sandoz zijn de paragrafen 92 tot en met 100, 103 tot en met 107 en 113 tot en met 117 niet gepleit.

1.2.

Vonnis is bepaald op heden.

2.De feiten

2.1.

BMS maakt deel uit van het BMS concern. Dit concern is een farmaceutisch concern dat wereldwijd actief is en zich richt op de ontwikkeling van geneesmiddelen. Sinds 2007 is het BMS concern een wereldwijde samenwerking aangegaan met Pfizer Inc.

2.2.

BMS brengt – onder meer in Nederland – het geneesmiddel Eliquis® op de markt, met als actieve stof apixaban. Apixaban is een stof die de werking van factor Xa remt. Het remmen van factor Xa helpt de vorming van bloedstolsels te voorkomen. Eliquis® wordt in tabletvorm toegepast als anticoagulans, oftewel bloedverdunner, bij de behandeling van trombo-embolische aandoeningen.

2.3.

Bristol-Meijers Squibb Company (Verenigde Staten) heeft op 17 september 2002 een internationale PCT-aanvraag ingediend onder nummer WO 03/026652 (hierna: WO 652) getiteld ‘
Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor Xa inhibitors’. De aanvraag doet een beroep op het prioriteitsdocument US 60/324165 van 21 september 2001 en bevat – onder meer – de volgende passages:

^[1]BACKGROUND OF THE INVENTION

(…)

^[2]Activated factor Xa, whose major practical role is the generation of thrombin by the limited proteolysis of prothrombin, holds a central position that links the intrinsic and extrinsic activation mechanisms in the final common pathway of blood coagulation. The generation of thrombin, the final serine protease in the pathway to generate a fibrin clot, from its precursor is amplified by formation of prothrombinase complex (factor Xa, factor V, Ca2+ and phospholipid). Since it is calculated that one molecule of factor Xa can generate 138 molecules of thrombin (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII

Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), inhibition of factor Xa may be more efficient than inactivation of thrombin in interrupting the blood coagulation system.

Therefore, efficacious and specific inhibitors of factor Xa are needed as potentially valuable therapeutic agents for the treatment of thromboembolic disorders. It is thus desirable to discover new factor Xa inhibitors. (…)^[3]For example, it is preferred to find new compounds with improved factor Xa inhibitory activity and selectivity for factor Xa versus other serine proteases (i.e., trypsin). It is also desirable and preferable to find compounds with advantageous and improved characteristics in one or more of the following categories, but are not limited to: (a) pharmaceutical properties (e.g., solubility, permeability, and amenability to sustained release formulations); (b) dosage requirements (e.g., lower dosages and/or once-daily dosing); (c) factors which decrease blood concentration peak-to-trough characteristics (e.g., clearance and/or volume of distribution); (d) factors that increase the concentration of active drug at the receptor (e.g., protein binding, volume of distribution); (e) factors that decrease the liability for clinical drug-drug interactions (e.g., cytochrome P450 enzyme inhibition or induction); (f) factors that decrease the potential for adverse side-effects (e.g., pharmacological selectivity beyond serine proteases, potential chemical or metabolic reactivity, and limited CNS penetration); and, (g) factors that improve manufacturing costs or feasibility (e.g., difficulty of synthesis, number of chiral centers, chemical stability, and ease of handling).

SUMMARY OF THE INVENTION

Accordingly, the present invention provides novel lactam-containing compounds and derivatives thereof that are useful as factor Xa inhibitors or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof.

(…)

^[4]UTILITY

The compounds of this invention are inhibitors of factor Xa and are useful as anticoagulants for the treatment or prevention of thromboembolic disorders in mammals (i.e., factor Xa-associated disorders). (…)

(…)

^[5]The effectiveness of compounds of the present invention as inhibitors of factor Xa was determined using purified human factor Xa and synthetic substrate. The rate of factor Xa hydrolysis of chromogenic substrate S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) was measured both in the absence and presence of compounds of the present invention. Hydrolysis of the substrate resulted in the release of pNA, which was monitored spectrophotometrically by measuring the increase in absorbance at 405 nm. A decrease in the rate of absorbance change at 405 nm in the presence of inhibitor is indicative of enzyme inhibition. The results of this assay are expressed as inhibitory constant, Ki.

Factor Xa determinations were made in 0.10 M sodium phosphate buffer, pH 7.5, containing 0.20 M NaCl, and 0.5% PEG 8000. The Michaelis constant, Km, for substrate hydrolysis was determined at 25 °C using the method of Lineweaver and Burk. Values of Ki were determined by allowing 0.2-0.5 nM human factor Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) to react with the substrate (0.20 mM - 1 mM) in the presence of inhibitor. Reactions were allowed to go for 30 min and the velocities (rate of absorbance change vs. time) were measured in the time frame of 25-30 min. The following relationship was used to calculate Ki values:

(VO-VS)/VS = I/(Ki (1+ S/Km))

where:

VO is the velocity of the control in the absence of inhibitor;

VS is the velocity in the presence of inhibitor;

I is the concentration of inhibitor;

Ki is the dissociation constant of the enzyme:inhibitor complex;

S is the concentration of substrate;

Km is the Michaelis constant.

Compounds tested in the above assay are considered to be active if they exhibit a Ki of ≤ 10 µM. Preferred compounds of the present invention have Ki's of ≤ 1 µM.

More preferred compounds of the present invention have Ki's of ≤ 0.1 µM. Even more preferred compounds of the present invention have Ki's of ≤ 0.01 µM. Still more preferred compounds of the present invention have Ki's of ≤ 0.001 µM.

Using the methodology described above, a number of compounds of the present invention were found to exhibit Ki's of ≤ 10 µM, thereby confirming the utility of the compounds of the present invention as effective Xa inhibitors.

(…)

^[6]Some compounds of the present invention were shown to be direct acting inhibitors of the serine protease thrombin by their ability to inhibit the cleavage of small molecule substrates by thrombin in a purified system. (…)

(…)^[7]Using the methodology described above, some compounds of this invention were evaluated and found to exhibit a Ki of less than 10 µM, thereby confirming the utility of the compounds of the present invention as effective thrombin inhibitors.

(…)

^[8]EXAMPLES

(…)

^[9]Example 18

1-(4-methoxypheny1)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidinyl)phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole-[3,4-c]pyridine-3-carboxamide

(…)

^[10]Part F. To ester from Part E (4.8 g, 0.009 mol) was added 5% NH3 in ethylene glycol (40 mL) and the mixture was heated to 120 °C for 4 h in sealed vessel. Water was added and the resulting solid was collected. Purification by silica gel chromatography using 0-10% Me0H/ CH2C12 as eluent afforded 3.5 g of a white solid. A portion of the solid was recrystallized from CH2Cl2/ EtOAc to afford 2.5 g of the title compound. The remaining solid and filtrate material was recrystallized from isopropyl alcohol to afford an additional 0.57 g for a total of 3.07 g (68%): (…)

(…)

^[11]WHAT IS CLAIMED IS:

1. A compound of Formula I:

P4-P-M-M4

or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein;
(…)

^[12]8. A compound according to Claim 1, wherein the compound is selected from the group:

(…)

^[13]1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidinyl)phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-1
H-pyrazole-[3,4-
c]pyridine-3-carboxamide;

(…)

^[14]or a pharmaceutically acceptable salt form thereof.

2.4.

WO 652 is voortgezet als Europese octrooiaanvraag en uiteindelijk op 12 augustus 2009 verleend onder publicatienummer EP 1 427 415 B1 (hierna: EP 415 of het octrooi) met BMS als octrooihoudster. EP 415 is van kracht tot en met 16 september 2022.

2.5.

EP 415 is het basisoctrooi voor Aanvullend Beschermingscertificaat (NL) 300500 voor ‘
Apixaban desgewenst in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout’ (hierna: het ABC). Het ABC zal ingaan op 17 september 2022 en is van kracht tot en met 19 mei 2026.

2.6.

De ingeroepen conclusies 1-4 van EP 415 luiden in de authentieke Engelse versie als volgt:

1. A compound, which is represented by formula (1):

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

2. A compound according to claim 1, which is represented by the formula (1).

3. A pharmaceutical composition, comprising: a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of the compound of the formula (1) of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

4. A pharmaceutical composition, comprising: the pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of the compound of claim 2.

2.7.

De internationale octrooiaanvraag WO 00/39131 (hierna: WO 131) van 17 december 1999 is voor EP 415 de meest nabije stand van de techniek. WO 131 is gepubliceerd op 6 juli 2000 en getiteld ‘
Nitrogen containing heterobicycles as factor Xa inhibitors’. De uitvinders zijn afkomstig uit dezelfde onderzoeksgroep als de uitvinders van EP 415. WO 131 bevat – onder meer – de volgende passages:^[15]

^[16]BACKGROUND OF THE INVENTION

(…)

^[17]Activated factor Xa, whose major practical role is the generation of thrombin by the limited proteolysis of prothrombin, holds a central position that links the intrinsic and extrinsic activation mechanisms in the final common pathway of blood coagulation. The generation of thrombin, the final serine protease in the pathway to generate a fibrin clot, from its precursor is amplified by formation of prothrombinase complex (factor Xa, factor V, Ca2+ and phospholipid). Since it is calculated that one molecule of factor Xa can generate 138 molecules of thrombin (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII

Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation.
Thromb. Res.1979,
15, 617-629), inhibition of factor Xa may be more efficient than inactivation of thrombin in interrupting the blood coagulation system.

^[18]UTILITY

The compounds of this invention are useful as anticoagulants for the treatment or prevention of thromboembolic disorders in mammals.. (…)

(…)

^[19]The effectiveness of compounds of the present invention as inhibitors of factor Xa was determined using purified human factor Xa and synthetic substrate. The rate of factor Xa hydrolysis of chromogenic substrate S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) was measured both in the absence and presence of compounds of the present invention. Hydrolysis of the substrate resulted in the release of pNA, which was monitored spectrophotometrically by measuring the increase in absorbance at 405 nM. A decrease in the rate of absorbance change at 405 nm in the presence of inhibitor is indicative of enzyme inhibition. The results of this assay are expressed as inhibitory constant, Ki.

Factor Xa determinations were made in 0.10 M sodium phosphate buffer, pH 7.5, containing 0.20 M NaCl, and 0.5% PEG 8000. The Michaelis constant, Km, for substrate hydrolysis was determined at 25°C using the method of Lineweaver and Burk. Values of Ki were determined by allowing 0.2-0.5 nM human factor Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) to react with the substrate (0.20 mM-1 mM) in the presence of inhibitor. Reactions were allowed to go for 30 minutes and the velocities (rate of absorbance change vs time) were measured in the time frame of 25-30 minutes. The following relationship was used to calculate Ki values:

(VO-VS)/VS = I/(Ki (1+ S/Km))

where:

VO is the velocity of the control in the absence of inhibitor;

VS is the velocity in the presence of inhibitor;

I is the concentration of inhibitor;

Ki is the dissociation constant of the enzyme:inhibitor complex;

S is the concentration of substrate;

Km is the Michaelis constant.

Using the methodology described above, a number of compounds of the present invention

were found to exhibit a Ki of <10 µM, thereby confirming the utility of the compounds of the present invention as effective Xa inhibitors.

Compounds tested in the above assay are considered to be active if they exhibit a Ki of ≤ 10 µM. Preferred compounds of the present invention have Ki's of ≤ 1 µM. More preferred compounds of the present invention have Ki's of ≤ 0.1 µM. Even more preferred compounds of the present invention have Ki's of ≤ 0.01 µM. Still more preferred compounds of the present invention have Ki's of ≤ 0.001 µM.

(…)

^[20]Some compounds of the present invention were shown to be direct acting inhibitors of the serine protease thrombin by their ability to inhibit the cleavage of small molecule substrates by thrombin in a purified system. (…)

(…)^[21]Using the methodology described above, some compounds of this invention were evaluated and found to exhibit a Ki of less than 10 µM, thereby confirming the utility of the compounds of the present invention as effective thrombin inhibitors.

2.8.

Bij dagvaarding van 2 juli 2021 heeft Teva Nederland B.V. voor de onderhavige rechtbank een VRO-procedure aanhangig gemaakt tegen BMS, waarin zij de vernietiging vordert van het Nederlandse deel van EP 415 en van het ABC (hierna: de VRO-procedure). Het pleidooi in deze procedure staat gepland op 23 september 2022.

2.9.

Sandoz behoort tot de Sandoz-groep, die zich bezighoudt met de ontwikkeling, productie en distributie van, onder andere, generieke geneesmiddelen. Eén van die geneesmiddelen is de generieke versie van Eliquis® (hierna: apixaban Sandoz).

2.10.

Sandoz heeft op 24 september 2021 marktvergunningen verkregen voor apixaban Sandoz 2,5 mg en 5 mg filmomhulde tabletten.

2.11.

Op 23 november 2021 heeft BMS aan Sandoz een waarschuwingsbrief gestuurd. Sandoz heeft bij brief van 3 december 2021 aangegeven dat zij zich gewaar is van de intellectuele eigendomsrechten van BMS en dat zij niet de intentie heeft een apixaban product in Nederland te lanceren vóór de expiratie van EP 415 en het ABC.

2.12.

Sandoz Limited en Teva Pharmaceutical Industries Limited hebben in het Verenigd Koninkrijk een bodemprocedure tegen BMS aanhangig gemaakt en gevorderd dat het Engelse deel van EP 415 (en het daarop gebaseerde parallelle Engelse ABC) nietig wordt verklaard. Op 7 april 2022 heeft Meade J van de High Court of Justice, Business and Property Courts of England and Wales (hierna: de High Court) uitspraak gedaan en beslist dat het Engelse deel van EP 415 nietig is vanwege gebrek aan plausibiliteit en technische bijdrage.^[22]

2.13.

Bij brief van 7 april 2022 heeft (de advocaat van) Sandoz aan BMS bericht dat zij van plan is om apixaban Sandoz zo snel mogelijk in Nederland op de markt brengen.

2.14.

Sandoz heeft apixaban Sandoz laten opnemen in de G-standaard van mei 2022, die op 12 april 2022 is gepubliceerd.

2.15.

Er zijn voorts nietigheidsprocedures tegen buitenlandse delen van EP 415 aanhangig in Frankrijk, Italië, Zweden, Portugal en Ierland.

3.Het geschil in conventie

3.1.

BMS vordert dat de voorzieningenrechter bij vonnis, uitvoerbaar bij voorraad:

A. Provisionele vorderingen

1. Voor zover het vonnis in dit kort geding niet wordt gewezen op of voor 29 april 2022 en Sandoz niet alsnog onvoorwaardelijk en onherroepelijk heeft toegezegd af te zullen zien van (voortzetting van de) opname in de G-standaard (en haar generieke apixaban producten daadwerkelijk uit de G-standaard verwijdert) en aanbieding, vervaardiging, verkoop, levering en verhandeling van haar generieke apixaban product tot en met de dag dat het eindvonnis in het kort geding gewezen is, Sandoz, bij voorlopige voorziening voor de duur van de procedure in onderhavig kort geding ex artikel 223 Rv^[23], te bevelen met onmiddellijke ingang na betekening van het in deze te wijzen vonnis, iedere directe dan wel indirecte inbreuk op EP 415 en het ABC in Nederland te staken en gestaakt te houden, op straffe van verbeurte van een onmiddellijk opeisbare dwangsom van € 100.000,- voor iedere dag of gedeelte van een dag dat Sandoz het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt of – ter vrije keuze van BMS – van € 10.000,- voor ieder inbreukmakend product waarmee Sandoz het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt;

2. Voor zover het vonnis in dit kort geding niet wordt gewezen op of voor 29 april 2022 en Sandoz niet alsnog onvoorwaardelijk en onherroepelijk heeft toegezegd af te zullen zien van (voortzetting van de) opname in de G-standaard (en haar generieke apixaban producten daadwerkelijk uit de G-standaard verwijdert) en aanbieding, vervaardiging, verkoop, levering en verhandeling van haar generieke apixaban product tot en met de dag dat het eindvonnis in het kort geding gewezen is, Sandoz, bij voorlopige voorziening voor de duur van de procedure in onderhavig kort geding ex artikel 223 Rv, te bevelen met onmiddellijke ingang na betekening van het in deze te wijzen vonnis, ieder onrechtmatig handelen jegens BMS te staken, in het bijzonder gelieerde entiteiten, derden distributeurs en/of tussenpersonen aan te zetten tot het maken van inbreuk, die inbreuk toe te staan, goed te keuren, te faciliteren, te bevorderen, of uit te lokken, of het willens en wetens te profiteren van die inbreuk, in het bijzonder door het geven van goedkeuring om gebruik te maken van, of het ter beschikking te stellen van haar handelsvergunningen voor generiek apixaban, of deze zelf te gebruiken voor het maken van inbreuk, op straffe van verbeurte van een onmiddellijk opeisbare dwangsom van € 100.000,- voor iedere dag of gedeelte van een dag dat Sandoz het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt of – ter vrije keuze van BMS – van € 10.000,- voor ieder inbreukmakend product waarmee Sandoz het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt;

B. Vorderingen in de hoofdzaak

1. Sandoz te bevelen met onmiddellijke ingang na betekening van het in deze te wijzen vonnis, iedere directe dan wel indirecte inbreuk op EP 415 en het ABC in Nederland te staken en gestaakt te houden, op straffe van verbeurte van een dwangsom van € 100.000,- voor iedere dag of gedeelte van een dag dat Sandoz het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt of – ter vrije keuze van BMS – van € 10.000,- voor ieder inbreukmakend product waarmee Sandoz het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt;

2. Sandoz te bevelen met onmiddellijke ingang na betekening van het in deze te wijzen vonnis, ieder onrechtmatig te handelen jegens BMS te staken, in het bijzonder gelieerde entiteiten, derden distributeurs en/of tussenpersonen aan te zetten tot het maken van inbreuk, die inbreuk toe te staan, goed te keuren, te faciliteren, te bevorderen, of uit te lokken, of het willens en wetens te profiteren van die inbreuk, in het bijzonder door het geven van goedkeuring om gebruik te maken van, of het ter beschikking te stellen van haar handelsvergunningen voor generiek apixaban, of deze zelf te gebruiken voor het maken van inbreuk, op straffe van verbeurte van een dwangsom van € 100.000,- voor iedere dag of gedeelte van een dag dat Sandoz het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt of – ter vrije keuze van BMS – van € 10.000,- voor ieder inbreukmakend product waarmee Sandoz het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt;;

3. Sandoz te bevelen, binnen 7 dagen na betekening van het in deze te wijzen vonnis, aan het adres van de advocaten van BMS opgave te doen ten aanzien van:

( a) de volledige namen en adressen van alle binnenlandse en buitenlandse afnemers waaraan Sandoz inbreukmakende producten, of wezenlijke onderdelen daarvan, heeft geleverd, met een specificatie van de verkoopprijs en de hoeveelheid geleverde producten of wezenlijke onderdelen daarvan, en de datum van levering;

( b) de volledige namen en adressen van alle binnenlandse en buitenlandse leveranciers van wie Sandoz de inbreukmakende producten of wezenlijke onderdelen daarvan heeft verkregen, met voor iedere leverancier een specificatie van de onderdelen, de koopprijs en het aantal geleverde producten, en de datum van levering;

( c) het aantal van alle inbreukmakende producten die vervaardigd, gedistribueerd en/of in voorraad gehouden zijn door Sandoz;

( d) de door Sandoz genoten winst ten gevolge van de inbreukmakende handelingen, gespecificeerd per inbreukmakend product dat is verkocht en/of geleverd;

één en ander gestaafd door middel van alle relevante ondersteunende documenten, waaronder maar niet beperkt tot goed leesbare orders, orderbevestigingen, facturen en afschriften van andere in- en verkoopbescheiden, en bevestigd in een rapport van feitelijke bevindingen opgesteld door een onafhankelijke registeraccountant die ertoe strekt dat hij aan de van de boeken van Sandoz heeft vastgesteld dat de hiervoor genoemde hoeveelheid geleverde producten of wezenlijke onderdelen daarvan, de in- en verkoop prijzen van de inbreukmakende producten en de opgave van de genoten winst juist is, althans een opgave die de voorzieningenrechter van de rechtbank te Den Haag in afwijking van het eerder gevorderde passend acht;

4. Sandoz te bevelen, binnen zeven dagen na betekening van het in deze te wijzen vonnis, alle inbreukmakende producten die Sandoz heeft geleverd terug te nemen van al haar afnemers, niet zijnde eindgebruikers, onder restitutie van de betaalde koopprijs en vergoeding van de aan terugzending verbonden transportkosten;

5. Voor zover Sandoz ten tijde van het vonnis reeds inbreukmakende handelingen heeft verricht, Sandoz te bevelen, binnen twee dagen na betekening van het in deze te wijzen vonnis, een rectificatiebrief te sturen op haar gebruikelijke briefpapier en in haar gebruikelijke lettertype, ondertekend door een statutair bevoegd vertegenwoordiger, naar al haar afnemers, met uitsluitend de volgende inhoud en onder toezending van een gelijktijdig afschrift van iedere rectificatiebrief met bewijs van verzending aan de advocaten van BMS:

_____________ [datum]

Geachte _____________ [naam geadresseerde],

RECTIFICATIE

De voorzieningenrechter van de rechtbank te Den Haag heeft ons bij vonnis d.d. __________ [datum vonnis] bevolen u het volgende mede te delen:

Naar voorlopig oordeel van de voorzieningenrechter van de rechtbank te Den Haag hebben wij inbreuk gemaakt op het Europees octrooi EP 1 427 415 en het Aanvullend beschermingscertificaat 300500 van Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company, te Steinhausen, Zwitserland, door inbreukmakende Apixaban Sandoz producten te verhandelen.

Op basis van dit voorlopige oordeel heeft de voorzieningenrechter van de rechtbank te Den Haag ons bevolen om met onmiddellijke ingang iedere inbreuk op dit octrooi en ABC, waaronder de aanbieding, vervaardiging en verhandeling van de inbreukmakende Apixaban Sandoz producten, onmiddellijk te staken en gestaakt te houden. Tevens heeft de voorzieningenrechter van de rechtbank te Den Haag ons bevolen om de reeds geleverde inbreukmakende Apixaban Sandoz producten terug te nemen en de koopprijs en transportkosten te vergoeden.

In het licht van het voorgaande mogen wij de inbreukmakende Apixaban Sandoz producten niet langer verhandelen zo lang het octrooi en ABC van kracht zijn. Wij verzoeken u bij deze om de door ons verkochte en/of geleverde inbreukmakende Apixaban Sandoz producten aan ons te retourneren.

Hoogachtend,

Sandoz B.V.

___________________ [handtekening]

___________________ [naam van een statutair bevoegd vertegenwoordiger]

dan wel een mededeling die de voorzieningenrechter van de rechtbank te Den Haag in

goede justitie vaststelt;

6. Voor zover Sandoz ten tijde van het vonnis reeds inbreukmakende handelingen heeft verricht, Sandoz te bevelen, binnen één dag na betekening van het in deze te wijzen vonnis, het navolgende bericht op de homepage van haar website te plaatsen en geplaatst te houden, op een duidelijke en onmiddellijk zichtbare en leesbare wijze, in alle talen waarin de website beschikbaar is, met uitsluitend de volgende inhoud:

RECTIFICATIE

De voorzieningenrechter van de rechtbank te Den Haag heeft ons bij vonnis d.d. __________ [datum vonnis] bevolen u het volgende mede te delen:

In het licht van het voorgaande mogen wij de inbreukmakende Apixaban Sandoz producten niet langer verhandelen zo lang het octrooi en ABC van kracht zijn. Wij hebben onze afnemers inmiddels verzocht om de door ons verkochte en/of

geleverde inbreukmakende Apixaban Sandoz producten aan ons te retourneren.

Hoogachtend,

Sandoz B.V.

___________________ [handtekening]

___________________ [naam van een statutair bevoegd vertegenwoordiger]

dan wel een mededeling die de voorzieningenrechter van de rechtbank te Den Haag in

goede justitie vaststelt;

7. Sandoz te veroordelen tot betaling van een onmiddellijk opeisbare dwangsom van € 100.000,- voor iedere overtreding door Sandoz van de overeenkomstig het sub 3 tot en met 6 gevorderde op te leggen bevelen, dan wel, ter vrije keuze van BMS, voor iedere dag dat Sandoz in strijd mochten handelen met deze bevelen;

8. Sandoz te veroordelen in de volledige kosten van deze procedure conform artikel 1019h Rv, daaronder tevens begrepen de nakosten, met bepaling dat, indien deze kosten niet binnen twee weken na betekening van het vonnis gewezen in onderhavige procedure zullen zijn voldaan, Sandoz daarover zonder nadere sommatie wettelijke rente zal zijn verschuldigd.

3.2.

Ter onderbouwing van haar provisionele (neven)vorderingen en (neven)vorderingen in de hoofdzaak stelt BMS – samengevat – dat apixaban Sandoz voldoet aan de kenmerken van conclusies 1 tot en met 4 van EP 415, nu de kenmerken van deze conclusies zijn overgenomen in de SmPC van apixaban Sandoz. Door de opname in de mei-editie 2022 van de G-standaard is er een concrete dreiging van directe inbreuk (dan wel handelt Sandoz onrechtmatig ten opzichte van BMS), waarmee BMS recht heeft op en belang bij de (provisionele) voorlopige maatregelen.

3.3.

Sandoz voert verweer en betoogt onder meer dat EP 415 ongeldig is vanwege gebrek aan inventiviteit. EP 415 betreft een selectie-uitvinding, daar het een verbinding onder bescherming stelt (die later de stofnaam apixaban heeft gekregen) die in WO 131 al is geopenbaard (als een van de mogelijkheden van de daarin beschreven Markush-formules). In de oorspronkelijke aanvraag (WO 652) is het technisch effect van apixaban niet plausibel gemaakt, laat staan een ten opzichte van de in WO 131 geopenbaarde groep verbindingen verrassend effect. Daarmee is er een gerede kans dat de Nederlandse rechter in een bodemprocedure het Nederlandse deel van EP 415 nietig zal verklaren (evenals het daarop gebaseerde ABC), zodat de vorderingen van BMS moeten worden afgewezen, aldus Sandoz.

3.4.

Op de stellingen van partijen wordt hierna, voor zover van belang, nader ingegaan.

4.Het geschil in reconventie

4.1.

Sandoz vordert dat de voorzieningenrechter bij vonnis voor zover mogelijk uitvoerbaar bij voorraad:

A. BMS te bevelen te gehengen en te gedogen dat Sandoz in Nederland de in art. 53 ROW 1995^[24]bedoelde voorbehouden handelingen verricht ten aanzien van generieke apixaban producten van Sandoz, in het bijzonder apixaban Sandoz 2,5 mg en 5 mg (RVG 125784 en RVG 1258785);

BMS te verbieden totdat de bodemrechter een einduitspraak heeft gedaan de navolgende juridische of feitelijke acties te ondernemen die de verkoop van generieke apixaban producten van Sandoz kunnen schaden:

( i) bij Sandoz zelf of bij derden (conservatoir) beslag te (doen) leggen op voorraden van het generieke apixaban producten van Sandoz, generieke apixaban producten van Sandoz, in het bijzonder: apixaban Sandoz 2,5 mg en 5 mg (RVG 125784 en RVG 125785);

( ii) sommaties te sturen aan wederverkopers van het product apixaban Sandoz, zonder daarbij te verwijzen naar de door de voorzieningenrechter te geven beslissing en een kopie daarvan bij te sluiten;

( iii) rechtsmaatregelen te treffen door het vragen van een verkoopverbod tegen wederverkopers van het product apixaban Sandoz, of daarmee te dreigen;

BMS te veroordelen tot betaling van een niet voor rechterlijke matiging vatbare dwangsom van € 100.000,- (zegge: vijftigduizend Euro^[25]) voor iedere overtreding van de onder a) en b) vermelde verboden en bevelen, alsmede een dwangsom van € 50.000, voor iedere dag, een gedeelte van een dag als geheel te rekenen, dat een overtreding van de te geven verboden en/of bevelen mocht voortduren;

in conventie en in reconventie

BMS te veroordelen in de volledige en evenredige kosten van het geding op de voet van artikel 1019h Rv, te voldoen binnen vijf werkdagen na de datum van dit vonnis, bij gebreke waarvan voormeld bedrag wordt vermeerderd met de wettelijke rente als bedoeld in artikel 6:119 BW^[26]vanaf de zesde werkdag na datum van dit vonnis tot de dag van volledige betaling.

4.2.

Aan haar (neven)vorderingen in reconventie legt Sandoz dezelfde stellingen ten grondslag die zij in de procedure in conventie heeft ingenomen.

4.3.

BMS voert verweer.

4.4.

Op de stellingen van partijen wordt hierna, voor zover van belang, nader ingegaan.

5.De beoordeling in conventie en in reconventie

Bevoegdheid

5.1.

De voorzieningenrechter van deze rechtbank is internationaal (en relatief) bevoegd van de vorderingen in conventie kennis te nemen op grond van artikel 4 Brussel I bis-Vo^[27]en artikel 80 lid 2 onder a ROW 1995, aangezien Sandoz in Nederland is gevestigd. In reconventie is de voorzieningenrechter bevoegd op grond van artikel 8 lid 3 Brussel I bis-Vo. De bevoegdheid in conventie en in reconventie is overigens niet bestreden zodat er tevens bevoegdheid is op basis van artikel 26 lid 1 Brussel I bis-Vo.

6.De verdere beoordeling in conventie

Provisionele voorzieningen

6.1.

Tijdens de mondelinge behandeling heeft de voorzieningenrechter al aangekondigd dat de provisionele vorderingen zullen worden afgewezen. Daartoe is van belang dat Sandoz heeft toegezegd te zullen wachten met de start van de verhandeling van apixaban Sandoz totdat de voorzieningenrechter (in hoofdzaak) vonnis heeft gewezen. Daarmee heeft BMS onvoldoende belang bij haar vorderingen, voor zover die een verbod op verhandeling betreffen. Dat Sandoz geen boetebeding aan haar toezegging heeft gekoppeld, acht de voorzieningenrechter in het kader van deze voorlopige voorziening binnen een kort geding niet doorslaggevend, nu verwacht mag worden dat Sandoz haar toezegging gestand doet. Het resterende deel van de provisionele vorderingen, te weten dat Sandoz voor de periode tussen 29 april 2022 en de datum dat vonnis in de hoofdzaak in dit onderhavige kort geding wordt gewezen, wordt bevolen opname van apixaban Sandoz uit de G-standaard te verwijderen, zal eveneens worden afgewezen. Dit omdat voldoening aan dit bevel door Sandoz niet gerealiseerd zal kunnen worden voordat het vonnis in de onderhavige hoofdzaak wordt gewezen. Wanneer dat vonnis voor Sandoz gunstig zou uitpakken, zou nogmaals (op termijn) wijziging in de G-standaard moeten worden doorgevoerd. Dit alleen al is reden om de huidige status quo te handhaven. De voorzieningenrechter laat nog daar dat in het kader van een voorlopige voorziening binnen een kort geding terughoudendheid gepast is om al te zeer vooruit te lopen op de beslissing in de hoofdzaak die immers binnen enkele weken zal worden genomen. Er zal daarom, evidente uitzonderingen daargelaten, niet snel worden ingegrepen in de
status quodie nu eenmaal de vermelding in de G-standaard behelst.

De hoofdzaak

Spoedeisend belang

6.2.

Gezien de gestelde dreigende inbreuk op haar octrooi, heeft BMS een spoedeisend belang bij het gevorderde. Dat betwist Sandoz ook niet.

Kader

6.3.

Vooropgesteld wordt dat de in dit kort geding te hanteren maatstaf hierin bestaat dat een verbod achterwege moet blijven indien er een gerede (dat is een serieuze, niet te verwaarlozen) kans aanwezig is dat de vordering in een bodemprocedure wordt afgewezen. Sandoz heeft in haar verweer de geldigheid van EP 415 aan de orde gesteld. De vraag is derhalve of er een gerede kans bestaat dat het Nederlandse deel van EP 415 in een bodemprocedure (de VRO-procedure) nietig wordt bevonden.

6.4.

Er ligt er met het vonnis van de High Court in de bodemprocedure (zie onder 2.12) een beslissing van een gezaghebbende buitenlandse rechter. Daarin is het Engelse deel van EP 415 nietig verklaard op vergelijkbare nietigheidsargumenten die in de onderhavige procedure zijn ingenomen. De Nederlandse kortgedingrechter moet zich een eigen oordeel vormen over de gevoerde nietigheidsverweren, waarbij BMS in de onderhavige procedure onder andere heeft gesteld dat de Nederlandse rechter gehouden is een minder strenge maatstaf te hanteren in de plausibiliteitsdiscussie dan de Engelse rechter, zodat niet is uit te sluiten dat dat tot een andere uitkomst zou leiden. Maar dat neemt niet weg dat de beslissingen in het vonnis van de High Court een rol spelen bij de vraag naar de gerede kans dat EP 415 in een bodemprocedure in Nederland nietig wordt bevonden en dat BMS met overtuigende argumenten moet komen voor het voorshands aannemen van geldigheid van het octrooi.^[28]Naar voorlopig oordeel overtuigen de argumenten van BMS echter onvoldoende, zelfs indien in acht wordt genomen dat de lat voor Sandoz relatief hoog ligt omdat zij nog niet met haar product op de markt is. Daartoe is het volgende redengevend.

Geldigheid EP 415

Gemiddelde vakman

6.5.

BMS ziet als de gemiddelde vakman in deze zaak een team bestaande uit leden met expertise in de farmacie en/of (organische/pharmaceutische/bio-/medicinale) chemie en daaraan verwante vakgebieden als farmacologie, farmacokinetiek, metabolisme, toxicologie,

formulering of klinische geneeskunde. Het team heeft ervaring in het ontwerpen,

synthetiseren en zuiveren van farmaceutische verbindingen, en is in staat standaard

farmacologische testen uit te voeren en te duiden. Sandoz ziet de gemiddelde vakman als een medicinaal chemicus is met expertise op het gebied van de ontwikkeling van proteaseremmers, meer specifiek factor Xa remmers, eventueel daarbij geassisteerd door een biochemicus of farmacoloog met expertise op het gebied van factor Xa remmers. De door Sandoz voorgestelde vakman lijkt wel wat specifieker, maar er wordt door partijen geen argument ontleend aan het verschil. De voorzieningenrechter zal in het voordeel van BMS uitgaan van de door haar beoogde gemiddelde vakman.

Plausibiliteit

6.6.

Partijen houdt de vraag verdeeld of in de oorspronkelijke aanvrage enig voordelig of verrassend effect plausibel moet worden gemaakt en zo ja, of de aanvrage dat ook doet. Deze vraag speelt tegen de achtergrond van de vraag of het octrooi inventief is. Sandoz stelt namelijk dat als er uit de aanvrage geen voordelig of verrassend effect is af te leiden, die aanvrage geen ‘technical contribution’ heeft. Als het uiteindelijk verleende octrooi wel iets (meer) leert over dat voordelige of verrassende effect, zou sprake zijn van toegevoegde materie (cva 146). Ook BMS gaat er overigens van uit dat als er geen technisch effect kan worden meegewogen geen sprake is van inventiviteit (dgv nr. 8.22). De voorzieningenrechter overweegt als volgt.

6.7.

De vraag of er een vereiste van plausibiliteit in de door Sandoz bedoelde zin aan de aanvraag is te stellen en zo ja, hoe dat vereiste invulling moet worden gegeven, is – zoals partijen hebben onderkend – voorgelegd aan de Grote Kamer van Beroep van het EOB (EBA) in de zaak G2/21. Die uitspraak zal echter nog de nodige tijd op zich laten wachten. Overigens is de vraag of met die uitspraak het laatste woord is gezegd. Het is niet ondenkbaar dat, bijvoorbeeld omdat BMS zelf erop wijst dat in Engeland met Warner Lambert^[29]wel maar in Duitsland^[30]geen plausibiliteitsvereiste zou gelden, de EBA om die reden de weg zal kiezen dat geen plausibiliteitseis wordt gesteld. Zo zou de EBA kunnen voorkomen dat aanvragers bescherming wordt ontzegd in heel Europa terwijl in sommige landen die bescherming naar nationaal recht wel gegeven had kunnen worden. De voorzieningenrechter ziet in het kader van dit kort geding dan ook geen andere weg dan de in Nederland reeds op dit punt gewezen jurisprudentie tot uitgangspunt te nemen.

6.8.

Sandoz heeft daarbij terecht gewezen op onder meer
Teva/Boehringer(tiotropium)^[31]en het arrest in
Leo Pharma/Sandoz^[32]:

4.17.

Wat betreft de uitleg van het plausibiliteitsvereiste staat voorop dat het een invulling vormt van het beginsel dat de omvang van het octrooimonopolie moet corresponderen met de bijdrage die het octrooi levert aan de stand van de techniek (vgl. TKB 12 september 1995, T-939/92, ECLI:EP:BA:1995:T093992.19950912, Agrevo, paragraaf 2.4.2). Dat beginsel brengt ten eerste mee dat (nagenoeg) alle producten die onder de reikwijdte van de octrooiconclusie vallen inventief moeten zijn en zich dus moeten onderscheiden van uit de stand van de techniek bekende producten doordat zij het aangevoerde technische effect vertonen (idem, paragraaf 2.5.3 en 2.5.4). Ten tweede is van belang dat de bijdrage aan de stand van de techniek en inventiviteit moeten worden beoordeeld vanuit het perspectief van de gemiddelde vakman op de aanvraagdatum. Dat brengt mee dat effecten die de gemiddelde vakman op de aanvraagdatum niet in het octrooi zou hebben gelezen of die hij niet plausibel zou hebben gevonden op basis van het octrooischrift, buiten beschouwing moeten worden gelaten bij de beoordeling van inventiviteit.

Hetzelfde volgt uit Hof Den Haag Nutrition / Noba^[33]:

4.4

6.9.

De voorzieningenrechter verwerpt het betoog van BMS dat in Nederland (ook) de “
ab initioimplausible” toets zou worden gehanteerd zoals in de verwijzingsbeslissing van G2/21 is geformuleerd. Zij heeft daarbij gewezen op
Ajinomoto/Globalvan het Hof Den Haag (hieronder worden niet alleen r.o. 6.6. maar ook de daaraan voorafgaande r.o. 6.4 en 6.5 weergegeven):^[34]

6.4

De twee in rov. 6.2 genoemde nietigheidsargumenten zijn gebaseerd op dezelfde feitelijke stelling (zie ook rov. 8.1 van het bestreden vonnis waartegen niet is gegriefd), namelijk dat in EP 318 geen gegevens zijn gepresenteerd die er op duiden dat de geoctrooieerde maatregelen ook werken voor a) andere aminozuren dan lysine en arginine en – na vermeerdering van de grondslag van de eis (punten 362 en 380¬383 MvA/MvG-inc) – b) in andere microorganismen dan E.coli, C. Glutamicum en M. Methylotrophum. Volgens Global kan de gemiddelde vakman daarom het octrooi niet zonder undue burden over de volle geclaimde breedte toepassen.

6.5

Om te beginnen moet worden opgemerkt dat, gezien het in rov. 5.2 genoemde ‘Schneider/Cordis’-arrest – dat specifiek betrekking had op niet-nawerkbaarheid – Global niet kan worden gevolgd in haar stelling in de punten 359-361 MvA/MvG-inc, dat volgens de hoofdregel van artikel 150 Rv de bewijslast in deze op Ajinomoto rust. Hetgeen door Global is aangevoerd is bovendien niet van dien aard dat de door haar tevens

bepleite afwijking van deze hoofdregel op grond van de redelijkheid en billijkheid geïndiceerd is.

6.6

Nu onbestreden is dat het octrooi (reproduceerbaar) ‘werkt’ voor in ieder geval 2 aminozuren en in ten minste 3 microorganismen, is niet op voorhand onaannemelijk dat het octrooi ook (reproduceerbaar) ‘werkt’ voor andere aminozuren en in andere microorganismen.

Leo Pharma/Sandoz^[35]:

4.18.

Sandoz heeft om de volgende redenen voorshands voldoende aannemelijk gemaakt dat de gemiddelde vakman op de aanvraagdatum niet in het octrooi zou hebben gelezen of op grond van zijn algemene vakkennis zou hebben aangenomen dat het combinatieproduct een synergetische werking van de twee actieve stoffen veroorzaakt en dat de gemiddelde vakman dat effect ook niet plausibel zou vinden op basis van het octrooischrift of zijn algemene vakkennis.

Digital Revolution/Samsung(ook hier wordt hierna niet slechts de door BMS aangehaalde r.o. 4.2.15 weergegeven maar tevens 4.2.12-4.2.14):^[36]

4.2.12

Naar het oordeel van het hof heeft DR c.s. onvoldoende aangevoerd om aan te kunnen nemen dat de gemiddelde vakman het bestaan van het in par. 75 van EP 537 beschreven ophopingsprobleem niet plausibel acht. Integendeel, in par. 6.8 MvG wordt het ophopingsprobleem en het dientengevolge weglekken van toner, door DR c.s. expliciet ‘evident’ geacht. Daarmee is niet te verenigen – en is derhalve niet aannemelijk – dat de gemiddelde vakman het ophopingsprobleem niet plausibel zou achten.

4.2.13

Daarenboven betekent het enkele feit dat in de stand van de techniek niet is onderkend (of in elk geval niet is beschreven) dat het probleem van ophoping van afvalpoeder in de reinigingsruimte zich vooral in het midden daarvan (in de in EP 537 bedoelde zin) voordoet, waarop DR c.s., onder verwijzing naar diverse octrooischriften waarin een ophopingsprobleem wordt genoemd, heeft gewezen, nog niet dat de gemiddelde vakman het bestaan van dit probleem onaannemelijk zou achten. Dat het weglekprobleem zich bij haar eigen cartridges niet zou voordoen, zoals DR c.s. stelt, is daarvoor evenmin een aanwijzing. Zij past immers (in elk geval ook) de maatregelen volgens conclusies 1 en 2 toe, waarmee dat probleem nu juist wordt opgelost.

4.2.14

Of uit de door Samsung overgelegde foto’s al dan niet kan worden afgeleid dat het ophopingsprobleem (en de daaruit voortvloeiende lekkage van afvaltoner) zich werkelijk voordoet kan, mede gelet daarop, in het midden blijven.

4.2.15

Ook de stelling van DR c.s. dat de gemiddelde vakman niet plausibel zou vinden dat het ophopingsprobleem wordt opgelost door toepassing van de maatregelen van conclusies 1 en 2, omdat de gemiddelde vakman zou menen dat het dieper gelegen deel geen verspreidingsfunctie zou (kunnen) hebben, wordt bij gebreke van een deugdelijke onderbouwing daarvoor door DR c.s., op wie ter zake de bewijslast rust, verworpen, waartoe het hof als volgt overweegt.

6.10.

Indien in al die zaken het gehele arrest (of in elk geval de hierboven meer compleet geciteerde passages) in ogenschouw wordt genomen, is duidelijk dat met die overwegingen geenszins een andere toets dan (
ab initio) “plausibilieit” is bedoeld. In Leo Pharma/Sandoz wordt de betreffende r.o. 4.18 voorafgegaan door 4.17 waar nu juist de in de vorige rechtsoverweging bedoelde positieve
ab initioplausibel-toets is geformuleerd. Het hof respondeert in r.o. 4.18 slechts op wat Sandoz over de plausibiliteit had gesteld (omdat op haar de stelplicht en bewijslast rust) en dat onvoldoende bevonden. Hetzelfde geldt voor de overwegingen in DR/Samsung waarop BMS wijst. Het hof legt daar uit dat het niet onaannemelijk is dat het probleem van de ophoping (dat als zodanig wordt genoemd in het betreffende octrooi, zie r.o. 4.2.14) in het octrooi wordt opgelost. DR had ook in die zaak zodoende niet aan haar stelplicht voldaan. In de Ajinomoto/Global lag de zaak in zoverre anders dat voor het hof vaststond dat een tweetal aminozuren (in drie micro-organismen) werkte, waardoor een extrapolatie naar andere aminozuren en micro-organismen niet onaannemelijk was. Als daar al sprake is van enige plausibiliteitsvraag werd deze derhalve aangenomen op basis van de als werkend gekenschetste voorbeelden. Bovendien had het ook hier vooral betrekking op het niet voldoen aan de stelplicht en bewijslast door Global, wat in de negatieve vorm door het hof werd geformuleerd.

6.11.

Naar vaste rechtspraak geldt voorts dat indien het effect niet reeds in de oorspronkelijke aanvrage plausibel is gemaakt, er geen beroep op
post published datakan worden gedaan om dat effect alsnog te onderbouwen. Zie Rechtbank Den Haag Teva / Sanofi (irbesartan):^[37]

4.6.

Naar vaste jurisprudentie van deze rechtbank en de kamers van beroep van het EOB, kunnen later ingediende onderzoeksgegevens niet meetellen voor inventiviteit indien het geclaimde effect niet reeds aannemelijk is gemaakt in de oorspronkelijke aanvrage. Dat in de aanvrage wel al iets over angiotensine-II-blokkerende werking van de verbindingen van conclusie 1 wordt gezegd, betekent niet dat een verbeterde werking is geopenbaard noch dat in feite al op de verbeterde werking is gehint of dat verbetering op de al gestelde werking zou voortborduren, zoals Sanofi nog ter zitting heeft gesteld onder verwijzing naar Guideline G-VII, 11. Indien de stelling van Sanofi zou worden gevolgd, zou dit immers betekenen dat eerst na aanvraag gebleken voordelen alsnog inventiviteit zouden kunnen verlenen aan een octrooi, hetgeen de octrooiaanvrager een ongerechtvaardigde voordeel zou geven.”

Hof Den Haag Teva / Boehringer (tiotropium):^[38]

4.7. (…)

De rapporten waarnaar Boehringer heeft verwezen ter onderbouwing van het technisch effect dat optreedt bij het gebruik van HPMC capsules met een vochtigheidsgehalte van lager dan 5% dateren van na de prioriteitsdatum en moeten bij deze stand van zaken buiten beschouwing blijven. Volgens vaste rechtspraak kan op zogenoemde post-filed data immers alleen een beroep worden gedaan indien het optreden van een gesteld technisch effect voor de gemiddelde vakman uit de beschrijving valt op te maken, ofwel: voldoende plausibel is. Bij gebreke van zelfs maar enig geopenbaard technisch effect kan daarvan geen sprake zijn. De vraag welke toets moet worden aangelegd bij de beoordeling van plausibiliteit (de mate van aannemelijkheid van een gesteld technisch effect) behoeft derhalve geen bespreking.”

Hof Den Haag Nutrition / Noba:^[39]

4.4

Volgens vaste jurisprudentie van de Kamers van Beroep van het Europees Octrooibureau en dit hof kunnen bij de formulering van het objectieve technische probleem de door de octrooihouder geclaimde technische effecten van de uitvinding alleen dan in aanmerking worden genomen, als de gemiddelde vakman, gelet op hetgeen is geopenbaard in de oorspronkelijke aanvrage van het octrooi en zijn algemene vakkennis, op de relevante datum plausibel zou hebben gevonden dat die effecten daadwerkelijk optreden. Dit zogenoemde plausibiliteitsvereiste vloeit voort uit het algemene aan het octrooirecht ten grondslag liggende beginsel dat de verkregen octrooibescherming in overeenstemming dient te zijn met, en gerechtvaardigd door, de bijdrage aan de stand van de techniek die op de relevante datum daadwerkelijk is geleverd.
(…)
4.25 Uit het voorgaande volgt dat het door Nutrition gestelde technische effect van de uitvinding volgens EP 371, dat een mengsel van gelijke hoeveelheden C8 en C10 in vrije vorm betere antimicrobiële en selectieve werking heeft dan wanneer de zoutvorm van die vetzuren wordt gebruikt, niet in de oorspronkelijke aanvrage is geopenbaard, laat staan aannemelijk gemaakt. Bij die stand van zaken kan geen beroep worden gedaan op de onderzoeken die na de aanvraagdatum van EP 371 zijn uitgevoerd om de gestelde technische effecten die met de maatregelen volgens EP 371 zouden worden bereikt te onderbouwen.”

Uit de rechtspraak van de TKB’s van het EOB volgt ook dat daarbij irrelevant is of de data al intern beschikbaar waren op het moment dat de aanvrage werd ingediend.^[40]

6.12.

BMS heeft onweersproken (onder verwijzing naar labjournaals van de uitvinders) gesteld dat geen sprake is van een speculatieve octrooiaanvrage omdat zij reeds voor de indiening de gunstige affiniteit en selectiviteit van apixaban (voorbeeld 18) proefondervindelijk had vastgesteld. Ofschoon aan BMS kan worden toegegeven dat er (EOB) jurisprudentie en geleerde stemmen zijn volgens welke het plausibiliteitsvereiste slechts toe te passen is in zaken waarbij sprake of vermoeden is van speculatieve octrooien, is dat zoals uit het voorgaande blijkt niet een relevant criterium in de Nederlandse jurisprudentie. Het is niet uit te sluiten dat dit anders wordt na de uitspraak in G2/21 maar daarop kan in dit kort geding zoals gezegd niet vooruit worden gelopen.

6.13.

Vervolgens is van belang dat BMS niet gesteld heeft dat er enig verrassend of verbeterd effect (ten opzichte van de groep van verbindingen waaruit de uiteindelijk geclaimde verbinding is geselecteerd uit de stand van de techniek) in de aanvrage letterlijk is beschreven, noch dat dit er met algemene vakkennis daaruit te herleiden is, anders dan na het doen van metingen. Reeds op die grond zou de bodemrechter naar voorlopig oordeel tot niet-inventiviteit kunnen oordelen. Het is immers de vraag of een verbeterd effect enkel op basis van de algemene vakkennis kan worden aangenomen, zonder dat er iets over dat effect in de aanvrage staat. Het zou dan per slot van rekening een exercitie dreigen te worden dat een aanvrager iets claimt, niet zegt waarom maar slechts algemene wensen formuleert, en het vervolgens aan de gemiddelde vakman overlaat om op basis van slechts diens algemene vakkennis uit te zoeken waarom een verbinding is geselecteerd. Een groot aantal TKB beslissingen over plausibiliteit en toelaatbaarheid van
post published evidenceheeft het over “that the teaching [of the application] solves the problem it purports to solve”. In WO 652 wordt echter geen enkel probleem specifiek benoemd (ten opzichte van de stand van de techniek van WO 131) dat wordt gesteld (vrij naar ‘purported’) te worden opgelost door de daarin geclaimde verbindingen, laat staan specifiek apixaban.

6.14.

BMS betoogt – kort gezegd – dat uit de aanvrage wel zou zijn af te leiden dat apixaban (voorbeeld 18) door de uitvinder/aanvrager als zeer interessante verbinding werd gezien, waarna de voordelige remming van factor Xa (voordelige dissociatieconstante Ka) volgens standaard technieken eenvoudig kan worden gevonden. De voorzieningenrechter begrijpt dit betoog zo dat de gemiddelde vakman die zijn algemene vakkennis mag gebruiken bij interpretatie van de aanvrage, het voordelige effect van de verbinding van voorbeeld 18 had gevonden (na het uitvoeren van het assay om de Ki te meten tegen factor Xa).

6.15.

Naar voorlopig oordeel is op die redenering veel af te dingen.

Ten eersteis het één ding dat de gemiddelde vakman zijn vakkennis kan gebruiken bij interpretatie van de aanvrage maar het is iets anders dat hij onderzoeksmethoden uit zijn vakkennis moet gebruiken om überhaupt enig voordelig effect van de verbinding te vinden. Zeker als wordt bedacht dat ook de aanvraag een veelheid aan verbindingen openbaart waarvan voorbeeld 18 er maar één is (van de 140 in WO 652 genoemde voorbeeldverbindingen zijn er 110 gesynthetiseerd). Ook de volgconclusies (waarvan conclusie 8 waarop BMS wijst er één is) zien op opsommingen van bedoelde 140 verbindingen.

Ten tweedewordt als gezegd nergens in de aanvrage met zoveel woorden beschreven dat, laat staan waarom, die verbinding interessant is. De gemiddelde vakman moet dit derhalve tussen de regels door lezen (dat wil zeggen daarop speculeren en vervolgens meten).

Ten derdezijn de indirecte aanwijzingen die BMS noemt (meer dan 3 gram aan opbrengst van apixaban en dubbele herkristallisatie in voorbeeld 18) bepaald geen duidelijke aanwijzingen van speciale interesse in de verbinding van voorbeeld 18. Dat vond ook Mead J al. Weliswaar stelt de deskundige van BMS (prof. [A] ) dat hem dit wel zou zijn opgevallen, maar de deskundigen van Sandoz verklaren dat het voor hen geen aanwijzing zou zijn. Verder doorgevraagd ter zitting, blijkt dat prof. [A] voor zijn conclusie een koppeling nodig heeft aan de omstandigheid dat BMS een van de grote farmaceutische ondernemingen is (door [A] omschreven als een van de “gorilla’s” van de farmaceutische industrie) zodat die relatief grote hoeveelheid en zuiverheid zijn aandacht zouden hebben getrokken. Wellicht is dat inderdaad een reden voor onderzoekers en concurrenten om die verbinding meer aandacht te geven als wordt gezocht naar “clues” in de aanvrage. De voorzieningenrechter acht het octrooirechtelijk echter bepaald kwestieus dat in de analyse van plausibiliteit kan meewegen dat het een serieus en groot bedrijf is dat achter de ingediende aanvrage zit. Het zou er immers toe leiden dat voor octrooien van dergelijke bedrijven een lagere plausibiliteitsdrempel zou gelden dan voor de uitvinder om de hoek. De voorzieningenrechter ziet voorshands geen juridische basis voor dat onderscheid.

Ten vierdegeldt dat zelfs als een gemiddelde vakman het oog op de verbinding van voorbeeld 18 zou laten vallen, dan nog hem onduidelijk zou zijn in welk opzicht die verbinding dan een voordelig en verrassend effect sorteert. Het zou bijvoorbeeld ook kunnen zijn dat het eenvoudigweg met meer opbrengst te maken is en eenvoudig te zuiveren. Of dat het beter en selectiever thrombine remt en niet factor Xa.^[41]Of dat het voordelen biedt ten opzichte van vereisten a-g (voor zover die niet zien op de Ki met factor Xa) die in de aanvrage als voorwaarden worden beschreven voor een goede kandidaat verbinding:^[42]

For example, it is preferred to find new compounds with improved factor Xa inhibitory activity and selectivity for factor Xa versus other serine proteases (i.e., trypsin). It is also desirable and preferable to find compounds with advantageous and improved characteristics in one or more of the following categories, but are not limited to: (a) pharmaceutical properties (e.g., solubility, permeability, and amenability to sustained release formulations); (b) dosage requirements (e.g., lower dosages and/or once-daily dosing); (c) factors which decrease blood concentration peak-to-trough characteristics (e.g., clearance and/or volume of distribution); (d) factors that increase the concentration of active drug at the receptor (e.g., protein binding, volume of distribution); (e) factors that decrease the liability for clinical drug-drug interactions (e.g., cytochrome P450 enzyme inhibition or induction); (f) factors that decrease the potential for adverse side-effects (e.g., pharmacological selectivity beyond serine proteases, potential chemical or metabolic reactivity, and limited CNS penetration); and, (g) factors that improve manufacturing costs or feasibility (e.g., difficulty of synthesis, number of chiral centers, chemical stability, and ease of handling).

Ten vijfdezou de gemiddelde vakman juist verwachten dat als de verbinding van voorbeeld 18 specifieke voordelen heeft, die ook beschreven zouden zijn. Het komt onlogisch voor dat een octrooiaanvrage een selectie uit een reeds ontsloten groep verbindingen maakt zonder daarbij echter enig specifiek voordeel te noemen. Integendeel, de aanvrage benoemt dat de dissociatieconstante Ki van een geschikte verbinding in het nanomolaire bereik te vinden zal zijn maar stelt dan vervolgens (voor de gemiddelde vakman: teleurstellend) dat de verbindingen in de aanvrage tot aan micromolaire Ki’s vertonen. Zie de volgende passage uit de aanvrage (onderstreping toegevoegd):^[43]

“
Compounds tested in the above assay are considered to be active if they exhibit a Ki of ≤ 10 μM.Preferred compounds of the present invention have Ki’s of ≤ 1 μM. More preferred compounds of the present invention have Ki’s of ≤ 0.1 μM. Even more preferred compounds of the present invention have Ki’s of ≤ 0.01 μM. Still more preferred compounds of the present invention have Ki’s of ≤ 0.001 μM.
Using the methodology described above, a number of compounds of the present invention were found to exhibit Ki’s of ≤ 10 μM, thereby confirming the utility of the compounds of the present invention as effective Xa inhibitors.”

Dat is voorts inhoudelijk dezelfde passage die ook in de meest nabije stand van de techniek staat (WO 131, p. 264, welke aanvrage wordt genoemd in – onder meer – de inleiding van WO 652, p. 2-3):

Using the methodology described above, a number of compounds of the present invention were found to exhibit a Ki of <10 μM, thereby confirming the utility of the compounds of the present invention as effective Xa inhibitors. Compounds tested in the above assay are considered to be active if they exhibit a Ki of ≤10 μM. Preferred compounds of the present invention have Ki's of ≤1 μM. More preferred compounds of the present invention have Ki's of <0.1 μM. Even more preferred compounds of the present invention have Ki's of ≤0.01 μM. Still more preferred compounds of the present invention have Ki's of ≤0.001 μM.

Anders gezegd, de aanvrage claimt voor haar selectie precies dezelfde werking als de grotere groep in de stand van de techniek, waaruit geselecteerd is.

Ten zesdeheeft Sandoz onvoldoende weersproken gesteld dat een Ki van 10 µM bepaald ver staat van een in dit verband gewenste dissociatieconstante, welke minst genomen in de nanomolaire range moet liggen. (De deskundige van) BMS heeft, anders dan met de hiervoor reeds besproken verwijzing naar BMS als belangrijk en groot farmaceutisch bedrijf en de daaraan gekoppelde verwachting dat de zuiverheid en hoeveelheid veelzeggend zouden zijn, niet goed ter zitting weten uit te leggen waarom een gemiddelde vakman na lezing van die nogal teleurstellende Ki de publicatie niet vervolgens als onvoldoende interessant ter zijde zou hebben gelegd maar in plaats daarvan zelfs zou zijn gaan testen voor Ki.

6.16.

Ook om die reden is bepaald onzeker of de bodemrechter enig voordelig of verrassend effect plausibel zal achten na lezing van de aanvrage. Als hij geen effect plausibel vindt in de aanvrage zal hij eventueel
post published evidencevan BMS niet kunnen meewegen zoals hiervoor overwogen. Zodoende is even onzeker dat de bodemrechter enig voordelig of verrassend effect zal meetellen in het kader van de inventiviteitstoets. Bij de huidige stand van de jurisprudentie in Nederland zoals hiervoor besproken acht de voorzieningenrechter dat zelfs tamelijk onwaarschijnlijk. Eigenlijk is het meest aansprekende argument van BMS dat bij haar octrooi geen sprake is van een speculatieve uitvinding zodat geen plausibiliteitsvereiste gesteld behoort te worden. Dat is zeker geen onsympathiek argument. Maar er valt echter onmiddellijk tegenin te brengen dat er geen enkele reden was om de voordelige resultaten van Ki-metingen niet op te nemen in de aanvrage. Ze waren immers al geruime tijd beschikbaar.^[44]BMS heeft er desgevraagd ter zitting ook geen reden voor kunnen geven, anders dan dat dit destijds niet gebruikelijk zou zijn geweest. De voorzieningenrechter is er echter bepaald niet van overtuigd geraakt dat het beschrijven van voordelige effecten in de aanvrage voor een octrooi, zeker bij een selectieuitvinding, destijds nog onvoldoende op de radar stond van de octrooigemachtigden in dit veld. Minst genomen had naar voorlopig oordeel in de aanvrage iets kunnen en moeten worden opgenomen over dat er gunstige Ki’s (in het nanomolaire bereik) waren gevonden bij de geselecteerde verbindingen zodat een gemiddelde vakman ook getriggerd zou zijn geweest om die verbindingen te testen. Dit geldt temeer omdat thans in de aanvrage eigenlijk alleen maar een wens tot nanomolaire Ki’s is opgeschreven en voorts dat Ki’s tot in het micromolaire bereik waren gevonden, verre van interessant derhalve. Het heeft er nu alles van dat die informatie om een andere reden is weggelaten, bijvoorbeeld om in wezen (zo lang mogelijk) geen openheid te geven over de gedane uitvinding. Hoewel het uiteindelijk verleende octrooi enkel nog ziet op apixaban, staat (dus) ook daarin nog altijd niet met zoveel woorden waarom die verbinding zo interessant is. Dat een en ander doet geweld aan de zogenaamde
quid pro quoof
patent bargainin het octrooirecht (de aanvrager verkrijgt zijn monopolie in ruil voor openbaarmaking van de uitvinding).

6.17.

Dat betekent dat ook volgens de stellingen van BMS (dgv nr. 8.22) geen sprake is van inventiviteit en is er zodoende een gerede kans dat het octrooi (met het ABC) in de bodemprocedure, net als in het Verenigd Koninkrijk door Meade J, voor nietig zal worden gehouden. Hierop stranden de vorderingen van BMS.

Proceskosten in de provisionele voorziening en in de hoofdzaak

6.18.

BMS zal als de in het ongelijk gestelde partij worden veroordeeld in de proceskosten in de provisionele voorziening en in de hoofdzaak. Deze zijn te begroten volgens artikel 1019h Rv. Partijen hebben afgesproken dat de proceskosten (voor de gehele procedure) € 80.000,- bedragen, waarbij 90% aan de conventie en 10% aan de reconventie moet worden toegerekend, zodat daarvan wordt uitgegaan. De kosten aan de zijde van Sandoz worden daarom begroot op € 72.676,- ((90% x € 80.000,-) + € 676,- griffierecht), te vermeerderen met de gevorderde wettelijke rente.

7.De verdere beoordeling in reconventie

7.1.

Sandoz vordert in reconventie – kort gezegd – dat BMS de verhandeling van generiek apixaban door Sandoz zal gehengen en gedogen, zij geen beslagen zal leggen en derden niet zal sommeren dan met gelijktijdige overlegging van dit vonnis. Het valt echter niet in te zien, en is door Sandoz (dan) ook niet aannemelijk gemaakt, dat er (op dit moment) een dreiging tot dergelijk handelen door BMS bestaat, ook na lezing van dit vonnis. De vorderingen in reconventie worden daarom afgewezen.

Proceskosten

7.2.

Sandoz zal als de in het ongelijk gestelde partij worden veroordeeld in de proceskosten. Met verwijzing naar r.o. 6.18 worden deze kosten aan de zijde van BMS begroot op € 8000,- (10% x € 80.000,-), te vermeerderen met de gevorderde wettelijke rente.

8.De beslissing

De voorzieningenrechter

in conventie

in de provisionele voorziening en in de hoofdzaak

8.1.

wijst de vorderingen af;

8.2.

veroordeelt BMS in de kosten van het geding, tot op heden aan de zijde van Sandoz begroot op € 72.676,-, één en ander te voldoen binnen vijf werkdagen na de datum van dit vonnis en – voor het geval voldoening van de kosten niet binnen de gestelde termijn plaatsvindt – te vermeerderen met de wettelijke rente als bedoeld in artikel 6:119 BW over de kosten te rekenen vanaf de zesde werkdag na de datum van dit vonnis tot aan de dag van volledige betaling;

8.3.

verklaart de proceskostenveroordeling onder 8.2 uitvoerbaar bij voorraad;

in reconventie

8.4.

wijst de vorderingen af;

8.5.

veroordeelt Sandoz in de kosten van het geding, tot op heden aan de zijde van BMS begroot op € 8.000,-, één en ander te voldoen binnen vijf werkdagen na de datum van dit vonnis en – voor het geval voldoening van de kosten niet binnen de gestelde termijn plaatsvindt – te vermeerderen met de wettelijke rente als bedoeld in artikel 6:119 BW over de kosten te rekenen vanaf de zesde werkdag na de datum van dit vonnis tot aan de dag van volledige betaling;

8.6.

verklaart de veroordeling onder 8.5 uitvoerbaar bij voorraad.

Dit vonnis is gewezen door mr. E.F. Brinkman en in het openbaar uitgesproken door mr. J.Th. van Walderveen op 10 mei 2022.