ECLI:NL:RBDHA:2021:13616

Uitspraak

vonnis

RECHTBANK DEN HAAG

Team handel

zaaknummer / rolnummer: C/09/617057 / KG ZA 21-810

Vonnis in kort geding van 10 december 2021

in de zaak van

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BAYER HEALTHCARE LLC,

te Whippany, New Jersey, Verenigde Staten van Amerika,

eiseres,

advocaat mr. B.J. Berghuis van Woortman te Amsterdam,

tegen

1.TEVA B.V.,

te Haarlem,

2.
PHARMACHEMIE B.V.,

te Haarlem,

gedaagden,

advocaat mr. A.A.A.C.M. van Oorschot te Amsterdam.

Partijen zullen hierna Bayer en Teva c.s. genoemd worden en gedaagden ook afzonderlijk Teva en Pharmachemie. De zaak is voor Bayer inhoudelijk behandeld door mr. Berghuis van Woortman voornoemd, mr. O.V. Lamme en mr. C.S.M. Morel, advocaten te Amsterdam, en voor Teva c.s. door mr. Van Oorschot voornoemd, mr. A.A.M. Reijns, mr. S. Moonen en mr. O.P. Swens, advocaten te Amsterdam.

1.De procedure

1.1.

Het verloop van de procedure blijkt uit:

de dagvaarding van 1 september 2021;
de akte houdende overlegging producties van Bayer, ingekomen ter griffie op 9 september 2021, met producties EP01 tot en met EP20;
de conclusie van antwoord in kort geding tevens akte overlegging producties, ingekomen ter griffie op 24 september 2021, met producties GP01 tot en met GP13;
de akte houdende overlegging aanvullende producties van Teva c.s., ingekomen ter griffie op 13 oktober 2021, met producties GP14 tot en met GP16;
de akte van antwoord en overlegging reactieve producties van Bayer, ingekomen ter griffie op 18 oktober 2021, met producties EP21 tot en met EP47;
de akte overlegging reactieve producties van Teva c.s., als ingekomen afgestempeld op de griffie op 25 oktober 2021, met producties GP17 en GP18;
de e-mail van Teva c.s., mede namens Bayer, van 28 oktober 2021, waarin partijen hebben bericht dat zij zijn overeengekomen dat de proceskosten (aan beide zijden) € 120.000,- bedragen;
de akte overlegging reactieve producties van Bayer, ingekomen ter griffie op 29 oktober 2021, met producties EP48 tot en met EP52;
de pleitnota van Bayer, ingekomen ter griffie op 1 november 2021;
de pleitnota van Teva c.s., ingekomen ter griffie op 1 november 2021, met productie GP19;
de reactie van Teva c.s. op de pleitnota van Bayer, ingekomen ter griffie op 2 november 2021, met producties GP20 en GP21;
de akte houdende overlegging reactieve productie van Bayer, ingekomen ter griffie op 4 november 2021, met productie EP53;
de digitale mondelinge behandeling via MCU-verbinding op 5 november 2021 met participatie van partijen, octrooigemachtigden en advocaten.

1.2.

Vonnis is nader bepaald op heden.

2.De feiten

Bayer en EP255

2.1.

Bayer maakt deel uit van de Bayer Groep. De Bayer Groep is een wereldwijd opererende onderneming die zich met name richt op biowetenschappen in gezondheidszorg en landbouw. Zij ontdekt, ontwikkelt, produceert en verkoopt onder meer geneesmiddelen voor humaan gebruik, waaronder oncologische geneesmiddelen.

2.2.

De Bayer Groep brengt onder meer in Nederland het receptgeneesmiddel Nexavar® op de markt (hierna: Nexavar). Het werkzame bestanddeel van Nexavar is sorafenib (N-(4-chloor-3-(trifluormethyl)fenyl-N'-(4-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)ureum) dat als tosylaat (het zout van p-tolueensulfonzuur) aan de patiënt wordt toegediend. Het geneesmiddel is beschikbaar in de vorm van filmomhulde tabletten met 200 mg werkzame stof.

2.3.

Sorafenib is een proteïnekinaseremmer. Proteïnekinaseremmers blokkeren specifieke enzymen die proteïnekinasen worden genoemd. Deze enzymen worden aangetroffen in bepaalde receptoren op het oppervlak van kankercellen, waar ze betrokken zijn bij de groei en verspreiding van kankercellen, en in de bloedvaten die de tumoren van bloed voorzien. Het gebruik van Nexavar zorgt ervoor dat deze enzymen, waaronder RAF-kinase, worden geblokkeerd, waardoor de groei van kankercellen wordt verminderd en de bloedtoevoer wordt afgesneden.

2.4.

Volgens de SmPC is Nexavar geïndiceerd voor:

A) de behandeling van hepatocellulair carcinoom (een vorm van leverkanker);
B) de behandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom (een vorm van nierkanker) bij wie eerdere therapie gebaseerd op interferon-alfa of interleukine-2 faalde of die ongeschikt geacht worden voor deze therapie;
C) de behandeling van patiënten met progressief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd, gedifferentieerd voor radioactief jodium refractair schildkliercarcinoom (een vorm van kanker die uitgaat van de follikelcellen van de schildklier).

2.5.

Voor alle voornoemde indicaties is Nexavar aangewezen als weesgeneesmiddel. De daaruit voortvloeiende periode van 10 jaar marktexclusiviteit is enkel nog geldend voor indicatie (C).

2.6.

De stof sorafenib werd aanvankelijk beschermd door Europees octrooi EP 1 140 840 (hierna: het basisoctrooi) van Bayer en naderhand tot 20 juli 2021 door ABC^[1]met nummer 300242.

2.7.

Bayer heeft op 3 december 2002 een internationale PCT-aanvraag ingediend, gepubliceerd onder nummer WO 03/047579 A1 voor
‘Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers’(hierna: WO 579 of de moederaanvrage) met een beroep op het prioriteitsdocument US 334,609 van 3 december 2001 (hierna: US 609). WO 579 is voortgezet als Europese octrooiaanvraag onder publicatienummer EP 1 450 799 (hierna: EP 799). Van EP 799 is een tweede generatie divisional afgesplitst onder publicatienummer EP 1 769 795 (hierna: EP 795).

2.8.

De onderhavige procedure ziet op een derde generatie divisional afgesplitst van EP 795, te weten EP 2 305 255 B1 (hierna: EP 255) voor
‘Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers’. EP 255 is verleend op 22 augustus 2012 onder inroeping van het prioriteitsdocument US 609 van 3 december 2001. EP 255 is van kracht tot 2 december 2022.

2.9.

De conclusies van EP 255 luiden in de authentieke Engelse versie als volgt:

1. Use of an aryl urea compound and 5-fluorouracil or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of a cancer, wherein said aryl urea compound is a tosylate salt of N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)urea.

2. The use according to claim 1, wherein said cancer is mediated by ref kinase.

3. The use of claim 1, wherein said cancer is colon, gastric, lung, pancreatic, ovarian, prostate, leukemia, melanoma, hepatocellular, renal, glioma, mammary, or head and neck cancer.

4. The use of claim 1, wherein said medicament is administered in a therapeutically effective amount to a patient in need thereof by oral delivery or by intravenous injection or infusion.

5. The use of claim 1, wherein said medicament is administered in a therapeutically effective amount to a patient in need thereof in the form of a tablet, a liquid, a topical gel, an inhaler or in the form of a sustained release composition.

6. The use of claim 1, wherein the tosylate salt of N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)urea is administered to a patient at an oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous or parenteral dosage which can range from about 0.1 to about 300 mg/kg of total body weight.

7. The use of claim 1 for inhibiting the proliferation of cancer cells in a patient.

8. The use of claim 1, wherein said aryl urea compound is administered simultaneously with 5-fluorouracil or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

9. The use of claim 8, wherein said aryl urea compound and 5-fluorouracil or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered in the same formulation or in separate formulations.

10. The use of claim 1, wherein said aryl urea compound is administered sequentially with 5-fluorouracil or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in any order.

11. The use of claim 1, wherein said aryl urea compound is administered in tandem with 5-fluorouracil or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein said aryl urea compound can be administered to a patient once or more per day for up to 28 consecutive days with the concurrent or intermittent administration of 5-fluorouracil or a pharmaceutically acceptable salt thereof over the same total time period.

12. Aryl urea compound, which is a tosylate salt of N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)urea.

2.10.

Deze conclusies luiden in de onbestreden Nederlandse vertaling als volgt:

1. Gebruik van een arylureumverbinding en 5-fluoruracil of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan voor de bereiding van: een geneesmiddel voor de behandeling van een kanker, waarbij de arylureumverbinding een tosylaatzout van N-(4-chloor-3-(trifluormethyl)fenyl-N'-(4-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)ureum is.

2. Gebruik volgens conclusie 1, waarbij de kanker wordt gemedieerd door ref-kinase.

3. Gebruik volgens conclusie 1, waarbij de kanker colon-, maag-, long-, pancreas-, ovarium-, prostaatkanker, leukemie, melanoom, hepatocellulaire kanker, nierkanker, glioom, borst-, of hoofd-halskanker is.

4. Gebruik volgens conclusie 1, waarbij het: geneesmiddel in een therapeutisch effectieve hoeveelheid aan een patiënt die daaraan behoefte heeft, wordt toegediend door middel van orale afgifte of door middel van intraveneuze injectie of infusie.

5. Gebruik volgens conclusie 1, waarbij het geneesmiddel in een therapeutisch effectieve hoeveelheid aan een patiënt die daaraan behoefte heeft, wordt toegediend in de vorm van een tablet, een vloeistof, een topische gel, een inhalator of in de vorm van een preparaat met aanhoudende afgifte.

6. Gebruik volgens conclusie 1, waarbij het tosylaatzout van N-(4-chloor-3-(trifluormethyl)fenyl-N'-(4-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)fenyl)ureum aan een patiënt wordt toegediend in een orale, intraveneuze, intramusculaire, subcutane of parenterale dosering die kan variëren van ongeveer 0,1 tot ongeveer 300 g/kg totaal lichaamsgewicht.

7. Gebruik volgens conclusie 1 voor het remmen van de proliferatie van kankercellen in een patiënt.

8. Gebruik volgens conclusie 1, waarbij de arylureumverbinding wordt toegediend gelijktijdig met 5-fluoruracil of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

9. Gebruik volgens conclusie 8, waarbij de arylureumverbinding en 5-fluoruracil of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan worden toegediend in dezelfde formulering of in aparte formuleringen.

10. Gebruik volgens conclusie 1, waarbij de arylureumverbinding sequentieel met 5-fluoruracil of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan wordt toegediend, in willekeurige volgorde.

11. Gebruik volgens conclusie 1, waarbij de arylureumverbinding wordt toegediend in tandem met 5-fluoruracil of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarbij de arylureumverbinding één of meer malen per dag gedurende tot 28 opeenvolgende dagen aan een patiënt kan worden toegediend met de gelijktijdige of intermitterende toediening van 5-fluoruracil of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan over dezelfde totale periode.

12. Arylureumverbinding, die een tosylaatzout van N-(4-chloor-3-(trifluormethyl)fenyl-N'-(4-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)ureum is.

2.11.

Bayer beroept zich in de onderhavige procedure enkel op conclusie 12 van EP 255 (hierna ook alleen: conclusie 12).

2.12.

In de authentieke Engelse versie van de beschrijving van EP 255 is - voor zover hier van belang - het volgende opgenomen:

Field of the invention

[0001] This invention relates to aryl urea compounds namely the tosylate salt of N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)urea, also in combination with cytotoxic or cytostatic agents, namely 5-fluorouracil, and their use in treating raf kinase mediated diseases such as cancer.

(…)

Summary of the Invention

[0004] Generally, it is the overall object of the present invention to provide 5-fluorouracil in combination with sorafenib tosylate raf kinase inhibitors which will serve to (1) yield better efficacy in reducing the growth of a tumor or even eliminate the tumor as compared to administration of either agent alone, (2) provide for the administration of lesser amounts of the administered chemotherapeutic agents, (3) provide for a chemotherapeutic treatment that is well tolerated in the patient with fewer deleterious pharmacological complications than observed with single agent chemotherapies and certain other combined therapies, (4) provide for treating a broader spectrum of different cancer types in mammals, especially humans, (5) provide for a higher response rate among treated patients, (6) provide for a longer survival time among treated patients compared to standard chemotherapy treatments, (7) provide a longer time for tumor progression, and/or (8) yield efficacy and tolerability results at least as good as those of the agents used alone, compared to known instances where other cancer agent combinations produce antagonistic effects.

(…)

[0006] The present invention relates to a combination comprising an aryl urea compound which is sorafenib tosylate with at least one other chemotherapeutic (a) cytotoxic agent or (b) cytostatic agent which is 5-fluorouracil or pharmaceutically acceptable salts of any component.

[0007] A cytotoxic or cytostatic agent and (1) a substituted bridged aryl urea compound, or (2) a substituted bridged aryl urea compound having at least one bridged aryl urea structure with substituent(s) on the remote ring, or (3) a γ-carboxyamide substituted bridged aryl urea compound, or (4) a compound or a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I

A - D - B (I)

is described

(…)

[0015] The invention relates to sorafenib tosylate per se.

(…)

[0060] For purposes of the experiments herein described in the Examples, the aryl urea compound (compound A) is a tosylate salt of of N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)urea.

EXAMPLES

Animals

[0061] Ncrnu/nufemale mice (…) were used for allin vivostudies invovling the DLD-1 and NCI-H460 tumor models. Female CB-17 SCID mice (…) were used for studies involving the Mia-PaCa-2 tumor model. (…)

Compounds

[0062] Compound A (lot 9910071) was used in all studies. Compound A is a dry powder with a color ranging from white to ivory or light yellow. (…)

[0063] Camptosar® (…).

[0064] Gemzar® (Gemcitabine HCI) (…).

[0065] Navelbine® (vinorelbine tartrate) (…).

[0066] DOX (Doxorubicin HCl) (…).

[0067] Gefinitib (ZD1839) (4-(3-chloro-4-fluoroanilino)7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazoline (…).

Vehicles

(…)

Tumor Lines

(…)

Tumor Xenograft Experiments

(…)

Results

Combination of compound A and cytotoxic/cytostatic agents

(…)

Example 1

[0074] In the first study, Camptosar® was administered i.p at 40 mg/kg/dose. Compound A was administered p.o. on a qd x 9 schedule at 80 mg/kg/dose. All treatment was initiated on Day 7 post-implant when all animals had small but established DLD-1 human colon tumor xenografts averaging 108 mg in size. Control tumors grew progressively in all animals with an average doubling time of 4.4 days. The evaluation endpoint used to calculate the growth delay parameters was time to three mass doublings. The median time for the tumors in the untreated control group to attain that size was 10.4 days.

[0075] Camptosar® was well tolerated as a single agent with minimal weight loss and no lethality. The 40 mg/kg dose level produced a TGS of 71% with no complete or partial tumor regressions.

[0076] Compound A was also well tolerated as a single agent producing no significant weight loss and no lethality at 80 mg/kg/dose. Compound A produced a TGS of 100%.

[0077] There was no increase in weight loss and no lethality associated with the combination of Camptosar® with compound A. The anti-tumor efficacy of the concurrent therapy was at least additive producing a 229% TGS. This was associated with 3 PR's.

Example 2

[0078] The second study evaluated Gemzar®, administered i.p at 120 mg/kg/dose on a q4d x 3 schedule and compound A, administered p.o. on a qd x 9 schedule at 40 mg/kg/dose. All treatment was initiated on Day 7 post-implant when all animals had small but established MiaPaCa-human pancreatic tumor xenografts averaging 108 mg in size. Control tumors grew progressively in all animals with an average doubling time of 4.1 days. The evaluation endpoint used to calculate the growth delay parameters was time to two mass doublings. The median time for the tumors in the untreated control group to attain that size was 5.8 days.

[0079] Gemzar® was well tolerated as a single agent with no weight loss and no lethality. This dose level produced a TGS of 154% with no complete or partial tumor regressions. Compound A was also well tolerated as a single agent producing no significant weight loss and no lethality at the 80 mg/kg dose level. Compound A produced TGS of 112%.There was no increase in weight loss and no lethality associated with the combination of Gemzar® with Compound A. The anti-tumor efficacy of the concurrent therapy of 120 mg/kg Gemzar and 40 mg/kg Compound A was at least additive producing a 222% TGS. This was associated with 2 PR's.

Example 3

[0080] The third example demonstrates the effect of the combination of Compound A, administered p.o. on a qd x 9 schedule at 40 mg/kg/dose and Navelbine®, administered i.v. on a q4d x 3 schedule at 6.7 mg/kg/dose. All treatment was initiated on Day 6 post-implant when all animals had small but established NCI-H460 human non-small cell lung tumor xenografts averaging 100 mg in size. Control tumors grew progressively in all animals with an average doubling time of 3.1 days. The evaluation endpoint used to calculate the growth delay parameters was time to three mass doublings. The median time for the tumors in the untreated control group to attain that size was 7.4 days. The 6.7 mg/kg dose level of Navelbine was an approximate maximum tolerated dose producing an average 19% weight loss during the treatment period as a single agent. This was associated with a 32% TGS. Compound A was well tolerated with no significant weight loss and produced a TGS of 104%. The combination of these treatments was well tolerated with no lethality and an average weight loss of 14% (less than that produced by Navelbine alone). The antitumor efficacy of this combination was also approximately additive with a TGS of 133%.

Example 4

[0081] The fourth example demonstrates the effect of the combination of Compound A, administered p.o. on a qd x 9 schedule at 40 mg/kg/dose and DOX, administered i.v. on a q4d x 3 schedule at 4 mg/kg/dose. All treatments were initiated on Day 6 post-implant when all animals had small but established tumors averaging 66 mg in size. Control tumors grew progressively in all animals with an average doubling time of 3.7 days. The evaluation endpoint used to calculate the growth delay parameters was time to four mass doublings. The median time for the tumors in the untreated control group to attain that size was 14.5 days.The 4 mg/kg dose level of DOX was well tolerated producing an average 5% weight loss during the treatment period as a single agent. This was associated with a 43% TGS. Compound A was well tolerated with no significant weight loss and produced a TGS of 46%. The combination of these treatments was tolerated with no lethality and an average weight loss of 12%. The antitumor efficacy of this combination was also approximately additive with a TGS of 133%.

Example 5

[0082] The fifth example demonstrates the effect of the combination of Compound A, administered p.o. on a qd x 9 schedule at 80 mg/kg/dose and Gefinitib (Iressa<®>), administered p.o. on a qd x 9 schedule at 150 mg/kg/dose. All treatment was initiated on Day 15 post-implant when all animals had small but established A549 human non-small cell lung tumor xenografts averaging 110 mg in size. Control tumors grew progressively in all animals with an average doubling time of 10.5 days. The evaluation endpoint used to calculate the growth delay parameters was time to one mass doubling. The 150 mg/kg dose level of Iressa<®>was well tolerated producing no weight loss and no lethality during the treatment period as a single agent. This treatment was associated with a 101% TS and 1 PR. Compound A was also well tolerated as a single agent with no weight loss or lethality and produced a TGS of 218% with 1 CR and 2 PRs. The combination of these treatments was tolerated with one non-specific death out of 10 mice and an average 10% weight loss. The antitumor efficacy of this combination was approximately additive with a TGS of 314%. This treatment also produced 6 CR's and 3 PR's.

De stand van de techniek

2.13.

De navolgende publicaties behoren voor EP 255 tot de stand van de techniek.

2.13.1.

De op 20 juli 2000 gepubliceerde internationale octrooiaanvraag WO 00/42012, waaruit het basisoctrooi EP 840 (zie 2.6) is voortgevloeid (hierna: Riedl). Riedl is getiteld “
omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors”. Het Abstract Riedl et al., opgenomen in het blad “
Proceedings of the American Association for Cancer Results” (volume 42 onder nummer #4956 op blz. 923) in maart 2001, luidt als volgt:

2.13.2.

Het artikel van Kumar et al., genaamd “
Drugs targeted against protein kinases”, opgenomen in het blad “
Expert Opinion, Emerging Drugs” (volume 6, nummer 2, blz. 303-315) van oktober 2001 (hierna: Kumar). In deze publicatie is in een tabel – onder meer – de volgende informatie opgenomen:

(…)

2.13.3.

Het artikel van Lyons et al., genaamd “
Discovery of a novel Raf kinase inhibitor”, opgenomen in het vakblad Endocrine-Related Cancer in 2001 (nummer 8, blz. 219-225) (hierna: Lyons). Daarin is - onder meer - opgenomen:

(…)

Handboeken

2.14.

Op de prioriteitsdatum was over farmaceutische zouten de volgende informatie voorhanden. Daarin wordt onder meer gesproken over de pKa-waarde. De pKa-waarde is de zuur-base-dissociatieconstante en ziet op de neiging van een ioniseerbare groep om in een waterige oplossing te ioniseren en is dus maatgevend voor de sterkte van een zure of basische groep (hoe sterker het zuur, hoe lager de pKa-waarde en hoe sterker de base, hoe hoger de pKa-waarde).

2.14.1.

In het handboek van M.E. Aulton, “
Pharmaceutics: The Science of

Dosage Form Design”, Churchill Livingstone, 1988, 223-253 (hierna: Aulton), is – onder meer – opgenomen:

(…)

THE CONCEPT OF PREFORMULATION

(…)

However, a knowledge of two fundamental properties is mandatory for a new compound:

1. intrinsic solubility (Co),

2 dissociation constant (pKa).

These will immediately determine (a) the need and (b) the possibility of making more soluble salts of the drug to eliminate solubility-related poor bio-availability, particularly from solid dosage forms.

(…)

2 SOLUBILITY

(…)

Salts

A major improvement in solubility can be achieved by selection of a salt. (…)

(…)

Dissolution

(…)

Common ion effect

A common interaction with solvent, which is often overlooked, is the common ion effect. The addition of a common ion often reduces the solubility of a slightly soluble electrolyte (Long & McDevitt, 1952). This ‘salting out’ results from the removal of water molecules as solvent due to the competing hydration of other ions. (…)

Hydrochloride salts often exhibit suboptimal solubility in gastric juice due to the abundance of

Cl ions. (…)

Where a hydrochloride salt exhibits suboptimal solubility then the next logical choice is probably a salt of toluene sulphonic acid (tosylate: pKa -1.34).

2.14.2.

In de publicatie Bastin et al., “
Salt Selection and Optimisation Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities”, Organic Process Research & Development 2000, vol. 4, 427-435 (hierna: Bastin) is – onder meer – opgenomen:

Abstract:

Selection of an appropriate salt form for a new chemical entity provides the pharmaceutical chemist and formulation scientist with the opportunity to modify the characteristics of the potential drug substance and to permit the development of dosage forms with good bioavailability, stability, manufacturability, and patient compliance. Salts are most commonly employed for modifying aqueous solubility, (…)

(…)

Investigations into the Possibilities of Salt Formation

(…) Invariably, the first information generated for each candidate is the calculated pKa value of each ionisable group in the molecule.(…) (…) Knowledge of the pKa value enables potential salt forming agents (counterions) to be selected, for each candidate, based on lists that are available in the literature.(…) For the formation of a stable salt, it is widely accepted that there should be a minimum difference of about 3 units between the pKa value of the group and that of its counterion, especially when the drug substance is a particularly weak acid or base. Occasionally, exceptions may be found where a salt has an acceptable stability, despite there being a smaller difference in the pKa values.

(…)

^[2]

(…)

Choice of the Salt Former

(…) For weakly basic drug substances. salts of an inorganic acid (e.g., hydrochloride, sulphate, or phosphate), a sulphonic acid (mesylate or isethionate), a carboxylic acid (acetate, maleate or fumarate), a hydroxyacid (citrate or tartrate), or possibly an amino acid (arginine or lysine) could be considered.

2.14.3.

In het handbook A.R. Gennaro (Chairman editorial board), “
Remington: the Science en Practice of Pharmacie”, 2000, 704-705 (hierna: Remington) is – onder meer – de volgende tabel opgenomen:

Teva c.s. en haar generiek

2.15.

Teva c.s. is onderdeel van de wereldwijd opererende Teva Groep, met Europees hoofdkantoor in Nederland.

2.16.

Op 11 maart 2019 is aan Teva een Nederlandse handelsvergunning verleend voor Sorafenib Teva 200 mg, filmomhulde tabletten met sorafenibtosylaat, een generieke versie van Nexavar (hierna: de generiek).

2.17.

De advocaat van Bayer heeft op 4 april 2019 een brief gezonden aan Teva om haar te wijzen op de exclusieve rechten van Bayer en bevestiging te vragen dat Teva deze zal respecteren. Bij brief van 12 april 2019 heeft Teva Bayer bericht dat zij tot het verlopen van het ABC op 20 juli 2021 (zie 2.6) niet de intentie heeft om met de generiek op de markt te komen in Nederland.

2.18.

In verband met de naderende expiratie van het ABC, heeft de advocaat van Bayer Teva op 8 april 2021 een brief gezonden, waarin nogmaals is gewezen op de exclusieve rechten van Bayer, met name op EP 255, met het verzoek te bevestigen dat Teva zich van inbreuk zal onthouden. Daarna heeft tussen partijen overleg plaatsgevonden dat niet heeft geleid tot overeenstemming.

2.19.

Teva heeft op 17 augustus 2021 haar generiek laten opnemen in de G-standaard, welke opname effectief is geworden per 1 september 2021. Pharmachemie wordt als productverantwoordelijke voor de generiek vermeld.

Buitenlandse procedures

2.20.

Binnen Europa zijn buitenlandse delen van EP 255 het onderwerp (geweest) van verschillende procedures tussen enerzijds Bayer en anderzijds aanbieders van generiek sorafenib wegens (niet-)inbreuk op EP 255.

2.20.1.

Zo heeft Ratiopharm GmbH (onderdeel van de Teva Groep) in februari 2020 een nietigheidsprocedure, gericht op het Duitse deel van EP 255, aanhangig gemaakt. Het Bundespatentgericht heeft op 1 april 2021 respectievelijk 21 april 2021 twee voorlopige opinies uitgebracht, waarin conclusie 12 niet inventief is geacht. Op 29 september 2021 heeft de mondelinge behandeling voor het Bundespatentgericht plaatsgevonden. De Duitse rechter heeft bij die gelegenheid mondeling geoordeeld dat conclusie 12 van het Duitse deel van EP 255 nietig is wegens gebrek aan inventiviteit. Uit de voorlopige opinies en het zittingsverslag van de mondelinge behandeling volgt dat de Duitse rechter daarbij is uitgegaan van Lyons. De schriftelijke gronden van de beslissingen worden verwacht binnen twee à drie maanden na 29 september 2021.

2.20.2.

In het Verenigd Koninkrijk hebben Teva Pharmaceutical Industries Ltd en Teva UK Ltd in maart 2020 een nietigheidsprocedure, gericht op het Engelse deel van EP 255, aanhangig gemaakt. Op 8 oktober 2021 heeft de High Court of Justice – Patents Court vonnis gewezen en geoordeeld dat conclusie 12 van het Engelse deel van EP 255 niet geldig is wegens gebrek aan inventiviteit in het licht van Lyons. In de beslissing zijn – onder
meer – de volgende overwegingen opgenomen:

(…)

The Patent

7. The Patent is entitled ‘Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers’. It has a priority date of 3 December 2001. The field of the invention is described as follows in [0001], where the principal chemical entity is sorafenib:

8. Under the heading ‘Summary of the Invention’ in [0004], the Patent explains: ‘Generally, it is the overall object of the present invention to provide 5-fluorouracil in combination with sorafenib tosylate raf kinase inhibitors which will serve to…’ and then there are 8 listed benefits in the treatment of tumours.

9. Although the Detailed Description starts with a general Markush formula I (A-D-B), with very wide ranges of suitable groups then being described, by [0015] the Patent states ‘
The invention relates to sorafenib tosylateper se’.

(…)

11. [0060] [0060] confirms that all the experiments reported in the Examples were performed using sorafenib tosylate, also referred to as Compound A. The experiments were conducted on female mice implanted with tumor fragments (human colon, human pancreatic, human non-small cell lung and one unidentified tumor type). Treatment was initiated once the tumors were established. The treatment in each example comprised the administration of (a) a particular cytotoxic or cytostatic agent (b) Compound A as a single agent and then (c) the concurrent therapy of both, with the percent tumour growth suppression (%TGS) measured. The picture presented by the Examples is that although Compound A on its own produced appreciable levels of TGS (e.g. 100%, 112%, 104% etc), when administered in combination, the levels of TGS were significantly better (equivalents being 229%, 222%, 133% etc). Accordingly, conclusions were drawn under each example that the anti-tumor efficacy of the concurrent therapy was either approximately additive or at least additive.

(…)

14. Claims 2-11 are all use claims dependent on claim 1, directly or indirectly. (…)

15. Claim 12 is to:

‘Aryl urea compound, which is a tosylate salt of N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)urea.’

16. Although it was not flagged in advance, an issue of construction of claim 12 emerged in closing submissions when I raised the point with Bayer’s counsel that the parties did not even agree on the question I had to address. Whilst Bayer naturally addressed the issue of which salts to include in a salt screen, their submissions appeared to be focussed on claim 12 as proposed to be amended – in other words Bayer was contending that to establish that unamended claim 12 was invalid Teva still needed to prove that it was obvious not just to make sorafenib tosylate but also to characterise it and then use it for oral administration to treat cancer.

16. Mr Mitcheson QC for Bayer sought to justify this argument by reference to what he submitted was the invention:

15 …..The invention in this case is not about making

16 sorafenib tosylate alone. As Teva point out, the patent

17 itself does not tell you how to do that, and the experts did

18 not know how to either, the experts who were called, and the

19 patent is not directed to a medicinal chemist, it is directed

20 to a formulator. Nor does the prior art tell you how to make

21 the tosylate, nor do the CGK textbooks that everyone has

22 relied upon. That is because the technical contribution in

23 this case is not just making sorafenib tosylate, it is making

24 and then using sorafenib tosylate for oral administration to

25 treat cancer, and to obtain sufficient bioavailability to do so.

(…)

20. My task is to undertake a ‘normal construction’ of claim 12. It is unnecessary for me to set out the standard authorities but I have in mind
Actavis v Lilly[2017] UKSC 48,
Icescape v Ice-World[2019] FSR 5 and
Liqwd Inc v L’Oreal UK Ltd[2018] EWHC 1394 (Pat), Birss J.

21. Of course, each case turns on its own facts. In this case, I am entirely satisfied that unamended claim 12 does claim just the compound. I say that for the following reasons:

i. First, I remind myself that the words of these claims form part of the ‘
unilateral statement by the patentee, in words of his own choosing, addressed to those likely to have a practical interest in the subject matter of his invention.’(per Lord Diplock in
Catnic).

Second, in claims 1-11, the patentee had the ability to and did claim a variety of particular uses of sorafenib tosylate. These uses appear to me to cover the general statements in the specification of the ‘invention’ (save for one which I address below) in, for example, [0004], [0006] et seq., [0016]-[0017].

Third, the exception is [0015] which reads ‘
The invention relates to sorafenib tosylateper se.’ This is a clear signal that the patentee wishes to claim the sorafenib tosylate compound as is and without any limitation to a particular use.

Fourth, consistent with that signal in [0015], claim 12 appears to be worded so as to claim sorafenib tosylate
per se.

Fifth, the skilled person reading the Patent and the claims would understand claim 12 in effect to be a sweep-up general claim. Claims 1-11 claim the particular uses in focus in the specification i.e. to treat cancer (and particular forms) along with 5-fluorouracil or a pharmaceutically acceptable salt thereof and via various forms of administration. Having read those claims, it would be apparent to the skilled person that in claim 12 the Patentee is claiming sorafenib tosylate
per sei.e. without any restriction as to use.

Sixth, the skilled person would also be aware that if the Patentee had wished to formulate a claim to the invention as characterised by Mr Mitcheson QC it could easily have been done, but did not.

Seventh, assuming claim 12 to be valid, I am quite sure that if a third party managed to find a use for sorafenib tosylate which fell outside claims 1-11, they would have been sued for infringement of claim 12 and one of the alleged acts of infringement would have been simply making sorafenib tosylate.

Eighth, this case seems to me to be materially different to the class-type cases such as
Pharmaciaand
Idenix, where a particular activity is the defining characteristic of the class. There is no class here, nor any need to construe claim 12 so that it is limited to a particular activity or effect. Indeed, it is readily apparent that the patentee worded claim 12 deliberately broadly so that it was not limited to any particular use, activity or effect. Furthermore, my construction of claim 12 creates no inconsistency with the description of the invention in the specification. To the contrary: as I have indicated, my construction is entirely consistent with [0015].

Ninth, I asked Mr Mitcheson QC how the Court was to assess ‘sufficient bioavailability’. His answer was you have to put it [i.e. the formulated drug] into animals to ascertain it is bioavailable and also ‘you have to do enough to believe this product is worth giving to the subjects’, but these explanations were the same point as his main argument, just in a different guise.

Tenth, as illustrated by Bayer’s proposed amendment to claim 12, if Bayer had wanted to introduce a limitation into claim 12, it could have done so. In the end, no such limitation was before me.

Overall, I find Mr Mitcheson QC’s submission to be a classic instance of Angora cat behaviour by a patentee: in this instance because only validity is in issue, the claim is presented as being narrow.

22. For all these reasons, I concluded that the ‘target’ for the obviousness attack is the compound sorafenib tosylate
per se.

(…)

The Skilled Person or Team

24. As appears below, the parties and the evidence concentrated very much on the CGK and characteristics of the Skilled Formulator. Whilst the Skilled Formulator is the most important member of the team, to implement the Patent the Skilled Team would have to cover a wider set of related disciplines. In particular, the Skilled Team would need medicinal chemists to make the sorafenib free base and then to make various salts of sorafenib which the Skilled Formulator selected for his or her salt screen. There was, however, no dispute over the identity of the Skilled Team. In his evidence, Professor Frijlink referred simply to the ‘formulator’, but all such references were to and should be read as referring to the Skilled Formulator.

(…)

Obviousness

(…)

Lyons

Disclosure

(…)

121. As Professor Frijlink said, Lyons as a document would have been of more interest to a clinician than a formulator. However, the Lyons paper would have sparked the interest of medicinal chemists working in this area.

122. Thus, as Professor Buckton explained, the Skilled Formulator would take comfort from the disclosure in Lyons that it was possible to formulate sorafenib as an oral tablet. Although the BAY code specifically refers to the free base, the Skilled Formulator would not have concluded that Lyons was disclosing that the free base had been used.
S/he would have thought that sorafenib could have been formulated as the free base or a salt.

123. Bayer pointed out that Lyons contains no direction to the skilled person to tosylate as the appropriate salt of sorafenib to use. As a result, Bayer submits that Teva’s case is essentially a CGK-alone case. They remind me of the warning by Birss J. in
Accord v Medac, in this passage:
(…)

124. Although I entirely agree with those observations, in my view they are not apposite in this case. Lyons does not contain any ‘inconvenient’ details. It discloses that a chemical entity identified by the BAY code showed promising therapeutic effect against four types of cancer. Then the question is: what would the Skilled Team do next?

125. It is true that Lyons contains no direction to use tosylate. Equally it contains no direction to use either any salt of sorafenib or the free base – Lyons is deliberately uninformative as to the form of BAY 43-9006 actually administered.

126. This is not a CGK-alone case. The starting point is Lyons. I find that Lyons provided the Skilled Team with a strong (but not irresistible) motivation to investigate this chemical entity with a view to identifying a formulated drug, preferably for oral administration to humans. The point is that from the starting point of Lyons, the Skilled Team (and the Skilled Formulator in particular) had their CGK routine tests, considerations and analysis to work with.

What would the Skilled Team do having considered Lyons?

127. The following points did not appear to me to be in dispute but in any event, I find the Skilled Team, having read Lyons, would take the following steps:

i. First, since Lyons reported initial results from Phase 1 clinical trials of BAY 43-9006, they would follow up relevant references including Riedl and Strumberg. The Riedl reference gave the Skilled Team the chemical formula for sorafenib. The Strumberg reference would have been followed up because it reported on pharmacokinetic aspects of the Phase 1 clinical trial. It revealed the dose range of between 50-400mg.

Second, the medicinal chemists in the team would be tasked with finding a way to make the sorafenib free base. They would be able to make it (as Bayer admitted in correspondence), albeit initially in relatively small quantities.

Third, I believe it was common ground that the Skilled Formulator would then seek to characterise the sorafenib free base.

The Skilled Formulator would then find that the sorafenib free base was (a) weakly basic; (b) largely insoluble with a predicted and experimental solubility of 0.00171 mg/mL in water (the experts agreed this was a very low solubility); (c) with a calculated pKa in the range of 2.03-4.5 and 11.55-11.84. The two pKa ranges reflect the fact that sorafenib has both basic and acidic characteristics, but I am satisfied that the Skilled Formulator would decide to focus on its ability as a weak base to form salts, not least because (a) as Professor Frijlink pointed out, Aulton stated that drugs with a pKa of over 10 would not be suitable for salt selection and (b) the aim is to improve solubility at a pH found in the gastro-intestinal tract.

(…)

Based on these characteristics, the Skilled Formulator would decide to carry out a salt screen, in the expectation that they would find a sorafenib salt which would have improved characteristics and in particular improved solubility. Again, s/he would be encouraged by the knowledge from Lyons that the drug was administered orally in tablet form, and that form gave sufficient bioavailability (itself reflecting both solubility and permeability).

(…)

134. In order to form a salt, Professor Buckton stated that the general rule was that the pKa of the acid and base should differ by at least two and preferably three pKa units. This was reflected in passages he cited from Bastin and Berge. Then, he said that the Skilled Formulator developing an oral dosage form would ordinarily want to use a counterion which has been previously approved by the regulatory authorities. He pointed out that these considerations mean that there was a limited list of counterions to select from, especially if the NCE has a low pKa. In addition, for weak bases with a pKa of less than about 3, he stated that the salts formed can have poor physical stability in the solid state and can easily disproportionate back to the free form with atmospheric moisture or when in contact with excipients in a drug product. Even then, salt formation was still the first choice for improving solubility, albeit that a greater focus is placed on the pKa difference in order to improve stability.

135. So, Professor Buckton opined, in screening for an oral dosage form of an NCE with very low solubility, the Skilled Formulator would first identify acids with suitable pKa values which were already in use. Common acids were identified in books such as Aulton and Bighley and in journal articles such as Berge, Gould and Bastin and he said that the acids mentioned in those texts were indicative of the counterions commonly used by the Skilled Formulator in a salt screen.

136. In cross-examination, he was challenged with extracts from his reports in other pieces of litigation where he was content with a difference of 2 pKa units between acid and base. These challenges seemed to me to go nowhere for three reasons: first, because, as Professor Buckton explained, those reports were considering different circumstances; second, because Professor Frijlink agreed that the skilled formulator would want a difference of 2 units, although on occasion he suggested a difference of 1 would do; third, because of Professor Buckton’s point that stability was likely to be improved by a greater difference in pKa units.

137. On that third point, in cross-examination Professor Buckton gave a clear explanation of the technical reasons behind his ‘
at least 2 and preferably 3’range, by reference to the pKa range for sorafenib (2.03-4.5). In essence, he explained that if the pKa was at the lower end of the range, the acid has to have a pKa which is much lower because ‘
we are in the region where it is going to be very difficult to get a salt to hold together. If we are at the 4.5 pKa… that becomes a little less critical.’ Hence he explained that if the drug substance has a pKa of around 6 or 7, then he would use his general rule of 2 as a difference; if around 4.5, he would be looking for an acid with a pKa difference of 2.5; if around 2, then he would be looking for a pKa difference of 3; and the purpose of the greater difference at the lower pKa values was to achieve a stable salt.

138. Furthermore, as I indicated, Professor Buckton’s range was supported by passages in both Bastin: ‘
for the formation of a stable salt, it is widely accepted that there should be a minimum difference of about 3 units between the pKa value of the group and that of its counterion, especially where the drug substance is a particularly weak acid or base’and Berge: ‘
particularly important is the relative strength of the acid or base…these factors determine whether or not formation occurs and are a measure of the stability of the resulting salt’.

(…)

2.20.3.

Bayer heeft in Portugal een bodemprocedure aanhangig gemaakt en een voorlopig inbreukverbod gevraagd wegens verlening van een generieke marktvergunning aan Sandoz, Teva en Pharos (hierna: Sandoz c.s.). Dit verbod is door de Portugese rechter geweigerd. De namens Sandoz c.s. ingestelde tegenvordering tot nietigverklaring van het Europese deel van EP 255 is op procedurele gronden niet toelaatbaar geacht. Zowel Bayer als Sandoz c.s. heeft hoger beroep ingesteld.

2.20.4.

Verder heeft Bayer onder meer in Spanje en in Frankrijk voorlopige verbodsprocedures aanhangig gemaakt. Bij vonnis van 19 juli 2021 respectievelijk
29 september 2021 hebben de Spaanse en Franse rechter het voorlopig inbreukverbod geweigerd omdat naar voorlopig oordeel conclusie 12 van het Spaanse respectievelijk Franse deel van EP 255 ongeldig is wegens gebrek aan inventiviteit.

2.20.5.

In Finland, Estland, Roemenië en Slowakije is op dit moment wel een inbreukverbod van kracht.

3.Het geschil

3.1.

Bayer vordert – samengevat – een verbod inbreuk te maken op het Nederlandse deel van EP 255, met nevenvorderingen (verwijdering van de generiek uit de G-standaard en het informeren van derden), alles versterkt met een dwangsom, en een volledige proceskostenveroordeling op de voet van artikel 1019h Rv^[3].

3.2.

Ter onderbouwing van haar (neven)vorderingen stelt Bayer – verkort
weergegeven – dat Teva c.s. inbreuk maakt op conclusie 12 van EP 255 door opname van de generiek in de G-standaard.

3.3.

Teva c.s. voert verweer en betoogt dat de door Bayer gevraagde voorziening moet worden geweigerd omdat een serieuze, niet te verwaarlozen kans bestaat dat conclusie 12 in een bodemprocedure zal worden vernietigd. Haar verweer houdt – zakelijk weergegeven – het volgende in.

3.3.1.

Het gegeven dat de verbodsvorderingen van Bayer in de Duitse en Engelse bodemprocedures (vergelijk onder 2.20.1 en 2.20.2) zijn afgewezen (evenals in de Franse en Spaanse kortgedingprocedures, zie onder 2.20.4), is al voldoende om aan te nemen dat er een serieuze, niet te verwaarlozen kans bestaat dat conclusie 12 van het Nederlandse deel van EP 255 in een Nederlandse bodemprocedure eveneens zal worden vernietigd. Het gaat om beslissingen van gezaghebbende buitenlandse rechterlijke colleges op basis van vergelijkbare nietigheidsargumenten.

3.3.2.

Wanneer de voorzieningenrechter deze buitenlandse beslissingen onvoldoende acht om de vorderingen van Bayer direct af te wijzen, voert Teva c.s. de volgende nietigheidsverweren.

3.3.3.

Teva c.s. betoogt dat Bayer geen prioriteit kan ontlenen aan US 609 omdat sorafenibtosylaat, oftewel ‘dezelfde uitvinding’ als geclaimd in conclusie 12, al in een eerdere octrooiaanvraag van Bayer is geopenbaard. Het gaat om een octrooiaanvraag die is ingediend op 10 september 2001 (genaamd: Uday). Uday en Riedl (zie 2.13.1) zijn beide een
continuationvan hetzelfde Amerikaanse octrooi en zijn inhoudelijk identiek. Omdat Bayer ten onrechte een beroep doet op de prioriteit van US 609, moet de geldigheid van conclusie 12 worden beoordeeld aan de hand van de beschikbare stand van de techniek op 3 december 2002, de datum van indiening van de moederaanvrage (zie 2.7). De artikelen die (naar de auteurs) Lowinger en Hotte worden genoemd, zijn dan nieuwheidsschadelijk voor conclusie 12 van EP 255.

3.3.4.

Als geoordeeld wordt dat Bayer met recht een beroep doet op de prioriteit van US 609, dan is conclusie 12 niet nieuw in het licht van Riedl. Riedl openbaart sorafenibtosylaat namelijk direct en ondubbelzinnig, door zowel (de structuurformule van) sorafenib (als één van de 103 gesynthetiseerde arylureumverbindingen die vallen onder een Markush formule (formule I)), als p-tolueensulfonzuur (het zuur dat leidt tot de vorming van een tosylaatzout) (als één van de 24 genoemde farmaceutisch aanvaardbare zouten van de arylureumverbindingen) te openbaren.

3.3.5.

Teva c.s. voert verder aan dat conclusie 12 inventiviteit mist in het licht van Lyons (zie 2.13.3), zo nodig in combinatie met Riedl (dan wel Kumar) en de algemene vakkennis van de gemiddelde vakman. Ook uitgaande van Kumar of Riedl is conclusie 12 niet inventief, als deze documenten al niet nieuwheidsschadelijk zijn.

3.4.

Op de stellingen van partijen wordt hierna, voor zover van belang, nader ingegaan.

4.De beoordeling

Bevoegdheid

4.1.

Omdat Teva c.s. in Nederland is gevestigd, komt de rechtbank op grond van het bepaalde in artikel 4 jo 24 lid 4 Brussel I bis-Vo^[4]internationale (bodem)bevoegdheid toe om van de vorderingen van Bayer kennis te nemen. Gelet daarop is de voorzieningenrechter bevoegd voorlopige maatregelen te treffen. De relatieve bevoegdheid volgt uit artikel 80 lid 2 onder a ROW 1995^[5]. De bevoegdheid is overigens niet bestreden.

Spoedeisend belang

4.2.

Bayer heeft gesteld een spoedeisend belang te hebben bij het gevorderde omdat met opname door Teva c.s. van haar generiek in de G-standaard, sprake is van inbreuk op conclusie 12. Tijdens de mondelinge behandeling heeft Teva c.s. aangegeven dat zij nog geen generiek product heeft geleverd in Nederland, maar daartoe wel voorbereidingen aan het treffen is (door in te schrijven bij aanbestedingsprojecten en toekomstige leveringen te plannen), zodat binnen afzienbare tijd leveringen in Nederland zullen kunnen plaatsvinden. Daarmee is het spoedeisend belang van Bayer bij haar vorderingen gegeven. Dat belang is ook niet bestreden.

Bezwaar productie GP17

4.3.

Bayer heeft bezwaar gemaakt tegen het overleggen van (de bijlagen bij) productie GP17. Het gaat om twee deskundigenverklaringen (van dezelfde deskundige) met 27 bijlagen, welke deskundigenverklaringen met twee van de 27 bijlagen wel al bij conclusie van antwoord zijn overgelegd. Het indienen van (de overige 25 bijlagen bij) deze productie acht Bayer te laat en in die zin in strijd met de goede procesorde. Omdat Teva c.s. al veel eerder over die stukken beschikte, had zij die volgens Bayer eerder, bij gelegenheid van de conclusie van antwoord, in kunnen en moeten dienen.

4.4.

De voorzieningenrechter gaat aan dit bezwaar voorbij. Teva c.s. heeft de eerder niet overgelegde bijlagen volgens haar akte houdende overlegging van die reactieve producties, overgelegd in reactie op een bij de akte van Bayer van 18 oktober 2021 overgelegde verklaring van een van de deskundigen van Bayer. Teva c.s. heeft dat gedaan op 22 oktober 2021^[6]en daarmee binnen de termijn die haar was gegund om reactieve producties over te leggen. Bayer was verder al bekend met GP17 vanuit zowel de Duitse als de Engelse procedure (zie onder 2.20.1 en 2.20.2), zodat de inhoudelijke argumenten waarop de bijlagen zien, voor Bayer niet nieuw waren. Bayer heeft in deze procedure dan ook inhoudelijk op GP17 gereageerd. Onder die omstandigheden kan Bayer niet geacht worden in haar belangen te zijn geschaad.

Kader

4.5.

Vooropgesteld wordt dat de in dit kort geding te hanteren maatstaf hierin bestaat dat dient te worden beoordeeld of er een gerede (dat is een serieuze, niet te verwaarlozen) kans aanwezig is dat conclusie 12 van het Nederlandse deel van EP 255 in een bodemprocedure nietig wordt bevonden.

4.6.

De voorzieningenrechter verwerpt het verweer van Teva c.s. dat aan deze maatstaf al is voldaan omdat in de Duitse en Engelse bodemprocedures conclusie 12 van de desbetreffende delen van EP 255 ongeldig is bevonden. Die beslissingen maken niet dat de Nederlandse kortgedingrechter zich geen eigen oordeel over de gevoerde nietigheidsverweren hoeft te vormen, al is het maar omdat de feiten en het gevoerde debat kunnen afwijken en niet is uit te sluiten dat dat tot een andere uitkomst zou kunnen leiden. Daarbij komt dat Bayer in deze procedure ook op de inhoud van de Duitse en Engelse beslissingen is ingegaan en die – voor zover beschikbaar^[7]– (op onderdelen) heeft bestreden. Ten aanzien van de Duitse beslissing heeft Bayer (aan de hand van de voorlopige opinies en het zittingsverslag, zoals overgelegd als producties EP19, EP20 en EP52) betoogd dat, en op welke punten, die feitelijk onjuist en (dus) onhoudbaar zou zijn. De Engelse beslissing is volgens Bayer inhoudelijk niet relevant voor de onderhavige procedure omdat de Engelse rechter conclusie 12 verkeerd zou hebben uitgelegd, te weten op een wijze die niet strookt met de Nederlandse rechtspraak.

4.7.

Dat de Nederlandse kortgedingrechter zich een eigen oordeel moet vormen, neemt tegelijkertijd niet weg dat zowel in de Duitse als de Engelse bodemprocedure dezelfde dan wel vergelijkbare nietigheidsargumenten als in de onderhavige procedure zijn ingenomen en dat het gaat om gezaghebbende buitenlandse rechterlijke colleges. Daarom spelen die beslissingen wel een rol bij de vraag naar de gerede kans dat conclusie 12 in een bodemprocedure hier te lande nietig wordt bevonden. Dat geldt zeker voor de beslissing van de Engelse rechter, vanwege het uitgewerkte vonnis van 8 oktober 2021 (zie 2.20.2), waaruit volgt dat en waarom op geschilpunten die ook in dit kort geding voorliggen en op basis van documenten die ook in deze procedure zijn overgelegd, door de Engelse rechter in het nadeel van Bayer is beslist. De gerede kans dat de Nederlandse rechter in een bodemprocedure een vergelijkbare lijn zal volgen en zo tot nietigheid van conclusie 12 zal komen, kan onder die omstandigheden alleen worden weggenomen door overtuigende argumenten van Bayer. Zoals hierna zal worden besproken, overtuigen de argumenten van Bayer echter niet.

Nietigheid conclusie 12

Prioriteit / nieuwheid

4.8.

De voorzieningenrechter zal de (resterende^[8]) verweren van Teva c.s. over prioriteit en gebrek aan nieuwheid van conclusie 12 van EP 255 onbesproken laten, aangezien er naar voorlopig oordeel in elk geval een gerede kans is dat, uitgaande van een geldig beroep op prioriteit van US 609 en nieuwheid, conclusie 12 van EP 255 in de bodemprocedure nietig zal worden verklaard vanwege gebrek aan inventiviteit op basis van Lyons.

Uitleg conclusie 12

4.9.

De voorzieningenrechter constateert dat conclusie 12 van EP 255 een stofconclusie is waarin de stof sorafenibtosylaat wordt geclaimd. Een geldige stofconclusie biedt in beginsel absolute bescherming van die stof. Het is immers geen “use claim” en evenmin een “product-by-process claim”. In de woorden van de BoA^[9]:

“An initial question (…) is the protection which is conferred by a claim to a physical entity such as a compound per se. It is generally accepted as a principle underlying the EPC that a patent which claims a physical entity per se, confers absolute protection upon such physical entity; that is, wherever it exists and whatever its context (and therefore for all uses of such physical entity, whether known or unknown).”

Dat betekent dat een stofconclusie alleen dan inventief is als (het bestaan van) de stof, waar dan ook, en waar ook voor gebruikt, niet op voor de hand liggende wijze voortvloeit uit de stand van de techniek.

4.10.

De Engelse rechter heeft in zijn beslissing, in het licht van de vraag naar de inventiviteit van conclusie 12, overwegingen gewijd aan de uitleg van deze conclusie (in de rov. 7 tot en met 22, deels weergegeven onder 2.20.2). Bayer had zich volgens rov. 17 namelijk op het standpunt gesteld dat “
the technical contribution in this case is not just making sorafenib tosylate, it is making and then using sorafenib tosylate for oral administration to treat cancer, and to obtain sufficient bioavailability to do so.”, zodat het er bij de beoordeling van de inventiviteit van conclusie 12 niet enkel om gaat of de vakman de stof sorafenibtosylaat zou maken, maar ook of hij dat zou doen voor orale toediening voor de behandeling van kanker. De Engelse rechter heeft uiteindelijk echter beslist dat “
the ‘target’ for the obviousness attack is the compound sorafenib tosylate per se” (rov. 22), zodat conclusie 12 niet inventief is als de vakman uitgaande van de stand van de techniek op voor de hand liggende wijze tot het vervaardigen van de stof sorafenibtosylaat (voor welk gebruik dan ook) zou overgaan.

4.11.

In de onderhavige kortgedingprocedure heeft Bayer betoogd dat de Engelse rechter conclusie 12 verkeerd heeft uitgelegd en daarom op onjuiste gronden tot zijn beslissing is gekomen. Bayer wijst daarvoor vooral op paragraaf [0001] en de voorbeelden (Examples) in de beschrijving van EP 255 (zie onder 2.12), die volgens Bayer duidelijk maken dat de uitvinding in EP 255 ziet op het tosylaatzout van sorafenib voor het (orale) gebruik in de behandeling van RAF-kinase gerelateerde ziektes zoals kanker, alleen en in combinatie met andere actieve stoffen (cytotoxica/cytostatica). Uit de voorbeelden volgt dat sorafenibtosylaat sec (Compound A) ook zonder de combinatie met cytotoxica/cytostatica een bijzonder goede werkzaamheid openbaart in het remmen van tumorgroei voor verschillende soorten tumoren en goed wordt verdragen. Conclusie 12 zal in dat licht worden uitgelegd, aldus Bayer, zodat de vakman zal begrijpen dat conclusie 12 aan de stand van de techniek een zeer effectieve en goed verdraagbare arylureumverbinding voor orale toediening voor de behandeling van kanker toevoegt. Naar het oordeel van de voorzieningenrechter is er echter een gerede kans dat de bodemrechter conclusie 12 op gelijke wijze zal benaderen als de Engelse rechter heeft gedaan. Daartoe is het volgende redengevend.

4.12.

Over de betekenis van de bewoordingen in conclusie 12 (zie onder 2.9 en 2.10) bestaat feitelijk geen discussie, nu die bewoordingen duidelijk zijn en zien op niet meer en niet minder dan de stof sorafenibtosylaat. Die conclusie wijkt duidelijk af van de (wijze van claimen in de) conclusies 1 tot en met 11 (vergelijk opnieuw 2.9 en 2.10), waarin wel het gebruik is gespecificeerd (claims in de vorm van een tweede medische indicatie). Dat conclusie 12 ook is bedoeld als zuivere stofconclusie met een ruimere beschermingsomvang dan de andere claims, vindt bevestiging in de verklaring van de octrooigemachtigde van Bayer tijdens de mondelinge behandeling. Hij heeft aangegeven dat bij de formulering van de conclusies voor conclusie 12 is gekozen voor een zuivere stofconclusie “omdat, als ruimte is voor een dergelijke conclusie, je daarvoor kiest in plaats van voor een ‘use- of toepassingsconclusie’ vanwege de ruimere beschermingsomvang”.

4.13.

Ook de beschrijving biedt steun voor de uitleg van conclusie 12 als zuivere stofclaim. In paragraaf [0015] van de beschrijving (zie onder 2.12) staat namelijk expliciet dat de uitvinding betrekking heeft op sorafenibtosylaat
per se. De woorden
per sewijzen weg van een separate uitvoeringsvorm van conclusies 1 tot en met 11, wat Bayer in paragraaf [0015] wil doen lezen. Dat de voorbeelden in de beschrijving van EP 255 (studies met muizen met tumoren) laten zien dat sorafenibtosylaat sec (Compound A) in orale toedieningsvorm (“administered p.o.”: zie bijvoorbeeld Example 1, paragraaf [0074] onder 2.12), ook zonder de combinatie met cytotoxica/cytostatica resulteert in TGS (
tumor growth suppression) en veilig is (“
no significant weight loss en no lethality”) (zie paragraaf [0076] onder 2.12) doet aan de duidelijke bewoordingen van conclusie 12 (ten opzichte van de andere conclusies) en paragraaf [0015] niet af. De voorzieningenrechter neemt daarom aan, in navolging van de Engelse rechter, die ook met inachtneming van de door Bayer aangewezen paragrafen en voorbeelden in de beschrijving van EP 255 tot dat oordeel is gekomen, dat conclusie 12 de stof sorafenibtosylaat (
per se) beschermt, waar en in welke context ook gemaakt of gebruikt.

4.14.

In haar akte overlegging reactieve producties heeft Bayer nog gesteld dat het volgen van de beslissing van de Engelse rechter dat conclusie 12 een zuivere stofconclusie betreft, niet in de weg staat aan het opleggen van een verbod in het onderhavige kort geding. Volgens Bayer kent EP 255 namelijk een evidente terugvalpositie in de toevoeging van kenmerken als “voor orale toediening” of “in de vorm van een tablet”. Dergelijke hulpverzoeken zouden ook al zijn ingediend in de Duitse procedures. Nu in de onderhavige kortgedingprocedure geen hulpverzoeken zijn geformuleerd of voorliggen, kan aan een mogelijke of eventueel later nog te claimen terugvalpositie op dit moment geen betekenis toekomen.

Inventiviteit

4.15.

Teruggebracht tot de kern gaat het in deze zaak om de vraag of het claimen van het tosylaatzout van de al bekende werkzame stof sorafenib een inventieve claim is. Gelet op het wezen van de stofconclusie, is geen sprake van een inventieve claim van de stof sorafenibtosylaat als de gemiddelde vakman vanuit de stand van de techniek op voor de hand liggende wijze zou overgaan tot het maken van die stof, waarbij de context, het gebruik en de toepassing van dit sorafenibtosylaat geen rol spelen (vergelijk de overwegingen hiervoor).

- De vakman

4.16.

De voorzieningenrechter gaat uit van een farmaceutische formuleringsdeskundige, aangevuld met vakmensen op het gebied van farmacochemie en de klinische aspecten van de betreffende ziekte(s), als gemiddelde vakman. Dit sluit niet alleen aan bij het team dat Teva c.s. als de gemiddelde vakman aanwijst, maar past ook in de stellingen die Bayer over de vakman heeft ingenomen. Zo heeft Teva c.s. aangevoerd^[10]dat de vakman een team is dat geïnteresseerd is in het ontwikkelen van een formulering van sorafenib voor toediening aan mensen, welk team bestaat uit eerder genoemde experts. Bayer spreekt over ‘ten minste een formuleringsdeskundige’ (zie pleitnota randnummer 4.25) en heeft in de Engelse procedure ook een team aangewezen van een formuleringsdeskundige die ‘
would work alongside a wider skilled team in a drug development project’ (GP06B Bayer’s opening skeleton UK, randnummer 19). In de Engelse beslissing is de gemiddelde vakman eveneens gedefinieerd als een team van vakmensen (vergelijk onder 2.20.2, rov. 24).

- Lyons motiveert

4.17.

Tussen partijen is niet in geschil dat Lyons (zie onder 2.13.3) voor de beoordeling van de inventiviteit als meest nabije stand van de techniek moet worden aangemerkt, althans dat dit een geschikt uitgangspunt betreft.

4.18.

Lyons doet verslag van de ontdekking van een nieuwe RAF-kinaseremmer BAY 43-9006 (een arylureum). Tussen partijen is niet in geschil dat de vakman onder andere door de verwijzing in Lyons naar het Abstract van Riedl et al. (zie onder 2.13.1) direct zal achterhalen dat BAY 43-9006 de verbinding sorafenib betreft (een vrije base) met de chemische benaming N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl-N'-(4-(2-(N-methylcarbamoyl)-4-pyridyloxy)phenyl)urea. Daarnaast zal de vakman zonder enige moeite de structuurformule van BAY 43-9006 vinden in Kumar (vergelijk onder 2.13.2, 2e opgenomen tabel, rechterkolom).

4.19.

De publicatie van Lyons gaat allereerst in op de achtergrond van de ontdekking van BAY 43-9006 (met paragrafen getiteld ‘
Epidemiology of ras mutations’, ‘
Ras signal reduction’ en ‘
Validation of RAF-kinase as a target in cancer’). Daarin wordt uitgelegd dat en waarom er sterke aanwijzingen zijn dat het verminderen van de endogene werking van RAF-kinase, een enzym dat een verband bleek te hebben met tumoren, de groei van tumoren remt. Daarnaast wordt uitgelegd waarom na testen met tumorcelmodellen en met muizen de overtuiging is ontstaan dat remming van de werking van RAF-kinase van therapeutische waarde zou kunnen zijn in de behandeling van bepaalde soorten kanker. Vervolgens wordt in de paragraaf ‘
Discovery of BAY 43-8006, a specific RAF-kinase inhibitor’ beschreven hoe screening van vele duizenden (arylureum)verbindingen (‘
lead series’) en het testen van actieve verbindingen (met verwijzing naar Riedl et al.) uiteindelijk heeft geleid tot de selectie van BAY 43-9006 als de verbinding met de beste RAF-kinase remmende werking en als kandidaat voor ‘
clinical development’. Lyons stelt daarna dat BAY 43-9006 volgens in vivo studies leidt tot een significante remming van de groei van tumoren. BAY 43-9006 heeft namelijk orale in vivo activiteit laten zien in vier menselijke tumor xenograft modellen. Tot slot meldt Lyons dat klinische testen met kankerpatiënten gaande zijn aan wie orale tabletten worden toegediend. Deze fase van klinische testen is nog niet afgerond (“
dose escalation is continuing”). Lyons geeft wel aan dat de resultaten tot dan toe bemoedigend zijn, omdat bij ten minste 37% van de patiënten die deelnemen aan de studie de ziekte langer dan twaalf weken stabiel is. De publicatie eindigt met de zin: “
These data suggest that BAY 43-9006 may have a potential clinically as a cancer therapeutic with a novel mechanism of action”.

4.20.

Bayer stelt zich op het standpunt dat de vakman Lyons voor kennisgeving zou aannemen en dat het artikel hem niet zou motiveren om met de formulering van sorafenib aan de slag te gaan. Zij verwijst naar haar deskundige (prof. dr. H.W. Frijlink, hierna: Frijlink) waar hij aangeeft dat: “
at the priority date it would have been unlikely for the skilled person to initiate further development of the compound sorafenib for pharmaceutical use because the compound was undergoing trials and appeared to be effective”. Volgens Bayer zou de vakman inzien dat Lyons tevreden was met sorafenib als zodanig. Lyons vermeldt of suggereert niets waaruit de vakman zou opmaken dat de noodzaak bestaat om iets aan de stof sorafenib te verbeteren met het oog op de orale toediening van die arylureumverbinding aan patiënten, aldus Bayer. Uit Lyons zouden verder hooguit bemoedigende resultaten zijn af te leiden, aangezien de eerste klinische testen slechts in de marge wordt genoemd, waarbij de werkzame veilige dosis nog moet worden vastgesteld. In 37% van de patiënten is gedurende twaalf weken de tumor niet verder gegroeid, wat volgens Bayer betekent dat het bij 63% van de patiënten niet goed is gegaan of het bij die patiënten nog te vroeg was er iets over te zeggen. Uit een door haar overgelegde review uit 2016 (zie pleitnota randnummer 4.41, kennelijk is bedoeld EP49) zou blijken dat 40% van de nieuwe orale toepassingen faalt. De vakman zou dan ook geen incentive hebben om sorafenib als succesvol geneesmiddel aan te merken en verder onderzoek te doen naar de formulering daarvan.

4.21.

Teva c.s. heeft tegen de stelling van Bayer, dat de vakman tevreden zal zijn met sorafenib als zodanig, aangevoerd dat de vakman bij lezing van Lyons niet tot de conclusie zal (kunnen) komen dat in de in Lyons beschreven klinische testen sorafenib in vrije vorm ‘als zodanig’ is gebruikt. De BAY-code in Lyons verwijst inderdaad naar sorafenib in de vrije vorm maar de vakman weet dat het gebruikelijk is om in publicaties te verwijzen naar het basismolecuul van het actieve bestanddeel en niet per se naar de (zout)vorm van het geneesmiddel dat op basis daarvan is geformuleerd en getest, aldus Teva c.s. Dit argument heeft Teva c.s. onderbouwd met verwijzing naar pagina 309 van Kumar, waarbij aan Imatinib wordt gerefereerd en de structuurformule is gebruikt voor het actieve bestanddeel in vrije vorm, terwijl het gaat om het geneesmiddel Gleevec, waarin de mesylaat-zoutvorm van Imatinib is toegepast (vergelijk onder 2.13.2, 1e opgenomen tabel, 3e kolom). Bayer heeft geen verweer gevoerd tegen deze gestelde gebruikelijke wijze van aanduiding. Aangenomen moet daarom worden dat de vakman met Lyons in de hand niet tot de conclusie zal komen dat sorafenib in vrije vorm ‘als zodanig’ is toegediend, maar
juist – omdat daarover geen informatie wordt verschaft – niet zal weten in welke vorm sorafenib in de bij de klinische testen gebruikte tabletten is verwerkt. Wel weet hij dat het mogelijk is om sorafenib in een bepaalde vorm in een oraal tablet te vervaardigen zodanig dat sorafenib biologisch beschikbaar komt en effect kan hebben op tumoren.

4.22.

Naar voorlopig oordeel zijn de resultaten van de klinische testen zoals in Lyons verwoord ook bemoedigender dan Bayer formuleert. Blijkens Lyons is bij ten minste (‘at least’) 37% van de patiënten gedurende een langere periode dan 12 weken de tumor niet gegroeid. Over de overige 63% van de patiënten wordt helemaal niets (negatiefs) gemeld, terwijl wel duidelijk is dat het gebruikte orale tablet (kennelijk) veilig genoeg geacht moet worden om aan kankerpatiënten in klinische testen toe te dienen, met een remmende werking op de groei van tumoren tot resultaat. Dat is voldoende om aan te nemen dat de vakman, door (en blijkens de slotsom van het artikel ook met) Lyons, sorafenib zal aanmerken als serieuze kandidaat voor een geneesmiddel en ook geprikkeld wordt om te achterhalen op welke wijze sorafenib zou kunnen worden verwerkt in een tabletvorm. Daarbij weegt mee dat Frijlink deze aanname lijkt te ondersteunen. Hij heeft weliswaar enige bedenkingen: “
It is difficult to conclude at that basis whether the skilled formulator would have had any motivation to further develop the compound sorafenib for pharmaceutical use since Lyons et al. has already mentioned BAY-43-9006 to be an orally available potent inhibitor of raf kinase with significant activity in four different human tumor types (Lyons, page 224, right-hand column, top of the page)” (productie EP 45, pag. 3), maar tekent vervolgens op dezelfde pagina op: “
Nonetheless, from a technical or competitor intelligence standpoint, the formulator might be interested in such trials, in particular as to what formulation had been used, via what route of administration and at what dose.”

4.23.

Vast staat bovendien dat de vakman, om tot verschillende mogelijke vormen van sorafenib in tabletvorm te komen, standaard formuleringstechnieken voorhanden heeft. De drempel om met sorafenib aan de slag te gaan, is daarom laag. Daarbij heeft hij ook een redelijke verwachting van succes dat hij een geschikte formulering / vorm van sorafenib in een tablet zal vinden, al omdat Lyons openbaart dat dat mogelijk is. Dat, als al juist, de vakman zal weten dat 40% van de nieuwe orale toepassingen faalt, zal hem naar voorlopig oordeel niet tegenhouden, al is het maar omdat dat evengoed betekent dat 60% wel slaagt. Ten slotte laat de voorzieningenrechter meewegen dat ook de Engelse rechter heeft geoordeeld dat Lyons de vakman zou bewegen sorafenib als chemische entiteit te onderzoeken om een geneesmiddel te produceren, bij voorkeur voor orale toediening aan mensen (vergelijk onder 2.20.2, r.o. 121 tot en met 126). Bayer heeft geen argumenten ingebracht die overtuigen dat de bodemrechter anders over Lyons zal denken. Dit alles maakt dat er een gerede kans is dat in een eventuele bodemprocedure volgend op dit kort geding vergelijkbaar zal worden geoordeeld als de Engelse rechter heeft gedaan.

- Kiezen voor zoutvorming

4.24.

De volgende vraag die beantwoord moet worden, is voor welke (standaard) formuleringstechniek de vakman dan zal kiezen.

4.25.

Tussen partijen is niet in geschil dat de vakman, wanneer hij op zoek zou gaan naar een mogelijke vorm van sorafenib, als eerste (routine)stap een (pre)formuleringsonderzoek naar sorafenib vrije base uitvoert. In dit (pre)formuleringsonderzoek wordt de desbetreffende verbinding gemaakt en wordt onder meer de intrinsieke oplosbaarheid^[11]en de pKa-waarde (zie onder 2.14) van elke ioniseerbare (zure of basische) groep in het molecuul bepaald. Vast staat ook dat de vakman bij het uitvoeren van het (pre)formuleringsonderzoek naar sorafenib (in de vrije vorm) zou ontdekken dat de verbinding een lage (intrinsieke) oplosbaarheid heeft. De vakman zal dat als problematisch zien, omdat de oplosbaarheid invloed heeft op de oplossnelheid van een werkzame stof, en daarmee op de snelheid van opname in het lichaam (de biologische beschikbaarheid), en zou hier dus iets aan willen doen (met als motivatie nog steeds de publicatie van Lyons). Frijlink onderschrijft dit: “
Based on this very low solubility, I would expect the formulator at the priority date of EP 2 305 255 to make attempts to improve the solubility of sorafenib, this in order to achieve a reasonable absorption in the systemic circulation.” (productie EP45, pag. 6).

4.26.

Partijen zijn het er verder over eens dat het tot de algemene vakkennis van de vakman behoort dat het probleem van intrinsieke oplosbaarheid kan worden opgelost door het vinden van een geschikte zoutvorm, waarbij aan het basisch actief bestanddeel een zuur tegenion wordt gekoppeld. Niet in geschil is dat in Aulton, Bastin en Remington, waarin over farmaceutische zouten (zie onder 2.14) wordt geschreven, voor de gemiddelde vakman algemene vakkennis vormen.

4.27.

Bayer stelt dat de verbetering van de oplosbaarheid van een actief bestanddeel ook kan worden bereikt door andere formuleringstechnieken dan zoutvorming. De voorzieningenrechter neemt echter aan dat de vakman voor zoutvorming zal kiezen. Buiten het feit dat de door Bayer genoemde formuleringstechnieken (met vloeistof gevulde capsules) niet alle toepasbaar zijn als vaste tabletvorm, neemt – belangrijker – het feit dat er andere formuleringstechnieken bestaan, niet weg dat zoutvorming de voor de vakman geëigende route is. Ook Frijlink onderschrijft dit in zijn verklaring, nu hij onder het kopje “Solubility Improvement” als eerste heeft opgenomen: “
A commonly used approach to try to increase the solubility of a drug was (and remains) to form a salt.” (productie EP45, pag. 6).

4.28.

Bayer voert verder aan dat uit de tabel 38-2 van Remington (zie hiervoor onder 2.14.3) zou volgen dat de vakman niet voor zoutvorming zou kiezen, omdat van de ruim 500 geneesmiddelen die zijn vermarkt tussen 1983 en 1996 390 niet als zout zijn geformuleerd. Ook dit argument gaat voorlopig oordelend niet op. Teva c.s. merkt namelijk terecht op dat van de 594 in de tabel genoemde verhandelde geneesmiddelen een groot deel, te weten 204, wel in zoutvorm zijn geformuleerd, terwijl van de resterende 390 geneesmiddelen niets bekend is over de noodzakelijke toedieningslocatie, toedieningswijze, werking of oplosbaarheid.

4.29.

De voorzieningenrechter gaat ten slotte ook voorbij aan de stelling van Bayer dat de oplossing voor de slechte oplosbaarheid van sorafenib (in de vrije vorm) niet zou worden gezocht in de zoutvorm omdat daarvoor alleen gekozen wordt wanneer de voorspelde of gemeten pKa-waarde van de vrije base groter is dan 3. Volgens Bayer is de pKa-waarde van de vrije base van sorafenib kleiner dan 3. Bayer betrekt deze feitelijke stelling over de pKa-waarde van sorafenib voor het eerst in de pleitnota, terwijl Teva c.s. al in haar conclusie van antwoord (waar Bayer ook voor de pleitnota nog op heeft gereageerd) – onderbouwd – heeft gesteld dat de pKa-waarde van de vrije base van sorafenib tussen de 2 en 4 ligt. De tabel in de eerste deskundigenverklaring van de deskundige van Teva c.s. (prof. G. Buckton, hierna: Buckton) op pagina 27 (productie GP17A) bevestigt dit standpunt, nu daaruit volgt dat de pKa-waarde van de vrije base van sorafenib tussen de 2,03 en 4,5 ligt. Ook in de Engelse procedure is zonder discussie aangenomen dat dit de juiste pKa-waarde is van de vrije base van sorafenib (vergelijk onder 2.20.2, r.o. 127 onder iv). Bovendien wijst Teva c.s. er terecht op dat Bayer zelf in de Engelse procedure bij monde van het ‘
Agreed Statement’ (productie GP04B) als uitgangspunt heeft onderschreven dat ook bij een pKa kleiner dan 3 voor het vergroten van oplosbaarheid als eerste zou worden gekozen voor een zoutscreening:

“48.
For weak bases with a pKa of less than about 3, the salts formed can sometimes have poor physical stability in the solid state as they may easily disproportionate back to the free form with atmospheric moisture in the solid state, or when in contact with excipients in a drug product. However, even for NCEs with such low pKa values, salt formation would be the first choice for improving solubility. (Buckton 1 para 97 and Frijlink 2 para 3.13).”

4.30.

Het voorgaande betekent dat de voorzieningenrechter het ervoor houdt dat de vakman na het lezen van Lyons voor sorafenib routinematig tot zoutvorming zou overgaan. Ook de Engelse rechter is tot deze slotsom gekomen (zie onder 2.20.2, r.o. 127 onder i) tot en met iv) en vii)). Op dit punt bestaat zodoende eveneens de gerede kans dat de bodemrechter hetzelfde zal doen.

- De zoutselectie

4.31.

Vervolgens is de vraag welke zouten de vakman dan zal selecteren en screenen. Bayer bestrijdt de stelling van Teva c.s. dat de vakman routinematig uit zou komen bij de zoutvorm tosylaat.

4.32.

Vast staat dat bij zoutselectie de pKa-waarde een belangrijke rol speelt. Om met succes een zout te kunnen vormen, moet de pKa-waarde van een zuur tegenion lager zijn dan de pKa-waarde van de ioniseerbare groep van het basische actief bestanddeel (en andersom geldt hetzelfde voor een basisch tegenion). De vakman zal dus rekening houden met de pKa-waarde van de basische/zuur groep op het actief bestanddeel en die van het potentiële tegenion.

4.33.

Over hoe veel de pKa-waarde van een zuur tegenion lager moet zijn dan de pKa-waarde van de ioniseerbare groep van het basische actief bestanddeel (in het onderhavige geval sorafenib), zijn partijen het niet eens. Met verwijzing naar Bastin (zie onder 2.14.2, onder “
Investigations into the Possibilities of Salt Formation”) betoogt Teva c.s. dat de pKa-waarde van het zure tegenion ten minste ongeveer 3 eenheden van de base moet verschillen. De door Teva c.s. ingebrachte deskundigenverklaring van professor dr. H. Vromans (hierna: Vromans) bevestigt dit standpunt, nu Vromans onder punt 32 heeft opgenomen dat de pKa-waarde van het zure tegenion bij voorkeur twee of drie eenheden lager moet zijn dan de pKa-waarde van de base (productie GP18). Bayer heeft weliswaar gesteld dat het verschil ten minste één eenheid zou moeten zijn, maar zij heeft dit niet onderbouwd, zodat de voorzieningenrechter daaraan voorbij gaat. Blijkens het verslag in de Engelse beslissing van de cross-examination van de deskundigen, heeft Buckton in die procedure een duidelijke uitleg gegeven waarom de vakman uit zal gaan van een verschil van ten minste twee eenheden en heeft Frijlink op enig moment ook erkend dat een dergelijk verschil gewenst is (zie onder 2.20.2, r.o. 134 tot en met 138). De voorzieningenrechter zal er in de onderhavige procedure dan ook van uitgaan dat de vakman een wenselijk verschil van ten minste twee eenheden zal aanhouden.

4.34.

Bayer stelt nog dat in de praktijk niet altijd naar de pKa-waarde gekeken wordt, waarbij zij wijst op een publicatie van Engel et al., “
Salt form selection and characterization of LY333531 mesylate monohydrate”, International Journal of Pharmaceutics 198 (2000), blz. 239–247 (hierna: Engel) (productie EP51). In Engel wordt niet over pKa-waarden gesproken en voor het kandidaat-geneesmiddel in die publicatie is niet voor tosylaat gekozen, terwijl dat volgens Bayer op basis van (het verschil in) pKa-waarden wel een goede keuze zou zijn geweest. Dat in de praktijk wel eens andere keuzes kunnen worden gemaakt, doet echter niet af aan het gegeven dat (het verschil in) de pKa-waarden een goed en belangrijk uitgangspunt is om keuzes voor zouten op te baseren. Bovendien heeft Teva c.s. – onweersproken – tegen de verwijzing naar Engel aangevoerd dat het bij Engel gaat om een hele andere stof dan sorafenib, met een veel hogere pKa-waarde dan sorafenib en dan Bayer stelde, te weten 8,75 in plaats van de door Bayer gestelde 4,95. Daarin kan de verklaring gelegen zijn dat voor het kandidaat-geneesmiddel van Engel niet tosylaat maar wel andere zouten zijn getest.

4.35.

Uitgaande van de pKa-waarde van de vrije base van sorafenib tussen de 2,03 en 4,5 zou de vakman volgens Teva c.s. het tosylaatzout hebben geselecteerd en (dus) gescreend, zeker als wordt bedacht dat het gangbaar is om vijf tot tien zouten te selecteren. Dat dit een gangbaar aantal te selecteren zouten is, ziet Teva c.s. bevestigd in Vromans (GP18, onder punt 33) die betoogt dat bij een standaard zoutscreening om en nabij de vijf tot tien zouten worden gebruikt. Het laagste aantal daarvan wordt ook genoemd door Frijlink (EP45, p. 7), die aangeeft dat bij een standaard zoutscreening ongeveer vier à vijf zouten worden gebruikt. Voor de te selecteren zouten voor sorafenib verwijst Teva c.s. enerzijds naar tabel 13.4 in Aulton (zie onder 2.14.1), waaruit volgt dat bij een pKa-waarde van de vrije base van sorafenib van twee, slechts de eerste vier zouten opgenomen in de tabel de drempel van een verschil van minimaal drie eenheden halen: waterstofchloride, sulfaat, tosylaat en mesylaat. Het tosylaat is daarvan de derde optie. Als wordt uitgegaan van een pKa-waarde van de vrije base van sorafenib van 4,05 worden dat 6 à 7 zouten, wat nog steeds een beperkt aantal is. Verder wijst Teva c.s. op tabel 1 in Bastin (vergelijk onder 2.14.2) waarin tosylaat is opgenomen als het “common pharmaceutically salt”.

4.36.

Bayer voert daar tegen aan dat het tosylaat op de prioriteitsdatum niet recentelijk is gebruikt en dus niet zou zijn gekozen. Met verwijzing naar Frijlink (EP45, p. 7) zouden volgens Bayer waterstofchloride, sulfaat, fosfaat of mesylaat, maar niet tosylaat, zijn gekozen. Die selectie komt overeen met de leer in Bastin (zie onder 2.14.2) die in het stuk onder de kop “
Choice of the Salt Former” tosylaat evenmin noemt, aldus nog steeds Bayer. De voorzieningenrechter passeert deze stelling van Bayer echter, omdat tosylaat volgens Bastin wel degelijk valt onder de gebruikte zouten. Het zout wordt weliswaar niet genoemd in het lijstje onder de kop “
Choice of the Salt Former”, maar wel in tabel 1 op dezelfde pagina van die publicatie onder “
Classification of common pharmaceutically salts” (vergelijk wederom onder 2.14.2). Daarbij komt dat de door Frijlink genoemde selectie vraagtekens oproept, nu bij fosfaat in tabel 13.4 in Aulton een pKa-waarde wordt genoemd van 2,15 (naast 7,20 en 12,38) en daarmee niet het verschil met de vrije base van sorafenib haalt van minimaal drie eenheden. Dat en waarom fosfaat wel en tosylaat niet door Frijlink als kandidaat wordt genoemd, valt daarom niet zonder meer in te zien.

4.37.

De voorzieningenrechter gaat eveneens voorbij aan de stelling van Bayer dat het in tabel 13.4 van Aulton (zie nogmaals onder 2.14.1) genoemde gebruik van tosylaat van 0,1%, erop duidt dat tosylaat op de prioriteitsdatum nauwelijks is gebruikt, volgens Bayer maar in één product in 1982 voor injecteerbare geneesmiddelen (dus niet eens in een orale toedieningsvorm), en dus niet zou worden geselecteerd. Zoals Teva c.s. namelijk terecht aanvoert, ziet de genoemde 0,1% in de tabel van Aulton op gebruik in het finale product en niet op gebruik voor een zoutscreening, welk (laatste) gebruik groter zal zijn dan het in de tabel genoemde gebruik. Bovendien volgt uit tabel 38-2 in Remington (zie onder 2.14.3) dat in 1996 ten minste drie producten met tosylaatzout wereldwijd op de markt waren. Voor drie van de zes andere (volgens Aulton) geschikte tegenionen is het aantal producten op de markt met die zouten volgens de tabel van Remington niet (wezenlijk) meer (of zelfs minder) (hydrobromide: 1, sulfaat: 5 en nitraat: 6). Zoals Teva c.s. ook met recht aanvoert, vond Aulton tosylaat kennelijk van voldoende waarde om met naam en toenaam in tabel 13.4 te noemen, en niet te scharen onder de restcategorie, welke categorie met het percentage van 30,2 lijkt te bestaan uit een groot aantal zouten die ook als farmaceutische zouten kunnen worden bestempeld maar (anders dan onder meer tosylaat) niet worden gespecificeerd.

4.38.

Ook de stelling van Bayer dat tosylaat uit praktische overwegingen op de prioriteitsdatum niet door de vakman zou zijn geselecteerd, overtuigt niet. Daargelaten dat deze praktische bezwaren door Teva c.s. gemotiveerd zijn bestreden, is gesteld noch gebleken dat het gaat om vooroordelen tegen tosylaat in de stand van de techniek, zodat die de redelijke verwachting dat tosylaat een geschikte kandidaat is voor sorafenib niet kunnen aantasten. De voorzieningenrechter zal hieronder kort ingaan op deze door Bayer genoemde praktische bezwaren.

4.39.

Eén van de door Bayer genoemde praktische problemen is dat op de prioriteitsdatum tosylaat (p-tolueensulfonzuur) alleen verontreinigd met ortho-tolueensulfonzuur kon worden verkregen, welk verontreinigd materiaal niet geschikt is voor de vervaardiging van farmaceutische preparaten. Zonder nadere toelichting, die ontbreekt, is niet duidelijk waarop Bayer deze stelling baseert. Teva c.s. merkt op dat die gestelde onmogelijkheid niet strookt met een wereldmarkt waarop in 1996 al drie geneesmiddelen in tosylaatvorm beschikbaar waren (zie hiervoor onder 4.37). Tijdens de mondelinge behandeling heeft Bayer in repliek nog aangevoerd dat Aulton bovenaan pagina 115 aangeeft dat er geen puur tosylaat voorhanden was. De voorzieningenrechter begrijpt dat Bayer de versie van het handboek van Aulton bedoelt uit 2001 (waarnaar zij ook in haar akte van antwoord en overlegging reactieve producties heeft verwezen). Pagina’s uit deze versie van het handboek van Aulton zijn door Bayer echter niet ingebracht in de procedure, zodat de voorzieningenrechter dit niet kan nagaan. Bovendien blijft het zo dat deze stelling niet te rijmen is met de informatie in tabel 38-2 in Remington dat in 1996 ten minste drie geneesmiddelen in tosylaatvorm op de markt beschikbaar waren.

4.40.

Een tweede praktisch probleem is volgens Bayer dat door het EDQM^[12]in 2000 een waarschuwing is afgegeven over alkylsulfonaten, een groep stoffen waaronder ook tosylaat valt, over de te verwachten toxiciteit. Teva c.s. heeft hier echter – onbetwist – tegen aangevoerd dat door het EDQM geen verbod of waarschuwing is afgegeven, maar dat dit orgaan gevraagd heeft om aanvullende informatie over tests voor een bepaalde categorie stoffen. Onder deze stoffen valt ook het tegenion mesylaat (die stof wordt zelfs met name genoemd), welke stof door Frijlink wel als één van de vier geschikte tegenionen is genoemd (zie hiervoor onder 4.36). Ook het tweede praktische bezwaar kan daarom niet worden gevolgd.

4.41.

Ten slotte neemt de voorzieningenrechter nog mee dat Teva c.s. – onweersproken – heeft aangevoerd dat de vakman bedenkingen zou hebben bij de keuze van waterstofchloride in de zoutselectie, vanwege het optreden van het “common ion effect”. Zowel Buckton als Frijlink onderschrijft dat dit effect kan optreden.

Buckton (productie GP17A):

“106. Hydrochloride is popular because such salts generally form easily and recrystallise from organic solvents. They are a popular choice for weakly basic drugs, since as a consequence of the low counterion pKa, salts can nearly always be formed(…). However, some hydrochloride salts can exhibit undesirable properties (e.g. they may be hygroscopic or unstable)(…). In addition, a common ion effect can be observed with hydrochloride salts meaning that they do not necessarily enhance the solubility of poorly soluble drugs in the stomach(…).

107. The common ion effect is where the solubility of one material is limited by an ion which is already in solution. Solubility is an equilibrium that is established between the undissolved (unionised) solid salt and the dissolved material which will dissociate into ions. If the solid salt dissociates when dissolved into the hydrochloride and the free base of the drug, then an excess of hydrochloride in solution will force the equilibrium to the undissolved solid. The stomach fluid is rich in hydrochloric acid and this is known to limit the dissolution of some salts of APIs which are hydrochloride salts.”

Frijlink (productie EP45, pag. 8):

“The formulator would also have had in mind the common ion effect which, however,

occurs only very rarely. Said effect refers to the fact that the high concentration of chloride

ions in the stomach moves the dissociation equilibrium of the administered hydrochloride

salt form towards higher concentrations of non-dissociated hydrochloride salt form in the

solution. This may lead to decreased solubility.”

4.42.

Het voorgaande brengt de voorzieningenrechter tot het voorshands oordeel dat de vakman, uitgaande van Lyons en gesteld voor de vraag in welke vorm sorafenib in een oraal tablet geformuleerd zou kunnen worden, tosylaat samen met hooguit een beperkt aantal andere zouten zou selecteren en aan screening zou onderwerpen, in de redelijke verwachting in het tosylaatzout van sorafenib een geschikte vorm te vinden.

4.43.

Bayer heeft niet betwist dat de vakman met het (selecteren en dus) het opnemen van het tosylaatzout van sorafenib in de zoutscreening, het in conclusie 12 van EP 255 geclaimde tosylaatzout van sorafenib zou
(‘would’)hebben gemaakt. Wel is in geschil of de resultaten van die screening de vakman zouden hebben ontmoedigd om verder onderzoek te doen naar de zoutvorm, omdat de oplosbaarheid van sorafenibtosylaat niet beter – of zelfs minder – zou zijn dan de oplosbaarheid van de vrije base. In geschil is voorts of de vakman dan ook routinematig een verbeterde oplossnelheid van de zoutvorm ten opzichte van de vrije base zou hebben ontdekt. De voorzieningenrechter kan die testresultaten echter onbesproken laten, omdat met het maken van de tosylaatvorm van sorafenib en het gebruik daarvan in de zoutscreening, de vakman op voor de hand liggende wijze het in conclusie 12 geclaimde sorafenibtosylaat per se in handen heeft gekregen (vergelijk hiervoor onder 4.15). Of de vakman vervolgens zou menen dat het tosylaatzout ook geschikt zou zijn voor de orale toediening van een tablet aan een patiënt voor de behandeling van RAF-kinase gerelateerde ziektes zoals kanker, is in zoverre voor de beoordeling van de inventiviteit van conclusie 12 dan ook niet relevant.

Conclusie

4.44.

Gelet op het bovenstaande concludeert de voorzieningenrechter dat er een gerede kans aanwezig is dat het Nederlandse deel van conclusie 12 van EP 255 in een bodemprocedure nietig wordt bevonden. Dit voorlopig oordeel wordt ondersteund door zowel de Engelse als de Duitse beslissing in een bodemprocedure (ook in deze laatste beslissing is conclusie 12 niet inventief bevonden). Bij die stand van zaken wegen de belangen van Bayer niet op tegen die van Teva c.s. en zal de verbodsvordering worden afgewezen.

4.45.

Al de vorderingen van Bayer liggen hiermee voor afwijzing gereed.

Proceskosten

4.46.

Bayer zal als de in het ongelijk gestelde partij worden veroordeeld in de proceskosten. Deze zijn te begroten volgens artikel 1019h Rv. Partijen hebben afgesproken dat de proceskosten € 120.000,- bedragen, zodat daarvan wordt uitgegaan. De kosten aan de zijde van Teva c.s. worden daarom begroot op € 120.667,- (€ 120.000,- + € 667,- griffierecht).

5.De beslissing

De voorzieningenrechter

5.1.

wijst de vorderingen af;

5.2.

veroordeelt Bayer in de kosten van het geding, tot op heden aan de zijde van Teva c.s. begroot op € 120.667,-;

5.3.

verklaart de proceskostenveroordeling onder 5.2. uitvoerbaar bij voorraad.

Dit vonnis is gewezen door mr. M. Knijff en in het openbaar uitgesproken op 10 december 2021.