ECLI:NL:RBDHA:2024:17665

Uitspraak

RECHTBANK Den Haag

Team Handel

Zaaknummer: C/09/624883 / HA ZA 22-153

Vonnis van 30 oktober 2024

in de zaak van

TEVA NEDERLAND B.V.,

te Haarlem,

eisende partij,

hierna te noemen: Teva,

advocaat: mr. F.S.G. Tuinzing-Westerhuis te Amsterdam,

tegen

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BRISTOL-
MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND UNLIMITED COMPANY,

te Steinhousen (Zwitserland), tevens kantoor houdende te Dublin (Ierland),

gedaagde partij,

hierna te noemen: BMS,

advocaat: mr. R.M. van der Velden te Amsterdam.

Voor Teva is de zaak behandeld door mrs. J.M.J.A. Krens, S.B.A. de Beer, M.L. de Haas en M.C. van Imhoff, advocaten te Amsterdam, bijgestaan door haar octrooigemachtigde
mr.ir. M. Korsten. Voor BMS is de zaak behandeld door haar advocaat, voornoemd, en
mrs. H. Zagers en C. Sijm, advocaten te Amsterdam, bijgestaan door haar octrooigemachtigde dr. M. Klok .

Inleiding

Deze procedure ziet op de stof apixaban, een antistollingsmiddel dat door BMS onder de naam Eliquis op de markt wordt gebracht. Apixaban was in conclusie 1 van het (inmiddels verlopen) octrooi EP 1 427 415 B1 onder bescherming gesteld en is dat in het (nog geldige) ABC 300500. In de kern staat in deze zaak ter beoordeling de stelling van Teva dat dit octrooi nooit verleend had mogen worden, en alsnog nietig moet worden verklaard, waarmee ook het ABC vervalt en de weg vrij komt voor het op markt brengen van het generieke product Apixaban Teva. De rechtbank komt tot het oordeel dat conclusie 1 van het octrooi en daarmee ook het ABC geldig is.

1.De procedure

1.1.

Het verloop van de procedure blijkt uit:

- de beschikking van de voorzieningenrechter van deze rechtbank van 25 juni 2021 waarbij verlof is verleend te dagvaarden volgens de regeling voor de versnelde bodemprocedure in octrooizaken;

- de op 2 juli 2021 betekende dagvaarding;

- de akte houdende overlegging producties tevens aanvullende grondslag eis met producties EP01 t/m EP31;

- de conclusie van antwoord met producties GP01 t/m GP36;

- de rolbeslissing van 13 juli 2022 waarbij de zaak ambtshalve is verwezen naar de parkeerrol, wat tevens verwijdering uit het VRO-regime meebrengt, in afwachting van de uitspraak van de Grote Kamer van Beroep (“GKB”) van het Europees Octrooi Bureau (“EOB”) in de zaak G2/21;

- de verzoeken van partijen tot voort procederen op de rol van 19 april 2023 (eiser) en 3 mei 2023 (gedaagde);

- het bericht van de rechtbank van 21 juni 2023 over de wijze van het voortprocederen, waarbij de zaak is verwezen naar de rol van 16 augustus 2023 voor het nemen van een conclusie van repliek, instructies zijn gegeven voor het uitwisselen van verdere stukken en de mondelinge behandeling is bepaald op 12 januari 2024;

- het bericht van 14 augustus 2023 van de rechtbank waarbij de door partijen eenstemming verzochte uitstellen voor het wisselen van stukken is geaccordeerd;

- de conclusie van repliek tevens akte houdende overlegging nadere producties EP32 t/m 67;

- de conclusie van dupliek met producties GP37 t/m 49;

- de akte houdende overlegging nadere producties EP68 t/m73 van Teva;
- de akte houdende overlegging nadere producties GP50 en GP51 van BMS;
- de akte houdende overlegging reactieve producties EP74 t/m EP77 van Teva;

- de akte houdende overlegging reactieve producties GP52 t/m GP56 van BMS;

- het e-mail-bericht van mr. Krens van 5 januari 2024 waarin zij de rechtbank, mede namens BMS (mr. Van der Velden) bericht dat partijen tot een proceskostenafspraak zijn gekomen;

- de akte overlegging aanvullende productie EP78, ingekomen op 8 januari 2024;

- de door partijen op 8 januari 2024 om 10:00 uur ingediende en uitgewisselde schriftelijke pleitnota’s; en

- de schriftelijke reactie op de pleitnota van Teva, ingediend op 10 januari 2024 door BMS.

1.2.

Bij brief van 20 december 2023 heeft Teva bezwaar gemaakt tegen twee deskundigenverklaringen die door BMS op de rol van diezelfde dag als producties GP53 en GP54 zijn ingediend bij akte houdende overlegging reactieve producties. Het bezwaar ziet op de omvang en het aantal woorden van die verklaringen. Nadat BMS op dat bezwaar had gereageerd en partijen elk zich nogmaals over dit bezwaar hadden uitgelaten, heeft de rechtbank partijen op 22 december 2023 bericht dat zij op dat moment geen aanleiding zag om die producties te weigeren. Daarop is Teva tijdens de mondelinge behandeling niet meer teruggekomen. De rechtbank gaat er dan ook vanuit dat dit bezwaar niet wordt gehandhaafd. Overigens worden de betreffende producties, zoals volgt uit hetgeen hierna in 6.27 wordt overwogen, niet ten grondslag gelegd aan de beslissing.

1.3.

Bij brief van 8 januari 2024 heeft BMS bezwaar gemaakt tegen een naar zij aanvoert in de pleitnota voor het eerst gevoerd argument (betwisting van het materiele prioriteitsrecht). Nadat partijen zich daarover nog (een paar) keer hadden uitgelaten, heeft de rechtbank beslist dat, nu niet is betwist dat op dat argument voor het eerst in de pleitnota een beroep is gedaan, dit argument zal worden gepasseerd wegens strijd met de goede procesorde. Ook is daarbij over de op 8 januari 2024 als productie EP78 ingediende omvangrijke Ierse uitspraak (waartegen geen bezwaar is gemaakt), bericht dat de rechtbank daarvan uitsluitend kan kennis nemen voor zover het passages betreft waarnaar partijen in de pleitnota’s expliciet verwijzen.

1.4.

Op 12 januari 2024 heeft de mondelinge behandeling in hybride vorm plaatsgevonden, waarbij partijen vragen van de rechtbank hebben beantwoord en hebben gere- en dupliceerd.

1.5.

Ten slotte is vonnis bepaald.

2.De feiten

Partijen

2.1.

Teva maakt deel uit van het Teva-concern: een farmaceutische onderneming die zich bezighoudt met de ontwikkeling, productie en distributie van, onder andere, generieke geneesmiddelen.

2.2.

BMS maakt deel uit van het BMS-concern: een farmaceutisch concern dat wereldwijd actief is en zich richt op de ontwikkeling van geneesmiddelen. BMS brengt - onder meer in Nederland - een geneesmiddel met de naam Eliquis op de markt, met als actieve stof apixaban. Eliquis wordt in tabletvorm toegepast als anticoagulans, oftewel bloedverdunner, bij de behandeling van trombo-embolische aandoeningen.

2.3.

Teva BV, een zustervennootschap van Teva, heeft op 17 november 2020 marktvergunningen verkregen voor een generieke versie van Eliquis, (hierna: Apixaban Teva), en aangekondigd om Apixaban Teva in Nederland op de markt te brengen. Dat heeft geleid tot de hierna in 4.1 t/m 4.4 te bespreken kortgedingprocedures. Teva is verantwoordelijk voor de verkoop van generieke producten in Nederland.

Het octrooi

2.4.

Bristol-Meijers Squibb Company (Verenigde Staten, hierna: BMS Company) heeft op 17 september 2002 de internationale PCT-aanvraag WO 03/026652 (hierna: WO 652) ingediend voor ‘
Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor Xa inhibitors’. Die aanvraag doet een beroep op de prioriteit van de de Amerikaanse ‘provisional application’ met nummer het prioriteitsdocument US 60/324165 van 21 september 2001 (hierna: US 165).

2.5.

WO 652 is voortgezet als Europese octrooiaanvraag en uiteindelijk op 12 augustus 2009 aan BMS Company verleend met publicatienummer EP 1 427 415 B1 (hierna: EP 415 of het octrooi) voor ‘
Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor Xa inhibitors’ met prioriteit van 21 september 2001 van US 165. Het octrooi is binnen het BMS-concern overgedragen; vanaf 10 januari 2019 staat BMS geregistreerd als houder van het (inmiddels verlopen) Nederlandse deel van het octrooi.

2.6.

Tijdens de verleningsprocedure is EP 415, na bezwaren van de
examinervan het Europees Octrooibureau (hierna: EOB) van 11 september 2007 tegen de zijns inziens te ruime hoofdconclusie (een Markush-formule), beperkt tot één stof: apixaban. In een brief aan het EOB daarover van 18 januari 2008, is het volgende vermeld:

The claims have been limited to the compound of example 18 on pages 220-222 of the description, corresponding to the compound at page 377, lines 34-36 of claim 8.

2.7.

Ook legde zij gegevens over om de biologische activiteit van de geclaimde stof als effectieve factor Xa remmer aan te tonen. Daaruit blijkt dat de zogenoemde Ki-waarde van apixaban 0.08 nM (0.00008µM) is. Ki is een constante die de affiniteit van een remmer voor een enzym uitdrukt. Hoe kleiner de Ki, hoe sterker de remmer.

2.8.

Op een daarop volgend verzoek van de
examinervan 13 mei 2008 met betrekking tot twijfels over de inventiviteit van het geclaimde ten opzichte van een document uit de stand van de techniek (WO 131, zie 2.20), heeft BMS op 9 september 2008 het volgende bericht met overlegging van eveneens hieronder opgenomen resultaten van
in vitro-tests als bewijs voor het door BMS gestelde technische effect dat apixaban een krachtigere factor Xa-remmer is dan de structureel meest nabije verbindingen van WO 131.

2.9.

Daarop is EP 415 verleend. EP 415 was van kracht, onder meer in Nederland, tot en met 16 september 2022.

2.10.

EP 415 is het basisoctrooi voor Aanvullend Beschermingscertificaat (NL) 300500 voor ‘
Apixaban, desgewenst in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout’ (hierna: het ABC), dat op 16 oktober 2016 is verleend aan een rechtsvoorganger van BMS. Het ABC is ingegaan op 17 september 2022 en is van kracht tot en met 19 mei 2026. BMS is thans houdster van het ABC.

2.11.

De conclusies van EP 415 luiden in de authentieke Engelse versie als volgt:

1. A compound, which is represented by formula (1):

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

2. A compound according to claim 1, which is represented by the formula (1).

3. A pharmaceutical composition, comprising: a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of the compound of the formula (1) of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

4. A pharmaceutical composition, comprising: the pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of the compound of claim 2.

5. A compound of claim 1 or 2 for use in therapy.

6. A pharmaceutical composition of claim 3 or 4 for use in therapy.

7. A compound of claim 1 or 2 for use in treating a thromboembolic disorder.

8. A pharmaceutical composition of claim 3 or 4 for use in treating a thromboembolic disorder.

9. Use of a compound of claim 1 or 2 in the manufacture of a medicament for use in treating a thromboembolic disorder.

10. Use of a pharmaceutical composition of claim 3 or 4 in the manufacture of a medicament for use in treating a thromboembolic disorder.

11. A compound for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 7 or use of a compound according to claim 9, wherein the thromboembolic disorder is selected from the group consisting of arterial cardiovascular thromboembolic disorders, venous cardiovascular thromboembolic disorders, and thromboembolic disorders in the chambers of the heart.

12. A compound for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 7 or use of a compound according to claim 9, wherein the thromboembolic disorder is selected from unstable angina, an acute coronary syndrome, first myocardial infarction, recurrent myocardial infarction, ischemic sudden death, transient ischemic attack, stroke, atherosclerosis, peripheral occlusive arterial disease, venous thrombosis, deep vein thrombosis, thrombophlebitis, arterial embolism, coronary arterial thrombosis, cerebral arterial thrombosis, cerebral embolism, kidney embolism, pulmonary embolism, and thrombosis resulting from (a) prosthetic valves or other implants, (b) indwelling catheters, (c) stents, (d) cardiopulmonary bypass, (e) hemodialysis, or (f) other procedures in which blood is exposed to an artificial surface that promotes thrombosis.

13. A compound for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 12 or use of a compound according to claim 12, wherein the thromboembolic disorder is an acute coronary syndrome.

14. A compound for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 12 or use of a compound according to claim 12, wherein the thromboembolic disorder is ischemic sudden death, transient ischemic attack, or stroke.

15. A compound for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 12 or use of a compound according to claim 12, wherein the thromboembolic disorder is deep vein thrombosis.

16. A compound for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 12 or use of a compound according to claim 12, wherein the thromboembolic disorder is pulmonary embolism.

17. A pharmaceutical composition for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 8 or use of a pharmaceutical composition according to claim 10, wherein the thromboembolic disorder is selected from the group consisting of arterial cardiovascular thromboembolic disorders, venous cardiovascular thromboembolic disorders, and thromboembolic disorders in the chambers of the heart.

18. A pharmaceutical composition for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 8 or use of a pharmaceutical composition according to claim 10, wherein the thromboembolic disorder is selected from unstable angina, an acute coronary syndrome, first myocardial infarction, recurrent myocardial infarction, ischemic sudden death, transient ischemic attack, stroke, atherosclerosis, peripheral occlusive arterial disease, venous thrombosis, deep vein thrombosis, thrombophlebitis, arterial embolism, coronary arterial thrombosis, cerebral arterial thrombosis, cerebral embolism, kidney embolism, pulmonary embolism, and thrombosis resulting from (a) prosthetic valves or

other implants, (b) indwelling catheters, (c) stents, (d) cardiopulmonary bypass, (e) hemodialysis, or (f) other procedures in which blood is exposed to an artificial surface that promotes thrombosis.

19. A pharmaceutical composition for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 18 or use of a pharmaceutical composition according to claim 18, wherein the thromboembolic disorder is an acute coronary syndrome.

20. A pharmaceutical composition for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 18 or use of a pharmaceutical composition according to claim 18, wherein the thromboembolic disorder is ischemic sudden death, transient ischemic attack, or stroke.

21. A pharmaceutical composition for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 18 or use of a pharmaceutical composition according to claim 18, wherein the thromboembolic disorder is deep vein thrombosis.

22. A pharmaceutical composition for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 18 or use of a pharmaceutical composition according to claim 18, wherein the thromboembolic disorder is pulmonary embolism.

23. A compound and a second therapeutic agent, for use in treating a thrombolytic disorder, wherein the compound is a compound of claim 2 and the second therapeutic agent is at least one agent selected from a second factor Xa inhibitor, an anti-coagulant agent, an anti-platelet agent, a thrombin inhibiting agent, a thrombolytic agent, and a fibrinolytic agent.Use of a compound and a second therapeutic agent in the manufacture of a medicament for use in treating a thrombolytic disorder, wherein the compound is a compound of claim 2 and the second therapeutic agent is at least one agent selected from a second factor Xa inhibitor, an anti-coagulant agent, an anti-platelet agent, a thrombin inhibiting agent, a thrombolytic agent, and a fibrinolytic agent.

24. A compound and a second therapeutic agent, for use in treating a thrombolytic disorder, according to claim 23 or use of a compound and a second therapeutic agent according to claim 24, wherein the second therapeutic agent is at least one agent selected from warfarin, unfractionated heparin, low molecular weight heparin, synthetic pentasaccharide, hirudin, argatroban, aspirin, ibuprofen, naproxen, sulindac, indomethacin, mefenamate, droxicam, diclofenac, sulfinpyrazone, piroxicam, ticlopidine, clopidogrel, tirofiban, eptifibatide, abciximab, melagatran, disulfatohirudin, tissue plasminogen activator, modified tissue plasminogen activator, anistreplase, urokinase, and streptokinase.

25. A compound and a second therapeutic agent, for use in treating a thrombolytic disorder, according to claim 23 or use of a compound and a second therapeutic agent according to claim 24, wherein the second therapeutic agent is at least one anti-platelet agent.

26. A compound and a second therapeutic agent, for use in treating a thrombolytic disorder, according to claim 26 or use of a compound and a second therapeutic agent according to claim 26, wherein the second therapeutic agent is at least one of aspirin and clopidogrel.

27. A compound and a second therapeutic agent, for use in treating a thrombolytic disorder, according to claim 27 or use of a compound and a second therapeutic agent according to claim 27, wherein the anti-platelet agent is clopidogrel.

28. A compound and a second therapeutic agent, for use in treating a thrombolytic disorder, according to claim 27 or use of a compound and a second therapeutic agent according to claim 27, wherein the anti-platelet agent is aspirin.

2.12.

De onbestreden Nederlandse vertaling van de conclusies is hieronder opgenomen.

De aanvrage voor EP 415 (WO 652)

2.13.

WO 652, de aanvraag voor EP 415, bevat - onder meer - de volgende passages:

TITLE

Lactam-Containing Compounds And Derivatives Thereof As Factor Xa Inhibitors

FIELD OF THE INVENTION

This invention relates generally to lactam-containing compounds and derivatives thereof which are inhibitors of trypsin-like serine protease enzymes, especially factor Xa, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as anticoagulant agents for treatment of thromboembolic disorders.

BACKGROUND OF THE INVENTION^[1]

(…)

W000/39131 describes heterobicyclic Factor Xa inhibitors of which the following is an example formula:

wherein Z is C or N, G is a mono- or bicyclic group, A is acyclic moiety and B is a basic group or a cyclic moiety. Compounds specifically described in W000/39131 are not considered to be part of the present invention.^[2]

(…)

Activated factor Xa, whose major practical role is the generation of thrombin by the limited proteolysis of prothrombin, holds a central position that links the intrinsic and extrinsic activation mechanisms in the final common pathway of blood coagulation. The generation of thrombin, the final serine protease in the pathway to generate a fibrin clot, from its precursor is amplified by formation of prothrombinase complex (factor Xa, factor V, Ca2+ and phospholipid). Since it is calculated that one molecule of factor Xa can generate 138 molecules of thrombin (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), inhibition of factor Xa may be more efficient than inactivation of thrombin in interrupting the blood coagulation system.

Therefore, efficacious and specific inhibitors of factor Xa are needed as potentially valuable therapeutic agents for the treatment of thromboembolic disorders. It is thus desirable to discover new factor Xa inhibitors. In addition, it is also desirable to find new compounds with improved pharmacological characteristics compared with known factor Xa inhibitors. For example, it is preferred to find new compounds with improved factor Xa inhibitory activity and selectivity for factor Xa versus other serine proteases (i.e., trypsin). It is also desirable and preferable to find compounds with advantageous and improved characteristics in one or more of the following categories, but are not limited to: (a) pharmaceutical properties (e.g., solubility, permeability, and amenability to sustained release formulations); (b) dosage requirements (e.g., lower dosages and/or once-daily dosing); (c) factors which decrease blood concentration peak-to-trough characteristics (e.g., clearance and/or volume of distribution); (d) factors that increase the concentration of active drug at the receptor (e.g., protein binding, volume of distribution); (e) factors that decrease the liability for clinical drug-drug interactions (e.g., cytochrome P450 enzyme inhibition or induction); (f) factors that decrease the potential for adverse side-effects (e.g., pharmacological selectivity beyond serine proteases, potential chemical or metabolic reactivity, and limited CNS penetration); and, (g) factors that improve manufacturing costs or feasibility (e.g., difficulty of synthesis, number of chiral centers, chemical stability, and ease of handling).

SUMMARY OF THE INVENTION

Accordingly, the present invention provides novel lactam-containing compounds and derivatives thereof that are useful as factor Xa inhibitors or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof.

The present invention provides pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of at least one of the compounds of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug form thereof.

The present invention provides a method for treating thromboembolic disorders comprising administering to a host in need of such treatment a therapeutically effective amount of at least one of the compounds of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug form thereof.

The present invention provides a novel method of treating a patient in need of thromboembolic disorder treatment, comprising: administering a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt form thereof in an amount effective to treat a thromboembolic disorder.

The present invention provides a novel method, comprising: administering a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt form thereof in an amount effective to treat a thromboembolic disorder.

The present invention provides novel lactam-containing compounds and derivatives thereof for use in therapy.

The present invention provides the use of novel lactam-containing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of a thromboembolic disorder.

These and other objects, which will become apparent during the following detailed description, have been achieved by the inventors' discovery that lactam-containing compounds of Formula I:

wherein P4, P, M, and M4 are defined below, or pharmaceutically acceptable salt or prodrug forms thereof, are effective factor Xa inhibitors.

DETAILED DESCRIPTION OF PREFERRED EMBODIMENTS^[3]

(…)

UTILITY

The compounds of this invention are inhibitors of factor Xa and are useful as anticoagulants for the treatment or prevention of thromboembolic disorders in mammals (i.e., factor Xa-associated disorders).^[4](…)

(…)

The effectiveness of compounds of the present invention as inhibitors of factor Xa was determined using purified human factor Xa and synthetic substrate. The rate of factor Xa hydrolysis of chromogenic substrate S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) was measured both in the absence and presence of compounds of the present invention. Hydrolysis of the substrate resulted in the release of pNA, which was monitored spectrophotometrically by measuring the increase in absorbance at 405 nm. A decrease in the rate of absorbance change at 405 nm in the presence of inhibitor is indicative of enzyme inhibition. The results of this assay are expressed as inhibitory constant, Ki.

Factor Xa determinations were made in 0.10 M sodium phosphate buffer, pH 7.5, containing 0.20 M NaCl, and 0.5% PEG 8000. The Michaelis constant, Km, for substrate hydrolysis was determined at 25 °C using the method of Lineweaver and Burk. Values of Ki were determined by allowing 0.2-0.5 nM human factor Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) to react with the substrate (0.20 mM - 1 mM) in the presence of inhibitor. Reactions were allowed to go for 30 min and the velocities (rate of absorbance change vs. time) were measured in the time frame of 25-30 min. The following relationship was used to calculate Ki values:

(VO-VS)/VS = I/(Ki (1+ S/Km))

where:

VO is the velocity of the control in the absence of inhibitor;

VS is the velocity in the presence of inhibitor;

I is the concentration of inhibitor;

Ki is the dissociation constant of the enzyme:inhibitor complex;

S is the concentration of substrate;

Km is the Michaelis constant.

Compounds tested in the above assay are considered to be active if they exhibit a Ki of ≤ 10 µM. Preferred compounds of the present invention have Ki's of ≤ 1 µM.

More preferred compounds of the present invention have Ki's of ≤ 0.1 µM. Even more preferred compounds of the present invention have Ki's of ≤ 0.01 µM. Still more preferred compounds of the present invention have Ki's of ≤ 0.001 µM.

Using the methodology described above, a number of compounds of the present invention were found to exhibit Ki's of ≤ 10 µM, thereby confirming the utility of the compounds of the present invention as effective Xa inhibitors.^[5]

(…)

The compounds of the present invention may also be useful as inhibitors of serine proteases, notably human thrombin, Factor VIla, Factor IXa, Factor Xla, urokinase, plasma kallikrein, and plasmin. (…)^[6]

Some compounds of the present invention were shown to be direct acting inhibitors of the serine protease thrombin by their ability to inhibit the cleavage of small molecule substrates by thrombin in a purified system.^[7](…)

(…) Using the methodology described above, some compounds of this invention were evaluated and found to exhibit a Ki of less than 10 µM, thereby confirming the utility of the compounds of the present invention as effective thrombin inhibitors.^[8]

(…)

EXAMPLES^[9]

(…)

Example 18^[10]

1-(4-methoxypheny1)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidinyl)phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole-[3,4-c]pyridine-3-carboxamide

(…)

Part F. To ester from Part E (4.8 g, 0.009 mol) was added 5% NH3 in ethylene glycol (40 mL) and the mixture was heated to 120 °C for 4 h in sealed vessel. Water was added and the resulting solid was collected. Purification by silica gel chromatography using 0-10% Me0H/ CH2C12 as eluent afforded 3.5 g of a white solid. A portion of the solid was recrystallized from CH2Cl2/ EtOAc to afford 2.5 g of the title compound. The remaining solid and filtrate material was recrystallized from isopropyl alcohol to afford an additional 0.57 g for a total of 3.07 g (68%): (…)

(…)

WHAT IS CLAIMED IS:

1. A compound of Formula I:

P4-P-M-M4

or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein;^[11]

(…)

8. A compound according to Claim 1, wherein the compound is selected from the

group:^[12]

(…)

1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidinyl)phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-1
H-pyrazole-[3,4-
c]pyridine-3-carboxamide;^[13]

(…)

or a pharmaceutically acceptable salt form thereof.^[14]

Prioriteit (US 165)

2.14.

De aanvrage WO 652 en de daarop verleende EP 415 doen zoals gezegd een beroep op het prioriteit van US 165. US 165 is op 21 september 2001 (hierna: de prioriteitsdatum) ingediend door de natuurlijke personen [naam 1] (hierna: [naam 1] ) and [naam 2] (hierna: [naam 2] ). Zij waren op dat moment in dienst van DuPont Pharmaceuticals Company (hierna: DuPont).

2.15.

DuPont is overgenomen door het BMS-concern. De aandelen in DuPont zijn op 1 oktober 2001 overgedragen aan E.R. Squibb & Sons, LLC (hierna: Squibb & Sons) en Bristol-Meyers Squibb Pharma Holding Company (hierna: BMS Pharma Holding). De naam van DuPont is daarbij gewijzigd in Bristol-Meyers Squibb Pharma Company (hierna: BMS Pharma).

2.16.

Squibb & Sons en BMS Pharma Holding - en daarmee BMS Pharma - zijn (indirect) dochterondernemingen van BMS Company (zie 2.4).

2.17.

Op 3 november 2001 hebben [naam 1] en [naam 2] US 165 overgedragen aan hun werkgever BMS Pharma.

2.18.

In aanvrage WO 652 van 17 september 2002 zijn de uitvinders, waaronder prioriteitsdocumentaanvragers [naam 1] en [naam 2] , als aanvragers voor de Verenigde Staten vermeld en BMS Company voor het territoir daarbuiten:

2.20.

De internationale octrooiaanvraag WO 00/39131 (hierna: WO 131) van 17 december 1999, die ook in WO 652 (onder
Background of the invention) wordt genoemd (zie 2.13), is voor EP 415 stand van de techniek. WO 131 is gepubliceerd op 6 juli 2000 en getiteld ‘
Nitrogen containing heterobicycles as factor Xa inhibitors’. De uitvinders zijn afkomstig uit dezelfde onderzoeksgroep als de uitvinders van EP 415. In de beschrijving van WO 131 is onder meer het volgende opgenomen:

(…)

^[15]

(…)

^[16]

^[17]

(…)

^[18]

(…)

^[19]

(…)

^[20]

(…)

^[21]

2.21.

WO 01/47919 A1 (hierna: WO 919) is een op 5 juli 2001 gepubliceerde internationale aanvrage van Bayer Aktiengesellschaft.

2.22.

WO 03/049681 A2 (hierna: WO 681) is een op 19 juni 2003 gepubliceerde internationale aanvrage waarin factor Xa-remmende verbindingen en de synthesen daarvan worden beschreven. WO 681 is ingediend door BMS Company, mede voor Europa, en roept voorrang in van 10 december 2001. Die datum ligt voor de indieningsdatum van EP 415. Wanneer het octrooi geen geldig beroep kan doen op de prioriteit van US 165, behoort WO 681 tot de stand van de techniek in de zin van art. 54 lid 3 EOV^[22].

Tekst

3.Relevante GKB-uitspraken

GKB uitspraak G2/21 (plausibiliteit)

3.1.

Op 23 maart 2023 heeft de Grote Kamer van Beroep van het EOB (hierna: de GKB) uitspraak gedaan in de zaak G2/21^[23], over, kort gezegd, plausibiliteit. Aan de GKB waren de volgende vragen voorgelegd:

1. If for acknowledgement of inventive step the patent proprietor relies on a technical effect and has submitted evidence, such as experimental data, to prove such an effect, this evidence not having been public before the filing date of the patent in suit and having been filed after that date (post-published evidence): 1. Should an exception to the principle of free evaluation of evidence (see e.g. G 3/97, Reasons 5, and G 1/12, Reasons 31) be accepted in that post-published evidence must be disregarded on the ground that the proof of the effect rests exclusively on the post-published evidence?

2. If the answer is yes (the post-published evidence must be disregarded if the proof of the effect rests exclusively on this evidence), can the post-published evidence be taken into consideration if, based on the information in the patent application in suit or the common general knowledge, the skilled person at the filing date of the patent application in suit would have considered the effect plausible (ab initio plausibility)?

3. If the answer to the first question is yes (the post-published evidence must be disregarded if the proof of the effect rests exclusively on this evidence), can the post-published evidence be taken into consideration if, based on the information in the patent application in suit or the common general knowledge, the skilled person at the filing date of the patent application in suit would have seen no reason to consider the effect implausible (ab initio implausibility)?

3.2.

Alvorens deze vragen te beantwoorden heeft de GKB onder meer als volgt overwogen:

70. The Enlarged Board takes note of the classification done by the referring board in respect of the case law of the boards of appeal concerning the relevance of post-published evidence to prove an asserted technical effect for acknowledgement of inventive step (see points 13.4 to 13.6 of the Reasons for the referring decision).

71 However, when analysing the case law in more detail and irrespective of the conceptual terminologies for what questions 2 and 3 refer to as two distinct plausibility approaches, the Enlarged Board understands from the case law of the boards of appeal as common ground that the core issue rests with the question of what the skilled person, with the common general knowledge in mind, understands at the filing date from the application as originally filed as the technical teaching of the claimed invention.

72 Applying this understanding to the aforementioned decisions, not in reviewing them but in an attempt to test the Enlarged Board’s understanding, the Enlarged Board is satisfied that the outcome in each particular case would not have been different from the actual finding of the respective board of appeal. Irrespective of the use of the terminological notion of plausibility, the cited decisions appear to show that the particular board of appeal focussed on the question whether or not the technical effect relied upon by the patent applicant or proprietor was derivable for the person skilled in the art from the technical teaching of the application documents.

(…)

77 The reasoned findings of the boards of appeal in the decisions referred to above make clear that the scope of reliance on post published evidence is much narrower under sufficiency of disclosure (Article 83 EPC) compared to the situation under inventive step (Article 56 EPC). In order to meet the requirement that the disclosure of the invention be sufficiently clear and complete for it to be carried out by the person skilled in the art, the proof of a claimed therapeutic effect has to be provided in the application as filed, in particular if, in the absence of experimental data in the application as filed, it would not be credible to the skilled person that the therapeutic effect is achieved. A lack in this respect cannot be remedied by post-published evidence.

(…)

87 Notwithstanding the fact that the aforementioned decisions were taken on the decisive facts of the case in hand and the particular submissions made by the parties to those proceedings, the Enlarged Board recognises a certain degree of common ground that the courts of the EPC Contracting States, when confronted with the examination of an asserted technical effect in the assessment of inventive step and with the question whether a patent proprietor may rely on post-published evidence to confirm that technical effect, ponder on the technical teaching of the claimed subject-matter that the person skilled in the art, with the common general knowledge in mind, understands from the patent application.

3.3.

De aan de ‘
Order’voorafgaande ‘
concluding considerations’ over vragen 2 en 3 luiden:

92. The term “plausibility” that is found in the case law of the boards of appeal and relied upon by the referring board in questions 2 and 3 of the referral and the reasons for it, does not amount to a distinctive legal concept or a specific patent law requirement under the EPC, in particular under Article 56 and 83 EPC. It rather describes a generic catchword seized in the jurisprudence of the boards of appeal, by some national courts and by users of the European patent system.

93 The relevant standard for the reliance on a purported technical effect when assessing whether or not the claimed subject-matter involves an inventive step concerns the question of what the skilled person, with the common general knowledge in mind, would understand at the filing date from the application as originally filed as the technical teaching of the claimed invention. The technical effect relied upon, even at a later stage, needs to be encompassed by that technical teaching and to embody the same invention, because such an effect does not change the nature of the claimed invention.

94. Hence, a patent applicant or proprietor may rely upon a technical effect for inventive step if the skilled person, having the common general knowledge in mind, and based on the application as originally filed, would consider said effect as being encompassed by the technical teaching and embodied by the same originally disclosed invention.

95. The Enlarged Board is aware of the abstractness of some of the aforementioned criteria. However, apart from the fact that the Enlarged Board, in its function assigned to it under Article 112(1) EPC, is not called to decide on a specific case, it is the pertinent circumstances of each case which provide the basis on which a board of appeal or other deciding body is required to judge, and the actual outcome may well to some extent be influenced by the technical field of the claimed invention. Irrespective of the actual circumstances of a particular case, the guiding principles set out above should allow the competent board of appeal or other deciding body to take a decision on whether or not post-published evidence may or may not be relied upon in support of an asserted technical effect when assessing whether or not the claimed subject-matter involves an inventive step.

3.4.

De GKB heeft de voorgelegde vragen vervolgens als volgt beantwoord in zijn
Order:

I. Evidence submitted by a patent applicant or proprietor to prove a technical effect relied upon for acknowledgement of inventive step of the claimed subject-matter may not be disregarded solely on the ground that such evidence, on which the effect rests, had not been public before the filing date of the patent in suit and was filed after that date.

II. A patent applicant or proprietor may rely upon a technical effect for inventive step if the skilled person, having the common general knowledge in mind, and based on the application as originally filed, would derive said effect as being encompassed by the technical teaching and embodied by the same originally disclosed invention.

GKB uitspraken G1/22 en G2/22 (prioriteit)

3.5.

Op 10 oktober 2023 heeft de GKB in de gecombineerde zaken G1/22 en G2/22^[24]uitspraak gedaan. De in deze zaken aan de GKB voorgelegde vragen zijn de volgende:

I. Does the EPC confer jurisdiction on the EPO to determine whether a party validly claims to be a successor in title as referred to in Article 87(1)(b) EPC?

II. If question I is answered to the affirmative Can a party B validly rely on the priority right claimed in a PCT-application for the purpose of claiming priority rights under Article 87(1) EPC in the case where

1) a PCT-application designates party A as applicant for the US only and party B as applicant for other designated States, including regional European patent protection and

2) the PCT-application claims priority from an earlier patent application that designates party A as the applicant and

3) the priority claimed in the PCT-application is in compliance with Article 4 of the Paris Convention?

3.6.

Onder ‘
Reasons for the decision’heeft de GKB onder meer het volgende overwogen:

The EPC provisions on priority

25. Articles 87 to 89 EPC form Chapter II (titled “Priority”) of Part III of the EPC. They provide a complete, self-contained code of rules of law on the subject of claiming priority for the purpose of filing a European patent application (G 1/15, OJ EPO 2017, A82, Reasons, point 5.2.3; J 15/80, OJ EPO 1981, 213, Headnote I). Since the EPC constitutes, according to its preamble, a special agreement within the meaning of Article 19 of the Paris Convention for the Protection of Industrial Property (“Paris Convention”), the EPC provisions on priority are intended not to contravene the basic principles concerning priority of the Paris Convention (see G 3/93, OJ EPO 1995, 18, Reasons, point 4; G 2/98, OJ EPO 2001, 413, Reasons, point 3).

(…)

Purpose of priority rights

54. The basic purpose of the right of priority is to safeguard, for a limited period, the interests of patent applicants in their endeavour to obtain international protection for their inventions, thereby alleviating the negative consequences of the principle of territoriality in patent law (…). The priority provisions contained in the Paris Convention should not be regarded as a body of exception clauses which should be interpreted strictly (…). To the contrary, the Rules of the Paris Convention and the self-contained priority system of the EPC should be construed in a manner which ensures that the above-mentioned general purpose is fulfilled as far as possible (…).

(…)

56. The effect of the priority right (namely, the exclusion of intermediate prior art; see above point 26) often concerns publications originating from the priority applicant or persons connected with it. The priority right thus also protects an applicant from its own intermediate prior art and allows it to publish the content of the priority application before the subsequent applications are filed. This aspect is of particular relevance in a patent system like the European patent system that generally does not provide grace periods prior to filing a patent application during which publications of the applicant are non-prejudicial.

(…)

Transfer of different rights to the subsequent applicant claiming priority

74. The figure below shows in a simplified manner how an inventor (or their employer or other legal successor) may obtain international patent protection, using the priority system established under the Paris Convention.

75. The inventor may apply for a patent in every territory or may transfer the right to obtain a patent to separate applicants for the different territories. Inventors often assign the right to the patents in all territories to a single applicant who then files a priority application. Within the priority period, the priority applicant or other applicants may file patent applications in other territories which benefit from the application date of the priority application (i.e. the priority date).

76. The dashed and the dotted lines represent the right to file a patent (evolving into the title to the patent application after filing in the respective territory).(…)

77. The priority right (straight lines) may be obtained only as a consequence of the filing of the priority application (see below points 83 ff). The priority applicant needs to provide any subsequent applicant with the documents required in the respective territory for claiming priority. The priority right remains relevant for the subsequent application and any patent based thereon but it is not relevant for the priority application.

78. (…) a clear distinction should be made between the title to the subsequent application and the priority right, i.e. the right to attribute the date of the priority application to this application. As will be shown in the following paragraphs, only the transfer of the priority right (straight line) is relevant for the proceedings before the EPO for the purposes of Article 87(1) EPC.

Competence and applicable law for the transfer of the different rights invoked by the subsequent applicant

(…)

84. For the subsequent application, priority rights are governed exclusively by Articles 87 to 89 EPC (see above point 25). It may be discussed whether the priority right with the priority applicant is established under Article 87(1) EPC or under the Paris Convention. In any case, no national laws are involved when a priority right is created or claimed for a subsequent application. This is a significant difference to the title to a European patent application or patent, which depends upon national laws (for example, employment law or property law).

85. Since the creation, the existence and the effects of the priority right are governed only by the EPC (and by the Paris Convention through its relationship with the EPC), priority rights are autonomous rights under the EPC and should be assessed only in the context of the EPC, regardless of any national laws.

86. Consequently, the entitlement to claim priority (and any related assignments of priority rights) should also be assessed under the autonomous law of the EPC. (…) the EPC does not impose any formal requirements for the transfer of the priority right by agreement (…).

(…)

Rebuttable presumption of entitlement to claim priority

101. Low standards for a valid transfer of priority rights not only serve the purpose of harmonisation with national laws that could be applicable instead of the autonomous law of the EPC. They serve the purpose of priority rights, namely to facilitate international patent protection, by reducing the risk that the inventors’ (or their legal successors’) interest

in obtaining patent protection in multiple jurisdictions is jeopardised by formal requirements they may inadvertently fail to meet.

(…)

103. The content of the priority application is, in general, not published or otherwise made accessible to third parties before the expiry of the twelve-month time limit for filing subsequent applications. (…) Moreover, the applicant of the subsequent European application must provide documentation that cannot normally be obtained without the cooperation of the priority applicant. (…)

104. These formal requirements for claiming priority in accordance with Article 88(1) EPC can only be met by the subsequent applicant if the priority applicant provides the necessary support completely and in time. The fulfilment of these requirements can thus be seen as strong factual evidence of the priority applicant’s approval of the subsequent applicant’s entitlement to priority.

105. The Enlarged Board comes to the conclusion that entitlement to priority should in principle be presumed to exist to the benefit of the subsequent applicant of the European patent application if the applicant claims priority in accordance with Article 88(1) EPC and the corresponding Implementing Regulations. This conclusion is reached taking into account

(i) that the priority applicant or its legal predecessor must under normal circumstances be presumed to accept the subsequent applicant’s reliance on the priority right, (ii) the lack of formal requirements for the transfer of priority rights and (iii) the necessary cooperation of the priority applicant with the subsequent applicant in order to allow the latter to rely on the priority right.

106. The presumption also applies if the title to the subsequent application has not been acquired from the priority applicant but from a third party having the right to the invention in the respective territory (…)

107. The considerations leading to the presumption of priority entitlement apply to any case in which the subsequent applicant is not identical with the priority applicant but receives the support of the priority applicant required under Article 88(1) EPC. It does not matter whether the subsequent European application stems from a PCT application. It is also not relevant whether and to which extent the members of a plurality of co-applicants for the priority application overlap with the group of co-applicants for the subsequent application.

108. The presumption should be rebuttable since in rare exceptional cases the priority applicant may have legitimate reasons not to allow the subsequent applicant to rely on the priority. Such circumstances could, for example, be related to bad faith behaviour on the side of the subsequent applicant or to the outcome of other proceedings such as litigation before national courts about the title to the subsequent application.

(…)

110. The rebuttable presumption involves the reversal of the burden of proof, i.e. the party challenging the subsequent applicant’s entitlement to priority has to prove that this entitlement is missing. If there is a strong presumption, the hurdle for rebutting it is higher than in the case of a weak presumption (…). The presumption that the subsequent applicant is entitled to the priority right is a strong presumption under normal circumstances since the other priority requirements (which establish the basis for the presumption of priority entitlement) can usually only be fulfilled with the consent and even cooperation of the priority applicant (see above points 104 ff). The party challenging the entitlement to priority can thus not just raise speculative doubts but must demonstrate that specific facts support serious doubts about the subsequent applicant’s entitlement to priority.

(…)

113 (…) The rebuttable presumption of priority entitlement serves the purpose of legal certainty insofar as the applicant or patent proprietor as well as third parties can or should rely on the subsequent applicant’s entitlement to priority unless specific facts support serious doubts about such entitlement.

(…)

The concept of an implied agreement

122. Where no formal requirements for the transfer of priority rights exist, priority rights can be transferred under an informal or implicit agreement (…).

125. The Enlarged Board concludes that, in the absence of clear indications to the contrary, the joint filing of the subsequent PCT application sufficiently proves that the parties entered into an implied agreement allowing party B to rely on the priority right established by the filing of the priority application by party A. Since the considerations leading to this conclusion not only apply in the context of PCT applications, the concept and the conditions for an implied agreement equally apply to co-applicants directly filing a subsequent European application if at least one of the co-applicants was an applicant for the priority application.

However, the rebuttable presumption of priority entitlement can be applied also in situations where one of the priority applicants is not involved in the filing of the subsequent application. In specific contexts, a priority applicant missing from the subsequent application may have reasons to claim the title to the subsequent application (in proceedings before national courts) or may possess evidence to rebut the presumption of priority entitlement in proceedings before the EPO. question the implied agreement have to be of a substantial nature and have to be presented by the party questioning the implied agreement. The implied agreement is to be assessed under the autonomous law of the EPC, which does not foresee any formal requirements for the transfer of priority rights (above point 86). Assessing the existence of an implied agreement under the autonomous law of the EPC is consistent with the approach chosen for the rebuttable presumption for the priority entitlement (above point 86) and appropriate in view of the object of the implied agreement, which is governed by the EPC and the Paris Convention only.

(…)

128. An agreement (regardless of its form) can only be held against parties who were involved in the facts establishing the agreement. Co-applicants for the priority application who were not involved in the subsequent application may not be deemed to have consented to the reliance on the priority right by the other co-applicants for the priority application (…). The subsequent applicant(s) may however still be entitled to claim priority since the rebuttable presumption of entitlement does not depend on whether the involved applicants acted as co-applicants at any stage.

3.7.

De GKB concludeert dan met betrekking tot de beantwoording van de voorliggende vragen onder meer als volgt:

133. Like the nature and the effects of the priority right and the entitlement to priority, the rebuttable presumption in favour of the priority entitlement is subject to the autonomous law of the EPC. It cannot be excluded, however, that in the context of the rebuttal of the presumption national laws need to be considered as well. For example, the existence of legal entities being parties in transfers of priority rights may be relevant and may need an assessment under national laws.

(…)

136. The Enlarged Board leaves open the validity of the “PCT joint applicants approach” but endorses the concept of an implied agreement. It therefore concludes that, in the absence of substantial factual indications to the contrary, the joint filing of the subsequent PCT application sufficiently proves that the parties entered into an implied or informal agreement allowing party B to rely on the priority right established by the filing of the priority application by party A.

137. An agreement cannot be implied if not all of a plurality of priority applicants are applicants or co-applicants for the subsequent application (the situation underlying e.g. T 844/18, above point 128). However, the rebuttable presumption of priority entitlement can be applied also in situations where one of the priority applicants is not involved in the filing of the subsequent application. In specific contexts, a priority applicant missing from the subsequent application may have reasons to claim the title to the subsequent application (in proceedings before national courts) or may possess evidence to rebut the presumption of priority entitlement in proceedings before the EPO.

138. The interpretation of a joint filing as sufficient proof for an implied agreement on the joint use of the priority right in the context of a joint PCT application may apply independently from the rebuttable presumption addressed in connection with referred question I. An implied agreement in the situation addressed in question II can however reinforce the presumption of entitlement to priority stipulated in view of referred question I.

3.8.

De GKB heeft deze vragen over de geldigheid van een beroep op prioriteit in zijn
Orderals volgt beantwoord:

I. The European Patent Office is competent to assess whether a party is entitled to claim priority under Article 87(1) EPC.

There is a rebuttable presumption under the autonomous law of the EPC that the applicant claiming priority in accordance with Article 88(1) EPC and the corresponding Implementing Regulations is entitled to claim priority.

II. The rebuttable presumption also applies in situations where the European patent application derives from a PCT application and/or where the priority applicant(s) are not identical with the subsequent applicant(s).

In a situation where a PCT application is jointly filed by parties A and B, (i) designating party A for one or more designated States and party B for one or more other designated States, and (ii) claiming priority from an earlier patent application designating party A as the applicant, the joint filing implies an agreement between parties A and B allowing party B to rely on the priority, unless there are to the contrary.

4.Andere gerechtelijke procedures over EP 415

Kortgedingprocedures over EP 415 en het ABC in Nederland

4.1.

In april 2022 is BMS een kortgedingprocedure gestart wegens inbreuk op EP 415 tegen een andere geneesmiddellenfabrikant, Sandoz BV, die met een generieke variant van Eliquis, “apixaban Sandoz”, op de markt dreigde te komen. In die zaak is op 10 mei 2022 vonnis gewezen^[25]. De voorzieningenrechter oordeelde dat er een gerede kans was dat het Nederlandse deel van het octrooi en het ABC in een bodemprocedure nietig zouden worden bevonden wegens gebrek aan inventiviteit en heeft de vorderingen van BMS daarom afgewezen.

4.2.

Naar aanleiding van de uitspraak van de GKB van 23 maart 2023 (zie 3.1 t/m 3.4 hiervoor) is BMS in april 2023 opnieuw een kortgedingprocedure gestart tegen Sandoz BV die inmiddels met apixaban Sandoz op de markt was. Daarnaast heeft zij (tegelijkertijd) Centrafarm BV, Centrafarm Services BV Centrafarm Nederland BV, Stada Service Holding BV (hierna: Stada c.s.) en (een week later) verschillende tot het Teva-concern behorende vennootschappen, waaronder Teva, in een kortgedingprocedure betrokken omdat deze partijen eveneens met een generieke versie van Eliquis op de markt dreigden te komen en daartoe hun generieke geneesmiddel in de G-standaard van juni 2023 hadden laten opnemen^[26]. In die zaken is op 17 mei 2023 (de zaak tussen BMS en Sandoz BV/Stada c.s.) en op 31 mei 2023 (de zaak tussen BMS en - onder meer - Teva) vonnis gewezen^[27]. De voorzieningenrechter heeft de (inbreuk)vorderingen van BMS wederom afgewezen, oordelend dat er een gerede kans was dat het octrooi en het daarop gebaseerde ABC in een bodemprocedure nietig zouden worden bevonden.

4.3.

BMS heeft hoger beroep ingesteld tegen de kortgedingvonnissen van 17 mei 2023 en 31 mei 2023. Het gerechtshof Den Haag (hierna: het hof) heeft, overwegende dat er geen gerede kans was dat de bodemrechter EP 415 of het ABC ongeldig zou achten, bij arrest van 15 augustus 2023 Sandoz BV, Stada c.s. en Teva onder meer bevolen iedere inbreuk op het ABC in Nederland te staken en gestaakt te houden^[28].

4.4.

Zowel Teva als Sandoz BV hebben beroep in cassatie ingesteld tegen het arrest van het hof.

Procedures over EP 415 in het buitenland

4.5.

Er zijn diverse nietigheidsprocedures tegen buitenlandse delen van EP 415 aanhangig (geweest). Sandoz Limited en Teva Pharmaceutical Industries Limited hebben in het Verenigd Koninkrijk een nietigheidsprocedure tegen BMS aanhangig gemaakt. Op 7 april 2022 heeft Meade J van de
High Courtbeslist dat het Engelse deel van EP 415 nietig is vanwege gebrek aan plausibiliteit en technische bijdrage. Op 4 mei 2023 heeft de
England and Wales Court of Appeal (Civil Division)de beslissing van Meade J. bekrachtigd. BMS heeft toestemming verzocht om tegen die laatste beslissing in beroep te gaan bij het
Supreme Court. Dat verzoek is afgewezen.

4.6.

Er zijn ook nietigheidsprocedures aanhangig in Bulgarije, Denemarken, Finland, Hongarije, Italië, Kroatië, Polen, Portugal, Slowakije, Spanje, Tsjechië, en Zwitserland. In al deze landen zijn Teva-vennootschappen procespartij. In Italië heeft een onafhankelijke technische deskundige een rapport uitgebracht waarin hij concludeert dat de uitvinding “
credible” is.

4.7.

Verder zijn in Frankrijk (8 juni 2023), Noorwegen (22 mei 2023) en Zweden
(2 november 2022) in eerste aanleg bodemvonnissen gewezen. In al die procedures zijn de inventiviteitsbezwaren van de Teva-vennootschappen afgewezen en is het desbetreffende nationale deel van EP 415 geldig bevonden.

4.8.

In de procedure in Finland is op 26 januari 2023 aan Teva-vennootschappen als voorlopige voorziening een verbodsmaatregel opgelegd.

4.9.

In Duitsland is geen generieke versie van apixaban op de markt en is de geldigheid van EP 415 geen onderwerp van een gerechtelijke procedure.

4.10.

In de Verenigde Staten, Canada en Korea heeft BMS met succes de geldigheid verdedigd van de betreffende aan EP 415 equivalente nationale octrooien en werd geoordeeld dat generieke versies van Eliquis inbreuk maken.

4.11.

De Ierse rechter heeft op 8 december 2023 in een bodemvonnis in eerste aanleg (het Ierse deel van) EP 415 als ongeldig beoordeeld, maar de ingeroepen prioriteit geldig.

5.Het geschil

5.1.

Teva vordert - samengevat - de vernietiging van het Nederlandse deel van EP 415 en nietig verklaring van het ABC met veroordeling van BMS in de redelijke en evenredige proceskosten, alsmede de nakosten, te vermeerderen met wettelijk rente vanaf veertien dagen na de datum van het vonnis.

5.2.

Daartoe voert zij – verkort weergeven – aan dat EP 415 ten onrechte de prioriteit inroept van US 165 en op de indieningsdatum nieuw noch inventief was gelet op WO 681, althans, mocht het beroep op prioriteit stand houden, dat EP 415 op de prioriteitsdatum niet inventief was gelet op WO 131. De in EP 415 opgenomen (volg)conclusies zijn bovendien niet nawerkbaar. In ieder geval is EP 415 nietig omdat de daarin geclaimde materie geen basis heeft in WO 652, zodat sprake is van strijd met art. 123 lid 2 EOV. Het bestaan van een nietigheidsgrond die vernietiging van het octrooi als basisoctrooi gerechtvaardigd zou hebben, brengt ingevolge art. 15 lid 1 aanhef en onder c ABC-Vo^[29]de nietigheid van het ABC met zich.

5.3.

BMS voert verweer en concludeert tot afwijzing van de vorderingen van Teva, met uitvoerbaar bij voorraad te verklaren hoofdelijke veroordeling van Teva in de op de voet van art. 1019h Rv te begroten kosten van deze procedure, te vermeerderen met de nakosten en de wettelijke rente vanaf veertien dagen na het wijzen van het vonnis.

5.4.

Op de stellingen van partijen wordt hierna, voor zover nodig, nader ingegaan.

6.De beoordeling

Bevoegdheid

6.1.

De rechtbank is internationaal bevoegd kennis te nemen van de vordering tot vernietiging van het Nederlandse deel van EP 415 op grond van art. 24 aanhef en onder 4 Brussel I bis-Vo^[30]. De relatieve bevoegdheid berust op art. 80 lid 1 sub a ROW^[31]. De internationale en relatieve bevoegdheid van deze rechtbank zijn overigens niet bestreden.

Technische achtergrond

6.2.

De volgende inleiding op de techniek van het octrooi is ontleend aan onbetwiste gedeelten van de processtukken, de door partijen overgelegde producties en hetgeen op de zitting is besproken.

6.3.

Bij gezonde personen hebben bloedstollingsprocessen in het lichaam de functie om beschadigde bloedvaten te herstellen en overmatige bloedingen te voorkomen. De vorming van ongewenste bloedstolsels die de bloedstroom belemmeren, wordt trombose genoemd. Een bloedstolsel kan bijvoorbeeld een hartaanval, beroerte of longembolie veroorzaken.

6.4.

Het bloedstollingsproces is een complex proces van reacties waarin ongeveer 30 verschillende eiwitten een rol spelen. Enzymen zijn eiwitten met een katalyserende functie die chemische reacties in het lichaam mogelijk maken of versnellen. Enzymen die betrokken zijn bij de zogenoemde bloedstollingscascade worden ‘factors’ genoemd en aangeduid met een Romeins cijfer (I-XIII). Eén van die enzymen is Factor Xa, een serineprotease. Proteasen zijn enzymen die een ander eiwit kunnen knippen, waarbij serineproteasen een subklasse vormen. De remming van Factor Xa kan een rol spelen bij het voorkomen van de vorming van bloedstolsels en daarmee bij het voorkomen van trombose.

6.5.

De mate waarin een verbinding in staat is Factor Xa te remmen wordt ook wel de affiniteit van de verbinding voor Factor Xa genoemd. Deze affiniteit wordt uitgedrukt in de vorm van de dissociatieconstante Ki. Hoe lager de Ki, hoe hoger de affiniteit en hoe beter de activiteit van Factor Xa geremd wordt. In dit vonnis wordt met Xa-remming uitsluitend deze eigenschap van een verbinding bedoeld.

6.6.

Het is voor een Factor Xa remmer (als geneesmiddel) verder onder meer van belang dat deze selectief is voor Factor Xa ten opzichte van andere enzymen, in het bijzonder andere serineproteasen. Selectiviteit wil hier zeggen dat de Factor Xa-remmende activiteit aanzienlijk groter is dan de remmende activiteit voor andere enzymen.

Prioriteit - nieuwheid

6.7.

Als meest verstrekkende verweer voert Teva aan dat het beroep op de (formele) prioriteit van US 165 niet geldig is, waarmee octrooiaanvrage WO 681 (zie 2.22) art. 54 lid 3 EOV-stand van de techniek wordt. Niet in geschil is dat dat document nieuwheid-schadend is voor het octrooi wanneer de prioriteit niet geldig zou zijn.

6.8.

Ter onderbouwing van haar stelling dat de (formele) prioriteit niet geldig is, voert Teva, kort gezegd, aan dat BMS Company, de aanvrager van het octrooi en rechtsvoorganger van BMS, op het moment van het indienen van de aanvrage voor EP 415, geen rechthebbende was ten aanzien van het voorrangsdocument US 165. [naam 1] en [naam 2] , de aanvragers van US 165, tevens de uitvinders, droegen US 165 op 3 november 2001 immers over aan BMS Pharma, terwijl de overdracht van BMS Pharma aan BMS Company, de aanvrager van EP 415, pas enkele jaren later, op 23 april 2007, plaatsvond (zie r.o. 2.14 t/m 2.19). Dat brengt, aldus Teva, mee dat BMS Company ten tijde van de aanvrage, de naar zij stelt relevante peildatum, geen beroep kon doen op het prioriteitsrecht.

6.9.

BMS bestrijdt dat de formele prioriteit niet geldig is, naar het oordeel van de rechtbank terecht. Daartoe is het volgende redengevend.

6.10.

De rechtbank stelt voorop dat het recht om prioriteit in te roepen, anders dan waarvan Teva uit lijkt te gaan, een zelfstandig recht is dat los van (de eigendom van) de prioriteitsaanvrage zelf kan worden overgedragen. Dat brengt mee dat de vaststelling dat een bepaalde partij houder is van de aanvrage niet zonder meer meebrengt dat die partij ook de houder van het prioriteitsrecht (hierna ook: recht van voorrang) is.

6.11.

Voorts geldt dat de vraag of BMS, als rechtsopvolger van BMS Company, een beroep kan doen op het recht van voorrang van US 165 met betrekking tot het octrooi moet worden beoordeeld naar de
lex loci protectionis. Voor een Europees octrooi dat is verleend op basis van een internationale aanvrage, zoals EP 415, is de
lex loci protectionisvoor wat betreft de materiële vereisten voor octrooieerbaarheid, waaronder het prioriteitsrecht, het supranationale recht van het EOV^[32].

6.12.

Het recht van voorrang ex art. 87 EOV kan overgaan op een ander dan de persoon die de prioriteitsaanvraag heeft ingediend. Art. 87 EOV bepaalt uitdrukkelijk dat de indiener van de prioriteitsaanvraag ‘of zijn rechtsopvolger’ een recht van voorrang geniet. Uit het voorgaande volgt dat moet worden aangenomen dat met ‘rechtsopvolger’ wordt gedoeld op de (rechts)persoon op wie het recht op voorrang is overgegaan, in plaats van de persoon op wie de prioriteitsaanvraag is overgegaan. Voor overdracht van het recht van voorrang kent het recht van het EOV geen formele vereisten. Overdracht kan dus ook door middel van een (al dan niet stilzwijgende) overeenkomst.

6.13.

De GKB van het EOB heeft in zijn uitspraak van 10 oktober 2023 het autonome recht van het EOV met betrekking tot het inroepen van het recht van prioriteit (nader) uitgelegd. De order van de GKB is hiervoor in 3.7 weergegeven. Het komt erop neer dat onder het recht van het EOV ervan moet worden uitgegaan dat de aanvrager die prioriteit inroept daartoe ook gerechtigd is, zoals dat ook voor de gerechtigdheid tot de octrooiaanvrage zelf geldt krachtens art. 60 lid 3 EOV. Dat vermoeden van gerechtigheid geldt ook wanneer de Europese octrooiaanvrage is afgeleid van een internationale (PCT)-aanvrage en/of wanneer de aanvrager(s) van het prioriteitsdocument verschil(t)(len) van de aanvrager(s) van de vervolgaanvragen

6.14.

De GKB voert als grond voor een dergelijk vermoeden onder meer aan dat

- het prioriteitsrecht in het leven is geroepen om het belang van de aanvrager van de prioriteitsaanvrage veilig te stellen om internationaal bescherming te verkrijgen voor zijn uitvinding, gedurende een beperkte periode^[33];

de overdracht van het prioriteitsrecht vormvrij is en
dat de aanvrager en/of houder van de prioriteitsaanvrage - wat al dan niet dezelfde (rechts)persoon kan zijn – in het algemeen medewerking moet verlenen aan vervolgaanvragen die het recht van voorrang van de prioriteitsaanvrage inroepen. Die prioriteitsaanvrage zal immers in het algemeen nog niet gepubliceerd zijn op de datum waarop vervolgaanvragen worden ingediend en om aan de formele vereisten van een beroep op voorrang te kunnen voldoen, moet documentatie worden aangeleverd waarover in beginsel alleen de (rechtsopvolger van de) aanvrager van de prioriteitsaanvrage beschikt.

6.15.

Het vermoeden dat de aanvrager het recht van voorrang kan inroepen, is weerlegbaar (een ‘
rebuttable presumption’). Ook de vraag of sprake is van een weerlegging van het vermoeden, moet in principe worden beantwoord naar het autonome recht van het EOV^[34].

6.16.

De stelplicht en bewijslast dat de aanvrager geen beroep kan doen op het prioriteitsrecht, ligt bij de partij die dit in twijfel trekt. Daarbij is het uiten van speculatieve twijfels onvoldoende. Degene die het prioriteitsrecht betwist zal specifieke feiten en omstandigheden moeten stellen en onderbouwen waaruit kan worden afgeleid dat de vervolg-aanvrager geen beroep kan doen op de prioriteit. De GKB geeft aan dat de omstandigheden waarin het vermoeden, dat als sterk heeft te gelden, met succes kan worden weerlegd, zeldzaam en uitzonderlijk zijn, waarbij als voorbeeld wordt genoemd kwade trouw bij de vervolgaanvrager^[35].

6.17.

In de order onder II, tweede alinea, gaat de GKB dan, gelet op de voorgelegde vraag daarover, in op de door technische kamers van beroep wel gebruikte zogenoemde ‘
joint applicants approach’. Die houdt in dat A en B samen een internationale aanvrage indienen, waarbij prioriteit wordt ingeroepen van een eerdere aanvrage die door een van hen is ingediend. De GKB beslist dat in een dergelijk geval het gezamenlijk aanvragen impliceert dat sprake is van overeenstemming tussen A en B (in de woorden van het GKB: een ‘
implied agreement’)
.Dit brengt mee dat beide partijen in de door de verwijzende kamer geschetste feitelijk situatie beroep mogen doen op het prioriteitsrecht. Dit is slechts anders als er wezenlijke feitelijke aanwijzingen (‘
substantial factual indications’) zijn die op het tegendeel duiden. De GKB beschouwt de
joint applicants approachin feite als een species van een
implied agreement, maar benadrukt dat, gelet op de hoofdregel van het weerlegbaar vermoeden dat de aanvrager gerechtigd is om het recht van voorrang in te roepen, ook in andere feitelijk situaties sprake is of kan zijn van een
implied agreement.

6.18.

De Nederlandse rechter is - net als rechters in andere bij het EOV aangesloten landen - weliswaar niet gebonden aan beslissingen van de GKB, maar deze worden wel in hoge mate leidend geacht en doorgaans gevolgd. De uitspraken van de GKB beogen immers uniforme toepassing te bevorderen van het op de geldigheid van Europese octrooien toepasselijke recht, zoals vastgelegd in het EOV en overgenomen in de nationale wetgeving van de bij dat verdrag aangesloten landen. Navolging van de uitspraken van de GKB draagt daarom bij aan de gewenste harmonisatie van (de toepassing van) het octrooirecht binnen de verdragsluitende landen. Dit geldt te meer nu, zoals hiervoor is vastgesteld, het toe te passen recht, de
lex loci protectionis, in dit geval het autonome recht van het EOV is. De uitspraak sluit bovendien grotendeels aan bij wat naar Nederlands recht al werd aangenomen^[36]. De rechtbank zal de door de GKB in G1- en G2/22 geformuleerde uitlegregels dan ook toepassen op deze zaak.

6.19.

Nu BMS Company in dit geval volgens de regels van art. 88 lid 1 EOV en de daarmee corresponderende bepalingen uit het Uitvoeringsreglement (waaronder de overlegging van stukken met betrekking tot het prioriteitsdocument) bij de aanvrage WO 652 die tot EP 415 heeft geleid, een beroep heeft gedaan op de prioriteit van US 165, bestaat er een weerlegbaar vermoeden dat BMS Company ook het recht had om die prioriteit in te roepen.

6.20.

De vraag is dan of Teva voldoende heeft gesteld en aangetoond, met ‘
substantial factual indications’, dat zich hier een, door de GKB als uitzonderlijk aangeduide, situatie voordoet waarbij het niet de bedoeling van de betrokkenen was dat de aanvrager van de vervolgaanvrage (WO 652) beroep kon doen op het recht van voorrang van US 165. Naar het oordeel van de rechtbank moet die vraag ontkennend worden beantwoord, en wel om de hierna opgenomen redenen.

6.21.

De aanvragers/uitvinders van US 165, [naam 1] en [naam 2] zijn mede-aanvrager van de internationale aanvrage WO 652, welke aanvrage in Europa heeft geleid tot EP 415. Ten tijde van de uitvinding waren zij als werknemers in dienst bij Dupont (na overname door de BMS-groep genaamd BMS Pharma), de rechtsvoorganger van BMS. Ook zijn zij in WO 652 vermeld als aanvragers voor de Verenigde Staten, naast BMS Company als aanvrager voor de rest van de wereld.

6.22.

In dit geval geldt dat [naam 1] en [naam 2] het eigendoms- en prioriteitsrecht op aanvrage US 165 in november 2001, dat wil zeggen vóór de datum van het indienen van WO 652, bij akte hadden overgedragen aan BMS Pharma, een dochtervennootschap van BMS Company. Er is dan ook geen sprake van een ‘
joint applicants’-situatie. Echter, zoals uitdrukkelijk volgt uit de uitspraak van het GKB, is een gezamenlijke aanvraag van de houder van een prioriteitsrecht en/of de prioriteitsaanvrage ook niet vereist voor het ontstaan van het weerlegbare vermoeden dat BMS Company als aanvrager van WO 652 tot inroeping van het prioriteitsrecht verbonden aan US 165 gerechtigd was. Dat is te verklaren omdat ook in dat geval de houder van de prioriteitsaanvrage en/of het prioriteitsrecht in het algemeen medewerking moet hebben verleend om te kunnen voldoen aan de in art. 88 EOV vereiste documentatie. Ook in een dergelijk geval kan sprake zijn van een
implied agreementtussen de houder en de (vervolg)aanvrager dat de vervolg-aanvrager gerechtigd is om het prioriteitsrecht voor in ieder geval het EOV-territoir in te roepen.

6.23.

Daar komt bij dat er in dit geval geen twijfel over kan bestaan – althans dat is gesteld noch gebleken - dat binnen het BMS-concern de bedoeling bestond om WO 652 in te dienen met inroeping van het prioriteitsrecht van US 165. Dat dit in de periode rondom het indienen van WO 652, kort na de overname van Dupont, op papier niet vlekkeloos is verlopen doet er niet aan af dat BMS Pharma, die op het moment van het indienen van aanvrage WO 652 die tot EP 415 heeft geleid, houder was van US 165, moet worden geacht te hebben ingestemd met de inroeping door haar moederbedrijf BMS Company van het aan US 165 verbonden prioriteitsrecht, zo al niet sprake is van een impliciete overeenkomst tot overdracht van dat recht aan BMS Company. Uit de stukken blijkt dat volgens het interne beleid van de BMS-groep juist werd beoogd te voorkomen dat de aanvrager van het vervolgoctrooi en die van het prioriteitsdocument en/of prioriteitsrecht bij verschillende groepsvennootschappen zou komen te liggen. Bovendien volgt daaruit dat BMS Company volledige zeggenschap had over octrooien en octrooiaanvragen binnen de groep. Daaruit volgt dat ervan moet worden uitgegaan dat BMS Company als vervolg-aanvrager moet worden aangemerkt als de vennootschap binnen de BMS-groep bij wie het prioriteitsrecht op US 165 voor het EOV-territoir rustte, althans dat BMS Pharma ermee instemde dat BMS Company een beroep daarop deed. Daarbij komt dat BMS Pharma, waarover BMS Company de volledige zeggenschap heeft en had, geen bezwaar heeft gemaakt tegen het inroepen van het prioriteitsrecht door BMS Company. Er zijn ook geen wezenlijke feitelijke aanwijzingen ter kennis van de rechtbank gebracht of gekomen die erop wijzen dat geen sprake was van instemming van de prioriteitsrechthouder over het beroep op het prioriteitsrecht door BMS Company.

6.24.

Een uitzonderingssituatie waarbij de aanvrager of houder van de prioriteitsaanvrage gerechtvaardigde redenen heeft om de aanvrager van de vervolgaanvrage geen beroep op voorrang toe te staan omdat bijvoorbeeld sprake is van kwade trouw bij de vervolg-aanvrager, zoals door de GKB bedoeld, doet zich hier dan ook niet voor. In tegendeel. Er is hier sprake van parallelle belangen binnen dezelfde groep, met als doel om dezelfde in het Amerikaanse prioriteitsdocument beschreven uitvinding, ook in het territoir buiten de VS octrooirechtelijk te beschermen. De huidige situatie voldoet precies aan het door de GKB (in randnummer 56) beschreven voorbeeld waartegen het prioriteitsrecht de aanvrager probeert te beschermen: vertrouwend op het prioriteitsrecht is door aan de aanvragers gelieerde rechtspersonen WO 681 ingediend na de prioriteitsaanvrage, welk document nieuwheid-schadende stand van de techniek voor het octrooi zou zijn wanneer het beroep op voorrang niet geldig zou zijn.

6.25.

Tot slot is van belang dat de instemming van BMS Pharma met het beroep op het prioriteitsrecht door BMS Company, in dit geval is bevestigd door de expliciete overdracht van de eigendom van US 165 en het daaruit voortvloeiende prioriteitsrecht bij akte door BMS Pharma aan BMS Company op 23 april 2007 en nogmaals in 2016 (zie 2.19). Wanneer er met de GKB van wordt uitgegaan dat overdracht
nunc pro tuncvan het prioriteitsrecht mogelijk is^[37], heeft die overdracht bovendien te gelden vanaf het moment van het indienen van de aanvrage WO 652. BMS heeft er onbetwist op gewezen dat een
nunc pro tuncovereenkomst in de Verenigde Staten mogelijk is. BMS Company en BMS Pharma zijn vennootschappen naar het recht van Delaware, de Verenigde Staten.

6.26.

De conclusie van het voorgaande is dat Teva het met het beroep op prioriteit bij het indienen van de aanvrage ontstane vermoeden dat BMS Company recht had op die prioriteit, niet is weerlegd. Dat brengt mee dat BMS als haar rechtsopvolger dat recht ook kan inroepen.

6.27.

De ingeroepen prioriteit van US 165 is dan ook geldig. De prioriteitsdatum van EP 415 blijft derhalve 21 september 2001. De in het octrooi belichaamde uitvinding is dus nieuw. Aan de overige argumenten van Teva wordt niet toegekomen, in het bijzonder niet aan de vraag of BMS Company al dan niet een ‘
equitable title’heeft verkregen op of moet worden aangemerkt als ‘
beneficial owner’van het prioriteitsrecht naar federaal recht van de Verenigde Staten dan wel het recht van de staat Delaware. Het toepasselijk recht is uitsluitend het autonome recht van het EOV.

Inventiviteit

6.28.

Teva heeft zich er voorts op beroepen dat EP 415 niet inventief is. Een uitvinding wordt als het resultaat van een uitvinderswerkzaamheid aangemerkt, indien zij voor de vakpersoon niet op een voor de hand liggende wijze voortvloeit uit de stand van de techniek (art. 56 EOV^[38]). Bij de beoordeling van de inventiviteit hebben partijen de problem-solution-approach (PSA) als hulpmiddel gehanteerd. De rechtbank zal hen daarin volgen.

6.29.

In G2/21 (zie hiervoor onder 3.1 en verder) heeft de GKB nog eens toegelicht wat de PSA en de verschillende stappen daarvan inhouden:

24 The boards of appeal and the administrative departments of the EPO regularly apply the "problem and solution approach" in the course of deciding whether or not a claimed subject-matter involves an inventive step and fulfils the requirements of Article 56 EPC. This approach consists essentially of the following methodologic steps (see CLB, 10th edition, I.D.2, and the decisions therein):

( a) identifying the "closest prior art";

( b) comparing the subject-matter of the claim at issue with the disclosure of the closest prior art and identifying the difference(s) between both;

( c) determining the technical effect(s) or result(s) achieved by and linked to these difference(s);

( d) defining the technical problem to be solved as the object of the invention to achieve these effect(s) or result(s); and

( e) examining whether or not a skilled person, having regard to the state of the art within the meaning of Article 54(2) EPC, would have suggested the claimed technical features in order to obtain the results achieved by the claimed invention.

De rechtbank zal hierna deze stappen toegepast op de onderhavige zaak bespreken en aanduiden met bovenvermelde letters (a) - (e).

Gemiddelde vakpersoon

6.30.

Beide partijen stellen een vergelijkbare groep aan personen voor als gemiddelde vakpersoon. De rechtbank zal aansluiten bij de door Teva voorgestelde vakpersoon en zal uitgaan van een team bestaande uit een medisch chemicus met kennis van chemische synthese en de interactie tussen stoffen en hun 'target' en een biochemicus/farmacoloog met kennis op het gebied van bloedstolling, de daarbij betrokken enzymen, en specifiek de rol van Factor Xa (remming).

Meest nabije stand van de techniek (a)

6.31.

Beide partijen merken WO 131 aan als meest nabije stand van de techniek. De rechtbank zal hen daarin volgen.

Verschilkenmerk (b)

6.32.

Als verschilkenmerk ten opzichte van WO 131 merkt de rechtbank aan de specifieke verbinding zoals opgenomen in conclusie 1 van het octrooi, die later ook als apixaban is aangeduid. De structuurformule van apixaban is hier nogmaals weergegeven met daarin door BMS aangebrachte (en door Teva niet betwiste) namen van de verschillende constituerende groepen:

Technisch effect (c)

6.33.

De specifieke verbinding apixaban is in WO 131 niet individueel geopenbaard. WO 131 is dus niet nieuwheid-schadend voor het octrooi. Tussen partijen is niet in geschil dat de in conclusie 1 opgenomen verbinding (apixaban) wel valt binnen de brede Markush-formule in WO 131. Partijen gaan ervan uit dat dit meebrengt dat het octrooi is aan te merken als een zogenoemde selectie-uitvinding ten opzichte van WO 131. De rechtbank zal hen daarin volgen.

6.34.

Over selectie-uitvindingen is in de Case Law van de Boards of Appeal^[39]van het EOB het volgende opgenomen:

In T 2623/11 the board stated that for selection inventions, only if the selection was connected to a particular technical effect, and if no hints existed which lead the skilled person to the selection, may an inventive step be accepted.

6.35.

In de Guidelines^[40]van het EOB is het volgende opgenomen:

The subject-matter of selection inventions differs from the closest prior art in that it represents selected subsets or sub-ranges. If this selection is connected to a particular technical effect, and if no hints exist leading the skilled person to the selection, then an inventive step is accepted (this technical effect occurring within the selected range may also be the same effect as attained with the broader known range, but to an unexpected degree). The criterion of "seriously contemplating" mentioned in connection with the test for novelty of overlapping ranges must not be confused with the assessment of inventive step. For inventive step, it has to be considered whether the skilled person would have made the selection or would have chosen the overlapping range in the expectation of some improvement or advantage. If the answer is negative, then the claimed matter involves an inventive step.

6.36.

Ook in de Nederlandse octrooirechtspraak wordt, onder verwijzing naar genoemde Guidelines, wel uitgegaan van het vereist zijn van een specifiek technisch effect voor selectie-uitvindingen^[41]. Partijen gaan hier ook van uit in deze zaak. Deze benadering brengt mee dat de selectie van apixaban uit de verbindingen vallend onder de brede Markush-formule van WO 131 moet zijn gekoppeld aan een specifiek (nieuw of verbeterd) technisch effect ten opzichte van (de relevante verbindingen uit) WO 131. Beide partijen gaan ervan uit dat dit effect (in elk geval) factor Xa-remming betreft. Omdat niet in geschil is dat ook WO 131 (mede) gericht is op dit effect, moet - in lijn met de hiervoor weergegeven paragraaf in de Guidelines - sprake zijn van dit effect in onverwachte mate.

6.37.

Teva stelt dat BMS zich bij de beoordeling van de inventiviteit van het octrooi niet mag beroepen op dit technische effect, omdat de vakpersoon dit effect niet uit de aanvrage kan opmaken. De GKB zag zich in G2/21 voor een vergelijkbare vraag gesteld (zie hiervoor onder 3.1 en verder ). In die zaak stond met andere woorden de vraag centraal wanneer een octrooihouder zich in het kader van de beoordeling van de inventiviteit van zijn uitvinding mag beroepen op een door de verschilmaatregel bereikt technisch effect. Onder verwijzing naar hetgeen hiervoor onder 6.18 is overwogen, zal de rechtbank de door de GKB in G2/21 geformuleerde toets toepassen.

6.38.

De GKB heeft in G2/21 onder 2. van de
ordergeoordeeld (zie hiervoor onder 3.4):

A patent applicant or proprietor may rely upon a technical effect for inventive step if the skilled person, having the common general knowledge in mind, and based on the application as originally filed, would derive said effect as being encompassed by the technical teaching and embodied by the same originally disclosed invention.

6.39.

Hieruit volgt dat BMS zich op het genoemde technische effect mag beroepen voor inventiviteit als de vakpersoon, met gebruikmaking van de algemene vakkennis en gebaseerd op de aanvrage zoals oorspronkelijk ingediend, dit technische effect zou^[42]afleiden als omvat door de technische leer en belichaamd door dezelfde oorspronkelijk geopenbaarde uitvinding. Wanneer aan de toets van G2/21 is voldaan, mag de octrooihouder tijdens de octrooiverlening nog bewijs aandragen dat het gestelde technisch effect ook daadwerkelijk optreedt, dat wil zeggen, met zogenoemd ‘
post-filed’ evidence kan in dat geval rekening worden gehouden.

6.40.

Voor de toepassing van deze toets is dan ook van belang wat de vakpersoon, met gebruikmaking van de algemene vakkennis, op de aanvraagdatum uit de aanvrage begrijpt als de technische leer^[43]. Onder de technische leer moet worden verstaan een instructie aan de vakpersoon over hoe het technische probleem met technische middelen op te lossen^[44].

De algemene vakkennis

6.41.

BMS heeft met betrekking tot de algemene vakkennis van de vakpersoon op de relevante datum (21 september 2021) verwezen naar de “
Statement of agreed common general knowledge” die is aangehecht (als Exhibit A) aan de beslissing van de High Court of Justice van 7 april 2022 (overgelegd als productie GP03). Teva heeft zich tegen het gebruik van dit document, overeengekomen in de Engelse procedure over het zusteroctrooi tussen BMS en (onder meer) partijen behorende tot de Teva-groep, niet verzet, zodat de rechtbank ook in deze zaak dat document tot uitgangspunt zal nemen als de algemene kennis van de vakpersoon. Voor zover de stellingen van Teva daarvan afwijken, wordt daaraan voorbij gegaan nu zij die afwijking niet heeft toegelicht.

6.42.

De “
Statement of agreed common general knowledge” is een document van 50 pagina’s, waarin - vertaald en samengevat door de rechtbank - onder meer het volgende is opgenomen.

- Factor Xa werd beschouwd als veelbelovend
targetvoor de ontwikkeling anti-stollingsmiddelen, met diverse potentiële voordelen^[45]

- In 2001 probeerden vrijwel alle grote farmaceutische ondernemingen nieuwe Factor Xa remmers te ontdekken en te ontwikkelen^[46]

- Een aantal verschillende Factor Xa remmers was beschreven in de wetenschappelijke literatuur en met sommige waren klinische studies uitgevoerd^[47]

- In 2001 was een groot aantal verbindingen gevonden met Ki-waarden in het nanomolaire (en zelfs subnanomolaire) bereik^[48]

- Een eerste stap bij de ontwikkeling van een Factor Xa-remmer was het uitvoeren van
in vitrotests om het vermogen om Factor Xa te remmen te bepalen^[49]

- Deze tests zijn eenvoudig op te zetten (in 2001 waren commerciële kits verkrijgbaar voor Factor Xa en andere enzymen), werken snel en zijn gemakkelijk te controleren^[50]

- Parallel werden tests voor andere enzymen uitgevoerd om selectiviteit vast te stellen^[51]

- De volgende stappen betreffen achtereenvolgens
clotting assaysin bloed, initiële tests voor orale biobeschikbaarheid, proeven in een dierlijk trombose model en dierproeven om farmacokinetische eigenschappen te bepalen^[52]

- De meest belangrijke farmacokinetische eigenschappen die routinematig werden getest bij Factor Xa-remmers waren orale biobeschikbaarheid, halfwaardetijd, klaring, distributievolume en proteinebinding^[53]

- Veel potentiële Factor Xa-remmers faalden in dit stadium vanwege ongunstige farmacokinetische eigenschappen, in het bijzonder slechte orale biobeschikbaarheid en korte halfwaardetijd^[54]

- Onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen is een
trial and errorproces, hetgeen betekent dat het moeilijk, kostbaar en tijdrovend is. In 2001 zou het gemiddeld twee tot drie jaar duren van de start van een project tot het bereiken van een kandidaat voor klinische tests. De meeste projecten zouden geen kandidaat voor klinische tests opleveren. De meerderheid van de kandidaten zouden falen in klinische tests, die een verdere 10 jaar duren^[55]

- Onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen kent verschillende stadia. Dit omvat het identificeren van een
target,het identificeren van een verbinding die veelbelovend is op grond van in vitro tests voor remmingsactiviteit en selectiviteit, het synthetiseren van variaties daaromheen en het testen op (in vitro) remmingsactiviteit, selectiviteit en DMPK^[56]van de variaties om een idee van SAR^[57]te krijgen, het met behulp van SAR verkleinen van de keuze van potentiële verbindingen met voldoende remmingsactiviteit, selectiviteit en
in vitroDMPK eigenschappen, het selecteren van de meest veelbelovende verbindingen voor
in vivotesten,
screenenvan de daaruit meest veelbelovende verbindingen voor verdere DMPK en toxiciteit. Als een verbinding naar verwachting voldoende veilig en effectief in mensen zou zijn, zou deze kandidaat worden onderworpen aan klinische tests^[58]

- Een van de (drie) typische manieren om een startpunt voor verder onderzoek voor een specifiek
targette identificeren is het vinden van bekende verbindingen gepubliceerd in de literatuur^[59]

- Bij het ontwerpen en synthetiseren van moleculen die actieve en selectieve remmers zijn van het
targetenzym (zoals factor Xa), zijn de intermoleculaire interacties die bijdragen aan de binding aan (de
active sitevan) het enzym en hun onderlinge wisselwerking van belang. Kleine wijzigingen in de structuur van een verbinding kunnen resulteren in grote en onvoorspelbare veranderingen in bindingsactiviteit^[60]

- Het proces van geneesmiddeloptimalisatie is onzeker en er is geen garantie op succes met elk van de bekende strategieën^[61]

- Ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen gaat om het onderkennen van de uitwisseling tussen bijvoorbeeld activiteit en andere eigenschappen zoals DMPK en het vinden van de juiste balans tussen alle verschillende eigenschappen^[62].

De aanvrage

6.43.

De aanvrage telt 438 bladzijden en is getiteld “
Lactam-Containing Compounds And Derivatives Thereof As Factor Xa Inhibitors” (zie 2.13). Als ‘
field of the invention’ noemt de aanvrage dat de uitvinding betrekking heeft op lactam-houdende^[63]verbindingen en derivaten daarvan, die remmers zijn van trypsine-achtige serineprotease-enzymen, in het bijzonder factor Xa, farmaceutische composities die deze bevatten en methodes om deze te gebruiken als antistollingsmiddel voor de behandeling van trombo-embolische.

6.44.

Onder ‘
background of the invention’ bespreekt de aanvrage de stand van de techniek, waaronder ook WO 131. Per genoemd document uit de stand van de techniek is een Markush-structuurformule weergegeven en vermeldt de aanvrage of in het betreffende document Factor Xa-remming afzonderlijk is genoemd en of deze verbindingen zoals die van de aanvrage bevat. Bij de bespreking van stand van de techniek die Factor Xa-remming en/of remmers betreft, is in de aanvrage opgenomen dat verbindingen die specifiek zijn beschreven in het betreffende document, niet worden beschouwd als deel uitmakend van uitvinding. Over WO 131 is opgenomen^[64]:

6.45.

Daarna wordt de rol en positie van Factor Xa bij de bloedstolling besproken en gesteld dat de remming van Factor Xa meer efficiënt zou kunnen zijn dan inactivatie van trombine bij het onderbreken van het bloedstollingsysteem^[65]. De aanvrage vervolgt dan dat daarom werkzame en specifieke remmers van Factor Xa nodig zijn als potentieel waardevolle therapeutische middelen voor de behandeling van trombose en dat het dus wenselijk is om nieuwe Factor Xa remmers te vinden^[66].

6.46.

Vervolgens is vermeld dat het in aanvulling daarop wenselijk is om nieuwe verbindingen te vinden met verbeterde farmacologische eigenschappen en dat het bijvoorbeeld de voorkeur heeft om nieuwe verbindingen te vinden met verbeterde Factor Xa remmende activiteit en selectiviteit voor Factor Xa ten opzichte van andere serineproteasen^[67]:

6.47.

Vervolgens is vermeld dat het ook wenselijk is en de voorkeur heeft om verbindingen te vinden met voordelige en verbeterde eigenschappen in een of meer van categorieën aangeduid met a) tot en met g), waarna een reeks volgt met categorieën en voorbeelden van - kort gezegd - voor een geneesmiddel gunstige eigenschappen^[68]:

6.48.

Daarna is onder ‘
summary of the invention’ vermeld dat de uitvinding dienovereenkomstig (
accordingly) nieuwe lactam-houdende verbindingen (en derivaten daarvan) verschaft die bruikbaar/nuttig (
useful) zijn als Factor Xa-remmers^[69].

6.49.

De aanvrage gaat verder met een opsomming van hetgeen de uitvinding verder verschaft, waaronder - samengevat - farmaceutische composities en (behandel)methoden bevattende (ten minste) een verbinding van de uitvinding^[70]. De vakpersoon leest vervolgens dat deze en andere doelstellingen zijn bereikt door de ontdekking van de uitvinders dat lactam-houdende verbindingen van
Formula Ieffectieve Factor Xa-remmers zijn^[71].

6.50.

De aanvrage beschrijft vervolgens onder ‘
detailed description of preferred embodiments’^[72]uitvoeringsvorm [1] die een nieuwe verbinding van
Formula I, een brede Markush-formule betreft, een voorkeursuitvoeringsvorm [2] die een nieuwe verbinding van
Formula II, ook een brede Markush-formule, betreft en 13 [3] - [15] verdere voorkeursuitvoeringsvormen. [3] - [7] en [9] - betreffen verdere voorkeursuitvoeringsvormen. Voorkeursuitvoeringsvorm [8] betreft nieuwe verbindingen geselecteerd uit een lijst bestaande uit de chemische namen van 74 verbindingen. Voorkeursuitvoeringsvorm [15] betreft nieuwe verbindingen geselecteerd uit een lijst bestaande uit de chemische namen van 124 verbindingen. Daarna volgt nog een aantal ongenummerde voorkeursuitvoeringsvormen.

6.51.

De aanvrage bevat vervolgens definities (‘
definitions’)^[73]en een beschrijving van methoden volgens welke de verbindingen van de uitvinding kunnen worden gesynthetiseerd (‘
synthesis’)^[74].

6.52.

Onder ‘
utility’is onder meer vermeld dat de verbindingen van de uitvinding bruikbaar zijn als antistollingsmiddel voor de behandeling en preventie van trombo-embolische aandoeningen^[75]. Ook is vermeld dat en op welke wijze de effectiviteit van verbindingen van de uitvinding is bepaald^[76]. Vervolgens is het volgende opgenomen^[77]:

6.53.

Voorts is een beschrijving opgenomen van een (in vivo) model - bekend uit de stand van de techniek - om het anti-trombose-effect van verbindingen van de uitvinding in konijnen aan te tonen^[78]. Verder is vermeld dat verbindingen van de uitvinding ook bruikbaar zouden kunnen zijn als remmers van (andere) serine proteases en dat sommige verbindingen direct werkende remmers bleken van de serine protease trombine^[79].

6.54.

De aanvrage vervolgt met een beschrijving van doseringen en formulering van de verbindingen volgens de uitvinding (‘
dosage en formulation’)^[80].

6.55.

De aanvrage bevat onder ‘
examples’ 140 voorbeelden. Voorbeelden 1 tot en met 40^[81]en voorbeelden 71 tot en met 140^[82]betreffen de chemische naam van een verbinding en een beschrijving van de (uitgevoerde stappen voor de) synthese daarvan. Onder deze 110 verbindingen bevinden zich de 74 verbindingen uit voorkeursuitvoeringsvorm [8]^[83].Voorbeelden 41 tot en met 53^[84]en 54 tot en met 70^[85]betreffen structuurformules van verbindingen en algemene aanwijzingen over hoe die kunnen worden gesynthetiseerd. Daarna volgen tabellen met grote aantallen voorbeelden van verbindingen volgens de uitvinding^[86].

6.56.

Conclusies 1 tot en met 15 van de aanvrage corresponderen met uitvoeringsvormen 1 tot en met 15. Conclusies 1 en 2 betreffen een brede Markush-formule. Conclusie 8 bevat een lijst van 74 verbindingen. Conclusie 15 bevat een lijst van 124 verbindingen. Conclusies 16-20 betreffen farmaceutische composities bevattende therapeutisch effectieve hoeveelheid van een geclaimde verbinding, het gebruik daarvan voor de behandeling van (specifieke) trombo-embolische aandoeningen en een geclaimde verbinding voor gebruik in therapie.

Wat leert de vakpersoon uit de aanvrage?

6.57.

De vakpersoon zal, uitgaande van zijn algemene vakkennis en lezend met een ‘
mind willing to understand’, uit de aanvrage in elk geval afleiden dat het probleem dat het octrooi beoogt op te lossen betreft het verschaffen van nieuwe verbindingen als Factor Xa-remmer. Dat de focus ligt op Factor Xa leidt de vakpersoon onder meer af uit de nadruk op Factor Xa die wordt gelegd onder ‘
field of the invention’ en onder ‘
background of the invention’ bij de beschrijving van de stand van de techniek en bij de beschrijving van de rol en het belang van Factor Xa in het bloedstollingsproces. Dat elders in de beschrijving ook aandacht wordt besteed aan andere serineproteasen (waaronder trombine) staat er niet aan in de weg dat het voor de vakpersoon duidelijk is dat de focus in de aanvrage ligt op Factor Xa, te meer nu uit de algemene vakkennis bekend was dat veel groepen op zoek waren naar een Factor Xa-remmer op de relevante datum.

6.58.

De vakpersoon begrijpt ook dat de aanvrage beoogt om niet alleen nieuwe, maar ook
verbeterdeFactor Xa-remmers te verschaffen ten opzichte van de stand van de techniek, waaronder de in de aanvrage met name genoemde publicatie WO 131. Dit is ook expliciet vermeld onder ‘
background of the invention’ (zie hiervoor onder 6.44), waarbij het in de eerste plaats gaat om verbeterde remming van en selectiviteit voor Factor Xa, en verder om verbeterde (andere) farmacologische eigenschappen, zoals verwoord op p. 6 van de aanvrage. Welke de meest belangrijke eigenschappen zijn voor Factor Xa-remmers weet de vakpersoon op grond van zijn algemene vakkennis (zie hiervoor onder 6.42).

6.59.

Gelet op het woord ‘
accordingly’ onder ‘
summary of the invention’ zal de vakpersoon begrijpen dat hiermee wordt terugverwezen naar hetgeen daarvoor onder ‘
background of the invention’ is vermeld, te weten - kort gezegd - dat, ten opzichte van de stand van de techniek, werkzame en specifieke Factor Xa-remmers nodig zijn, dat het wenselijk is om nieuwe verbindingen te vinden met verbeterde (farmacologische) eigenschappen, te weten verbeterde Factor Xa-remmende activiteit en selectiviteit voor Factor Xa en daarnaast andere gunstige en verbeterde farmacologische eigenschappen. Hij zal uit ‘
accordingly’ bovendien begrijpen dat de uitvinders met het verschaffen van de nieuwe lactam-houdende verbindingen in deze doelstelling zijn geslaagd.

6.60.

De vakpersoon zou hiervan niet worden afgebracht door de paragraaf verderop in de beschrijving onder ‘
utility’ waarin is vermeld dat een aantal van de verbindingen van de uitvinding Ki-waarden vertoonden van minder dan 10 micromol. Op basis van zijn algemene vakkennis wist de vakpersoon ten tijde van de aanvrage dat werd gezocht naar verbindingen met een affiniteit voor Factor Xa in het nanomolaire bereik en dat deze ook waren gevonden. Dit ziet hij ook bevestigd in de betreffende paragraaf in de beschrijving, waarin is opgenomen dat “
still more preferred” verbindingen van de uitvinding Ki-waarden in het nanomolaire bereik hebben. De vakpersoon zou derhalve aannemen dat (ook) de aanvrage beoogt verbindingen met Ki-waarden in dat bereik - dat valt binnen het bereik van minder dan 10 micromol - te verschaffen. Dat de vakpersoon weet dat deze waarde, ook voor chemische verwante verbindingen, maar in beperkte mate is te voorspellen en dat niet alle verbindingen vallend onder de brede Markush-formule(s) van de aanvrage de gewenste Ki-waarden zullen vertonen, zal hem er niet van weerhouden de aanvrage zo te begrijpen dat deze zich richt op het probleem van het verschaffen van verbeterde Factor Xa-remmers. De in zekere mate onvoorspelbare eigenschappen van concrete verbindingen zijn in het onderhavige geval inherent aan het vakgebied waarbinnen de vakpersoon opereert en de daarbij behorende algemene vakkennis. De vakpersoon weet dan ook dat verder onderzoek en selectie nodig zal zijn, waarbij vele (de meeste) verbindingen in een zeker stadium zullen afvallen (zie hiervoor onder 6.42).

6.61.

De specifieke technische middelen die de aanvrage de vakpersoon vervolgens aanreikt om het probleem op te lossen betreffen (in elk geval) de uit de Markush-formule geselecteerde, 110 gesynthetiseerde lactam-houdende verbindingen uit de voorbeelden van de aanvrage (zie hiervoor onder 6.55). De aanvrage openbaart deze verbindingen met hun chemische naam en de vakpersoon leest van deze verbindingen dat en hoe de uitvinders deze ook daadwerkelijk hebben gesynthetiseerd. De vakpersoon weet op grond van zijn algemene vakkennis en de informatie in de aanvrage dat de affiniteit voor Factor Xa dan eenvoudig en snel getest kan worden en zal ook aannemen dat dat voor die verbindingen ook is gedaan. Dat geldt ook voor parallelle tests voor selectiviteit. Hij weet bovendien dat de meest geprefereerde verbindingen van de aanvrage een Ki-waarde in het nanomolaire bereik hebben (zie hiervoor onder 6.60). Daarbij komt dat de vakpersoon deze - en dit aantal - verbindingen aan de hand van de informatie in de aanvrage ook zelf kan synthetiseren en eenvoudig en snel kan testen voor Factor Xa. De aanvrage openbaart ook een eenvoudig uit te voeren test om de Ki-waarde vast te stellen^[87]. De vakpersoon zal tegen de achtergrond van de algemene vakkennis uit de aanvrage begrijpen dat de uitvinders stappen hebben gezet in het hem bekende synthese- en selectieproces dat deel uitmaakt van de ontwikkeling van een Factor Xa-remmer als potentieel geneesmiddel, in het bijzonder door de keuze voor de geopenbaarde lactam-houdende verbindingen en de daaruit geselecteerde 110 gesynthetiseerde voorbeelden als veelbelovend, maar onderkennen dat nog niet alle stappen daarin zijn gezet.

6.62.

Dat de aanvrage ook testresultaten of ander bewijs bevat, is in het onderhavige geval niet vereist. Voor een algemeen vereiste van bewijs in de aanvrage biedt het octrooirecht geen grond^[88]. De rechtbank leidt uit de toets van de GKB in G2/21 ook af dat het er om gaat of het technisch effect omvat wordt door de technische leer van de aanvrage. Daarmee lijkt ook de mogelijkheid te bestaan dat het technisch effect zelf niet wordt genoemd in de aanvrage, maar wel omvat wordt door de daarin opgenomen technische leer. Dat sluit ook aan bij een situatie waarin pas na de aanvrage bekend geworden stand van de techniek de octrooiaanvrager of -houder noopt tot een beroep op een ander technisch effect en technisch probleem. De GKB lijkt mede een dergelijke situatie voor ogen te hebben gehad bij de beslissing in G 2/21^[89]. In het verlengde daarvan begrijpt de rechtbank het onderdeel van de toets van G2/21 dat het technisch effect moet zijn belichaamd door dezelfde oorspronkelijk geopenbaarde uitvinding, ook zo dat dit niet inhoudt dat het technisch effect zelf steeds expliciet moet zijn geopenbaard in de aanvrage^[90]. Het gaat erom dat het effect binnen de aard (
nature^[91], character^[92]) van de uitvinding valt en deze niet wijzigt^[93].

6.63.

Er is in dit geval ook geen sprake van een situatie waarin een therapeutisch effect deel uitmaakt van de conclusie - waarmee de vraag naar nawerkbaarheid aan de orde is - en het bij gebrek aan experimentele data in de aanvrage niet geloofwaardig is dat dit effect wordt bereikt, zoals ook omschreven door de GKB in G2/21^[94]. In die situatie worden hogere eisen gesteld aan de aanvrage (om een beroep op bewijs van na de aanvrage mogelijk te maken) dan bij de beoordeling van inventiviteit.

6.64.

Ook overigens geldt dat, bezien tegen de achtergrond van de specifieke algemene vakkennis van de vakpersoon in deze zaak en de in de aanvrage genoemde stand van de techniek, waaronder WO 131 - waaruit de aanvrage een selectie maakt - geen sprake is van een situatie waarin een zodanige twijfel bij de vakpersoon bestaat dat reeds in de aanvrage bewijs nodig zou zijn, zoals Teva heeft bepleit. Ook is geen sprake van een zodanig algemene of brede technische leer dat op die grond aanvullende eisen aan de aanvrage zouden moeten worden gesteld. De aanvrage ziet immers op een concrete groep (lactam-houdende) verbindingen, voor een concreet
targeten met een concrete toepassing^[95]. Ook hier geldt dat van belang is dat conclusie 1 zoals verleend uitsluitend een stof onder bescherming stelt. Anderzijds is van het louter claimen van een verbinding zonder enige toepassing (waarvan wel wordt aangenomen dat het geen octrooieerbare uitvinding is) ook geen sprake. Een situatie zoals in T 0939/92 (AgrEvo)^[96], waarin de conclusie zodanig breed was (dat wil zeggen op zoveel verbindingen zag) dat bij de gemiddelde vakpersoon twijfel kon bestaan of het gestelde effect zich over de volledige breedte van de claim zou voordoen, doet zich evenmin voor. In de onderhavige zaak bevat conclusie 1, waarop in het kader van de PSA het verschileffect moet worden gebaseerd, maar één verbinding.

6.65.

De technische leer van de aanvrage betreft daarmee het verschaffen van (in elk geval) de concreet geopenbaarde en gesynthetiseerde lactam-houdende verbindingen als verbeterde Factor Xa-remmers, waaronder op grond van de aanvrage is te verstaan Factor Xa-remmers met verbeterde remming van en selectiviteit voor Factor Xa, en verder verbeterde (andere) farmacologische eigenschappen (zie hiervoor onder 6.47). Het technische effect waarop BMS zich voor inventiviteit van de in conclusie 1 opgenoemde verbinding (apixaban) wil beroepen, te weten verbeterde Factor Xa-remming, zal de vakpersoon op grond van de aanvrage beschouwen als omvat door deze technische leer. Dit leidt de vakpersoon niet alleen af uit het expliciet noemen van dit effect, maar ook begrijpen uit de aanvrage als geheel. Dit effect wordt ook belichaamd door dezelfde oorspronkelijk geopenbaarde uitvinding, het verandert de aard van uitvinding immers niet^[97]. De verbinding, later aangeduid als apixaban, die als (enige) verbinding in conclusie 1 van het octrooi zoals verleend is opgenomen, is één van de in de aanvrage in voorkeursuitvoeringsvorm [8] en als voorbeeld 18 concreet geopenbaarde en gesynthetiseerde verbindingen en is ook geclaimd in conclusie 8 van die aanvrage.

6.66.

Gelet op het voorgaande kan in het midden blijven of de vakpersoon zou hebben onderkend dat van apixaban (voorbeeld 18) een aanzienlijke grotere hoeveelheid (ruim 3 gram) is gesynthetiseerd (en gezuiverd) dan van de andere voorbeelden en wat hij daaruit zou hebben afgeleid.

6.67.

Dit alles brengt mee dat het BMS is toegestaan zich op dit effect te beroepen en dat zij ter onderbouwing van haar stelling dat dit effect zich ook daadwerkelijk voordoet (en dat het daarmee te formuleren probleem wordt opgelost), bewijs mag aandragen. Er is geen rechtsregel die zich ertegen verzet dat dit ook bewijs kan zijn dat dateert van na de datum van de aanvrage^[98].

6.68.

Voor een inventieve selectie (in dit geval ten opzichte van WO 131) is voldoende dat op één kenmerk sprake is van verbetering. BMS beroept zich in dit verband op bewijs dat zij op 9 september 2008 bij de examiner van het EOB heeft ingediend (zie hiervoor onder 2.8). Dit betreft een vergelijking tussen de Factor Xa-remming van apixaban, uitgedrukt in Ki, met de verbindingen uit voorbeelden 6, 10, 13 en 99 van WO 131. Teva heeft niet betwist dat deze vergelijking een verbeterd effect in de zin van verbeterde Factor Xa remming ten opzichte van deze vier verbindingen aantoont. Zij stelt echter dat andere voorbeelden uit WO 131 vergelijkbare dan wel lagere (voorbeelden 61, 86 en 1053^[99]) Ki-waarden hebben. BMS heeft echter aangevoerd dat de vergelijking met voorbeelden 6, 10, 13 en 99 de juiste is, omdat dit structureel de meest overeenkomende verbindingen betreft. In de toelichting aan de examiner op het ingediende bewijs heeft BMS onder meer opgenomen (zie hiervoor onder 2.8):

The structure of the presently claimed compound (Example 18) can be broken down into

five structural elements, namely (using the terminology of the present application):

i) Group G, being a para-methoxy phenyl group;

ii) Group R¹a, being a carboxamide group;

iii) The core heterocyclic ring, being a 7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo-[3,4-c] pyridine

group;

iv) Group A, being a phenyl group; and

v) Group B, being a 2-oxo-1-piperidinyl group.

Of the compounds disclosed in D3, Examples 6, 10, 13 and 99 share three elements that are common to the presently claimed compound, whereas all other examples disclosed in D3 contain two or less elements that are common to the presently claimed compound. Accordingly, Examples 6, 10, 13 and 99 of D3 (hereinafter "the D3 Examples") represent the structurally closest compounds to the present invention.

6.69.

BMS wijst er in dat verband op dat uit vaste jurisprudentie van het EOB (T 181/82, Spiro compounds) volgt dat met de structureel meest nabije verbindingen uit de stand van de techniek moet worden vergeleken. Teva heeft niet betwist dat uit vaste jurisprudentie volgt dat met de structureel meest verwante verbindingen moet worden vergeleken. Voor zover zij dit tijdens de mondelinge behandeling alsnog heeft willen doen, is dat te laat. Haar stelling in de dagvaarding dat andere voorbeelden uit WO 131 minstens zo dichtbij liggen, heeft zij onvoldoende onderbouwd in het licht van de toelichting van BMS dat voorbeelden 6, 10, 13 en 99 drie structurele elementen delen met apixaban en de overige voorbeelden in WO 131 twee of minder. De stelling van Teva tijdens de mondelinge behandeling dat de door haar genoemde voorbeelden dezelfde
corestructuur hebben als apixaban (en dat deze
corehet meest van belang is), is te laat en ook onvoldoende voor de conclusie dat die verbindingen meer structureel verwant zijn. De rechtbank gaat er dan ook vanuit dat met het bewijs van na de aanvrage is aangetoond dat apixaban een verbeterde Factor Xa remming heeft ten opzichte van de relevante in WO 131 geopenbaarde verbindingen. Hierbij laat de rechtbank nog buiten beschouwing de stelling van BMS dat verbindingen uit de stand van de techniek waarvan op de relevante datum geen Ki-waarden bekend waren, niet in aanmerking komen als meest nabije stand van de techniek^[100].

Technische probleem (d) en inventiviteit oplossing (e)

6.70.

Het technische probleem in het kader van de beoordeling van de inventiviteit van het octrooi uitgaande van WO 131 kan gelet op genoemd technisch effect worden geformuleerd als het verschaffen van een verbinding met verbeterde Factor Xa remming.

6.71.

Inventiviteit ontbreekt wanneer de gemiddelde vakpersoon, uitgaande van de relevante stand van de techniek, het probleem
zou- en niet slechts kon - hebben opgelost op de wijze die wordt geclaimd in het octrooi.

6.72.

De vraag die tot slot beantwoord moet worden is dan ook of de gemiddelde vakpersoon, startend vanuit WO 131, zonder inventieve denkarbeid tot de selectie van de in conclusie 1 opgenomen lactam-houdende verbinding (apixaban) zou komen. BMS heeft gemotiveerd betwist dat daarvoor aanwijzingen (
pointers) bestaan en onderbouwd dat meerdere stappen moeten worden gezet. Teva heeft haar stellingen dat de vakpersoon zonder inventieve denkarbeid vanuit WO 131 - al dan niet in combinatie met WO 191 - tot apixaban zou komen na die gemotiveerde betwisting niet meer gehandhaafd. De conclusie moet dan ook zijn dat de vakpersoon niet zonder inventieve denkarbeid zou komen tot de in conclusie 1 opgenomen verbinding.

6.73.

Het monopolie dat BMS met conclusie 1 van het octrooi heeft verkregen betreft ook uitsluitend deze ene verbinding. Deze verbinding, door de uitvinders geselecteerd als potentiële nieuwe en verbeterde Factor Xa-remmer, is reeds in de aanvrage (op nawerkbare wijze) geopenbaard. Het is ook deze verbinding die een bijdrage levert aan de stand van de techniek. In zoverre is ook geen sprake van strijd met de zogenoemde ‘
Patent Bargain’, zoals Teva heeft bepleit. Het evenwicht tussen het octrooimonopolie en de daarvoor te verlenen bijdrage moet worden geacht te zijn geïncorporeerd in de vereisten voor octrooieerbaarheid op grond van het EOV en de uitleg daarvan.

Buitenlandse uitspraken

6.74.

Voorgaande beoordeling van de inventiviteit van het octrooi is in lijn met de (bodem)uitspraken van de Franse, Noorse en Zweedse rechters, zij het dat niet steeds langs dezelfde beoordelingskaders is geoordeeld. Deze wijkt af van de beslissingen van de Engelse High Court of Justice en Court of Appeal. Dit verschil hangt samen met de toepassing door de Engelse rechters van de uitspraak van de Supreme Court in Warner-Lambert^[101]en de verhouding van de daarin opgenomen toets met de toets uit G2/21 voor inventiviteit (zie hiervoor onder 6.38 en 6.39). Door de Ierse rechter is een toets toegepast die vergelijkbaar is met die van de Engelse rechter, waardoor ook daar tot een andere uitkomst is gekomen.

Processuele bezwaren BMS

6.75.

In haar schriftelijke reactie op de pleitnota van Teva, heeft BMS bezwaar gemaakt tegen twee argumenten die Teva voor het eerst in de pleitnota zou hebben gevoerd. Dat is volgens haar tardief. Het gaat om de volgende argumenten: (i) dat de vakpersoon een ‘
legitimate reason to doubt’had dat het technisch effect waarop beroep wordt gedaan en voor zover dit in de aanvrage valt te lezen, verwezenlijkt zou kunnen worden met wat in de aanvrage is geopenbaard en (ii) dat de algemene vakkennis de vakpersoon slechts zou leren dat Factor Xa remmers leiden tot toxiciteit. Tijdens de mondelinge behandeling is, nadat beide partijen zich hierover hadden uitgelaten, besproken dat op deze preliminaire bezwaren bij vonnis zal worden beslist, mocht aan die punten worden toegekomen bij de beoordeling. Nu het tweede beweerdelijk nieuwe argument geen rol speelt bij de beoordeling, is het niet nodig op dit bezwaar te beslissen. Voor wat betreft het eerste bezwaar, wat daar ook van zij, heeft de rechtbank dit argument reeds los van de pleitnota van Teva besproken (zie hiervoor onder 6.64) en verworpen. De bezwaren behoeven dan ook geen verdere bespreking.

Andere nietigheidsweren ten aanzien van EP 415 en volgconclusies

6.76.

De nawerkbaarheid van de stofconclusies is, gelet op de openbaarmaking van voorbeeld 18 en op hetgeen hiervoor is overwogen, gegeven. Teva stelt ook dat de volgconclusies 5 t/m 29, die zien op de therapeutische toepassing van de stof apixaban, ongeldig zijn omdat de aanvrage voor dat therapeutische effect geen bewijs bevat.

Wat daar ook van zij, de rechtbank gaat aan die stelling voorbij wegens gebrek aan belang in de zin van art. 3:303 BW^[102]. Dat Teva geen belang heeft bij beoordeling van de geldigheid van de volgconclusies, wordt hierna toegelicht.

6.77.

Het belang van Teva bij haar vorderingen is erin gelegen dat zij Apixaban Teva op de markt kan brengen. Het octrooi is op 16 september 2022 verlopen. Het ABC is van kracht van 17 september 2022 tot en met 19 mei 2026. Teva kan alleen met Apixaban Teva op de markt komen wanneer het ABC nietig zou zijn. Teva heeft er in het kader van haar nietigheidsverweer op gewezen, voor zover in dit verband van belang, dat de gronden voor nietigverklaring van het octrooi ertoe leiden dat niet langer is voldaan aan het vereiste van art. 3 aanhef en onder a) ABC-Vo dat het product wordt beschermd door een van kracht zijnd basisoctrooi, hetgeen meebrengt dat het ABC nietig is op grond van art. 15 lid 1 aanhef en onder c) ABC-Vo, aldus Teva.

6.78.

Art. 15 lid 1 aanhef en onder c) ABC-Vo luidt:

1. Het certificaat is nietig:

(…)

c) indien het basisoctrooi nietig is verklaard of zodanig beperkt wordt dat het product waarvoor het certificaat is afgegeven, niet meer onder de conclusies van het basisoctrooi valt, of indien er na verval van het basisoctrooi nietigheidsgronden bestaan die nietigverklaring of beperking gerechtvaardigd zouden hebben.

6.79.

Voor bescherming van het product apixaban door een van kracht zijnd basisoctrooi is voldoende dat de stof apixaban als zodanig beschermd is. Daaraan is voldaan als conclusie 1 geldig is. Nu de nawerkbaarheid-nietigheidsaanval de stofconclusies (1 t/m 4) niet raakt, kan in het midden blijven of de volgconclusies al dan niet geldig waren nu dit geen effect kan hebben op de geldigheid van het ABC. Enig ander belang van Teva bij een oordeel over de vraag of de volgconclusies van EP 415 in het verleden geldig waren is gesteld noch gebleken. In een schadevergoeding over de periode waarin het octrooi van kracht was kan dat belang niet gelegen zijn, gezien het oordeel over de geldigheid van de stofconclusies.

6.80.

Voor zover Teva haar stelling nog handhaaft dat sprake is van toegevoegde materie - na het verweer daartegen van BMS in de conclusie van antwoord is zij daarop niet meer teruggekomen - kan ook die nietigheidsaanval niet slagen. Door beperking van de oorspronkelijke brede aanvrage tot enkel de stof apixaban, is geen sprake van toegevoegde materie, al omdat apixaban in die aanvrage geïndividualiseerd duidelijk en ondubbelzinnig is geopenbaard, zoals ook volgt uit de hiervoor vastgestelde technische leer van het octrooi.

6.81.

De slotsom van het voorgaande is dat het octrooi geldig is.

Het ABC

6.82.

Uit het voorgaande volgt dat de eerste grondslag van Teva voor de nietigheid van het ABC (art. 15 lid 1 aanhef en sub c ABC-Vo), niet slaagt. Los van de geldigheid van het octrooi, heeft Teva nog aangevoerd dat het ABC niet geldig is op grond van het
Royalty Pharma-arrest van het Hof van Justitie^[103]omdat apixaban na de prioriteitsdatum van EP 415 zou zijn ontwikkeld. Die stelling slaagt evenmin. In de eerste plaats mist deze feitelijke grondslag omdat uit de stukken blijkt dat apixaban voor de prioriteitsdatum was ontwikkeld en getest. Voorts doet de situatie bedoeld in het
Royalty Pharma-arrest zich hier niet voor. Het Hof van Justitie heeft in die zaak als volgt geoordeeld:

Artikel 3, onder a), van [de ABC-verordening] moet aldus moet worden uitgelegd dat een product niet wordt beschermd door een van kracht zijnd basisoctrooi, in de zin van déze bepaling, wanneer het, hoewel het valt onder de in de conclusies van dat octrooi gegeven functionele definitie, na de datum van indiening van de aanvraag voor het basisoctrooi is ontwikkeld op grond van een zelfstandige uitvinderswerkzaamheid.

6.83.

Zoals BMS terecht aanvoert, valt apixaban niet onder een
functionele definitievan een conclusie, zoals bedoeld in het antwoord van het Hof van Justitie in dit arrest. Apixaban is immers als stof individueel in de oorspronkelijke aanvrage, zowel in de beschrijving als in conclusie 8, geopenbaard. Daarmee is het
Royalty Pharma-arrest hier niet van toepassing . Ook hierop is Teva, na het verweer van BMS in de conclusie van antwoord, niet terug gekomen.

6.84.

Het ABC is dan ook geldig.

De vorderingen

6.85.

Het voorgaande leidt ertoe dat de vorderingen van Teva worden afgewezen.

6.86.

Teva is de partij die ongelijk krijgt en zij zal daarom in de proceskosten worden veroordeeld. Deze zijn in navolging van beide partijen te begroten volgens art. 1019h Rv. Partijen hebben afgesproken dat de proceskosten € 150.000,- bedragen, zodat daarvan wordt uitgegaan, te vermeerderen met de gevorderde wettelijke rente. Het overeengekomen bedrag wordt geacht een lumpsum te zijn, met inbegrip van verschotten en griffierechten^[104].

6.87.

Nu dit door BMS is gevorderd en door Teva niet is bestreden, zal dit vonnis, voor zover het de proceskostenveroordeling betreft, uitvoerbaar bij voorraad worden verklaard.

7.De beslissing

De rechtbank

7.1.

wijst de vorderingen van Teva af,

7.2.

veroordeelt Teva in de proceskosten, aan de zijde van BMS tot dit vonnis vastgesteld op € 150.000,-, te vermeerderen met de wettelijke rente vanaf de vijftiende dag na het wijzen van dit vonnis tot aan de dag van volledige voldoening,

7.3.

verklaart dit vonnis voor wat betreft de proceskostenveroordeling uitvoerbaar bij voorraad.

Dit vonnis is gewezen door mrs. M.J.J. Visser, M.E. Kokke en C. Schüller en in het openbaar uitgesproken op 30 oktober 2024.