ECLI:NL:RBDHA:2024:17666

Uitspraak

RECHTBANK Den Haag

Civiel recht

Zaaknummer: C/09/643554 / HA ZA 23-199

Vonnis van 30 oktober 2024

in de zaak van

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND UNLTD COMP.,

te Dublin, Ierland,

eisende partij in conventie,

verwerende partij in reconventie,

hierna te noemen: BMS,

advocaat: mr. R.M. van der Velden te Amsterdam,

tegen

1.SANDOZ B.V.,

te Almere,

hierna te noemen: Sandoz BV;
2. de rechtspersoon naar buitenlands recht

SANDOZ INTERNATIONAL GMBH,

te Holzkirchen, Duitsland,

hierna te noemen: Sandoz GmbH;
3. de rechtspersoon naar buitenlands recht

SANDOZ AG,

te Basel, Zwitserland,

hierna te noemen: Sandoz AG;

gedaagde partijen in conventie,

eisende partijen in reconventie,

hierna samen te noemen: Sandoz,

advocaat: mr. O.P. Swens te Amsterdam.

Voor BMS is de zaak behandeld door haar advocaat mr. Van der Velden voornoemd en
mrs. G. Kuipers, C. Sijm en H. Zagers, advocaten te Amsterdam, bijgestaan door haar octrooigemachtigde dr. M. Klok. Voor Sandoz is de zaak behandeld door haar advocaat
mr. Swens voornoemd en mrs. A. van Oorschot, T. Sigterman en N. Brouwer, advocaten te Amsterdam, bijgestaan door haar octrooigemachtigden L. Hesselink en W. Mooij .

Inleiding

Deze procedure ziet op de stof apixaban, een antistollingsmiddel dat door BMS onder de naam Eliquis op de markt wordt gebracht. Apixaban was in conclusie 1 van het (inmiddels verlopen) octrooi EP 1 427 415 B1 onder bescherming gesteld en is dat in het (nog geldige) ABC 300500. In de kern staat in deze zaak ter beoordeling de stelling van Sandoz dat dit octrooi nooit verleend had mogen worden, en alsnog nietig moet worden verklaard, waarmee ook het ABC vervalt en de weg vrij komt voor het op markt brengen van het generieke product Apixaban Sandoz. De rechtbank komt tot het oordeel dat conclusie 1 van het octrooi en daarmee ook het ABC geldig is. Het door BMS tegen Sandoz gevraagde verbod om inbreuk te maken op het ABC wordt dan ook toegewezen.

1.De procedure

1.1.

Het verloop van de procedure blijkt uit:

de beschikking van de voorzieningenrechter van deze rechtbank van 23 juni 2022 waarbij verlof is verleend te dagvaarden volgens de regeling voor de versnelde bodemprocedure in octrooizaken;
de betekende dagvaardingen met vorderingen in de hoofdzaak en voorwaardelijk ingestelde incidentele vorderingen ex artikel 223 Rv;
de akte overlegging producties waarmee BMS producties EP01 tot en met EP39 in het geding heeft gebracht;
de conclusie van antwoord in conventie tevens conclusie van eis in reconventie tevens akte houdende overlegging producties, waarmee Sandoz GP01 tot en met GP13 in het geding heeft gebracht;
de conclusie van antwoord in reconventie ter gelegenheid waarvan BMS producties EP40 tot en met EP47 heeft overgelegd;
de akte houdende overlegging nadere producties waarmee BMS producties EP48 tot en met EP51 heeft ingediend;
de akte houdende overlegging nadere producties waarmee Sandoz producties GP14 tot en met GP17 heeft overgelegd;
de akte houdende overlegging reactieve producties van de zijde van BMS met daarbij producties EP52 tot en met EP55;
de door BMS in het geding gebrachte productie EP56 (
de akte houdende overlegging reactieve productie GP18 van de zijde van Sandoz;
de op 29 september 2023 door Sandoz ingediende akte houdende overlegging nadere productie GP19;
de brief van 3 oktober 2023 van de zijde van BMS waarmee zij bezwaar maakt tegen toelating van de hiervoor omschreven akte van 29 september 2023 en productie GP19;
de reactie op dat bezwaar van 5 oktober 2023 van de zijde van Sandoz;
het bericht van de rechtbank van 5 oktober 2023 inhoudende dat de akte van 29 september 2023 van Sandoz en productie GP19 worden geweigerd;
de door partijen op 9 oktober 2023 ingediende schriftelijke pleitnota’s; en
de schriftelijke reactie op de pleitnota van BMS, ingediend op 11 oktober 2023 door Sandoz.

1.2.

Op 13 oktober 2023 heeft de mondelinge behandeling in hybride vorm plaatsgevonden, waarbij partijen vragen van de rechtbank hebben beantwoord en hebben gere- en dupliceerd.

1.3.

Ten slotte is vonnis bepaald.

2.De feiten

Partijen

2.1.

BMS maakt deel uit van het BMS-concern: een farmaceutisch concern dat wereldwijd actief is en zich richt op de ontwikkeling van geneesmiddelen. BMS brengt - onder meer in Nederland - een geneesmiddel met de naam Eliquis op de markt, met als actieve stof apixaban. Eliquis wordt in tabletvorm toegepast als anticoagulans, oftewel bloedverdunner, bij de behandeling van trombo-embolische aandoeningen.

2.2.

Sandoz behoort tot de Sandoz-groep, die zich bezighoudt met de ontwikkeling, productie en distributie van, onder andere, generieke geneesmiddelen. Eén van die geneesmiddelen is de generieke versie van Eliquis (hierna: Apixaban Sandoz).

2.3.

Sandoz International GmbH is het managementbedrijf van de Sandoz-groep in de Europese Unie. Sandoz AG is enig aandeelhouder van Sandoz International GmbH.

2.4.

Sandoz BV heeft op 24 september 2021 marktvergunningen verkregen voor Apixaban Sandoz 2,5 mg en 5 mg film-omhulde tabletten. BMS heeft bij brief van haar advocaat van 23 november 2021 Sandoz BV verzocht te bevestigen dat zij de rechten van BMS betreffende apixaban zal respecteren en niet met een generiek apixaban-product op de markt zal komen, dat - kort gezegd - dat de rechten op grond van de marktvergunningen niet zullen worden overgedragen zonder BMS te informeren, danwel dat zij BMS acht weken voor een eventuele marktintroductie daarvan op de hoogte zal stellen.

2.5.

Bij brief van 3 december 2021 heeft Sandoz International GMBH aan de advocaat van BMS het volgende bericht:

2.6.

Bij brief van 14 december 2021 heeft de advocaat van BMS Sandoz International GmbH verzocht te bevestigen dat (onder meer) Sandoz BV BMS acht weken voor een eventuele marktintroductie daarvan op de hoogte zal stellen. Sandoz heeft op deze brief en herinneringen daaraan van BMS, niet meer gereageerd.

2.7.

Bij brief van 7 april 2022 heeft de advocaat van Sandoz BV aan de advocaat van BMS bericht dat Sandoz voornemens is haar generieke apixaban-product zo snel als mogelijk op de Nederlandse markt te brengen en dat zij bereid is te wachten op een beslissing in kort geding (zie hierna onder 4.1), voor zover deze uiterlijk op 29 april 2022 is gegeven.

2.8.

Sandoz BV heeft Apixaban Sandoz laten opnemen in de G-standaard van mei 2022, die op 12 april 2022 is gepubliceerd. Apixaban Sandoz is vervolgens in Nederland op de markt gekomen en er zijn voor dit product preferentie-afspraken gemaakt met zorgverzekeraars.

Het octrooi

2.9.

Bristol-Meijers Squibb Company (Verenigde Staten, hierna: BMS Company) heeft op 17 september 2002 de internationale PCT-aanvraag WO 03/026652 (hierna: WO 652) ingediend voor ‘
Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor Xa inhibitors’. Die aanvraag doet een beroep op de prioriteit van de de Amerikaanse ‘provisional application’ met nummer het prioriteitsdocument US 60/324165 van 21 september 2001 (hierna: US 165).

2.10.

WO 652 is voortgezet als Europese octrooiaanvraag en uiteindelijk op 12 augustus 2009 aan BMS Company verleend met publicatienummer EP 1 427 415 B1 (hierna: EP 415 of het octrooi) voor ‘
Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor Xa inhibitors’ met prioriteit van 21 september 2001 van US 165. Het octrooi is binnen het BMS-concern overgedragen; vanaf 10 januari 2019 staat BMS geregistreerd als houder van het (inmiddels verlopen) Nederlandse deel van het octrooi.

2.11.

Tijdens de verleningsprocedure is EP 415, na bezwaren van de
examinervan het Europees Octrooibureau (hierna: EOB) van 11 september 2007 tegen de zijns inziens te ruime hoofdconclusie (een Markush-formule), beperkt tot één stof: apixaban. In een brief aan het EOB daarover van 18 januari 2008, is het volgende vermeld:

The claims have been limited to the compound of example 18 on pages 220-222 of the description, corresponding to the compound at page 377, lines 34-36 of claim 8.

2.12.

Ook legde zij gegevens over om de biologische activiteit van de geclaimde stof als effectieve factor Xa remmer aan te tonen. Daaruit blijkt dat de zogenoemde Ki-waarde van apixaban 0.08 nM (0.00008µM) is. Ki is een constante die de affiniteit van een remmer voor een enzym uitdrukt. Hoe kleiner de Ki, hoe sterker de remmer.

2.13.

Op een daarop volgend verzoek van de
examinervan 13 mei 2008 met betrekking tot twijfels over de inventiviteit van het geclaimde ten opzichte van een document uit de stand van de techniek (WO 131, zie 2.19), heeft BMS op 9 september 2008 het volgende bericht met overlegging van eveneens hieronder opgenomen resultaten van
in vitro-tests als bewijs voor het door BMS gestelde technische effect dat apixaban een krachtigere factor Xa-remmer is dan de structureel meest nabije verbindingen van WO 131.

2.14.

Daarop is EP 415 verleend. EP 415 was van kracht, onder meer in Nederland, tot en met 16 september 2022.

2.15.

EP 415 is het basisoctrooi voor Aanvullend Beschermingscertificaat (NL) 300500 voor ‘
Apixaban, desgewenst in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout’ (hierna: het ABC), dat op 16 oktober 2016 is verleend aan een rechtsvoorganger van BMS. Het ABC is ingegaan op 17 september 2022 en is van kracht tot en met 19 mei 2026. BMS is thans houdster van het ABC.

2.16.

De conclusies van EP 415 luiden in de authentieke Engelse versie als volgt:

1. A compound, which is represented by formula (1):

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

2. A compound according to claim 1, which is represented by the formula (1).

3. A pharmaceutical composition, comprising: a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of the compound of the formula (1) of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

4. A pharmaceutical composition, comprising: the pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of the compound of claim 2.

5. A compound of claim 1 or 2 for use in therapy.

6. A pharmaceutical composition of claim 3 or 4 for use in therapy.

7. A compound of claim 1 or 2 for use in treating a thromboembolic disorder.

8. A pharmaceutical composition of claim 3 or 4 for use in treating a thromboembolic disorder.

9. Use of a compound of claim 1 or 2 in the manufacture of a medicament for use in treating a thromboembolic disorder.

10. Use of a pharmaceutical composition of claim 3 or 4 in the manufacture of a medicament for use in treating a thromboembolic disorder.

11. A compound for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 7 or use of a compound according to claim 9, wherein the thromboembolic disorder is selected from the group consisting of arterial cardiovascular thromboembolic disorders, venous cardiovascular thromboembolic disorders, and thromboembolic disorders in the chambers of the heart.

12. A compound for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 7 or use of a compound according to claim 9, wherein the thromboembolic disorder is selected from unstable angina, an acute coronary syndrome, first myocardial infarction, recurrent myocardial infarction, ischemic sudden death, transient ischemic attack, stroke, atherosclerosis, peripheral occlusive arterial disease, venous thrombosis, deep vein thrombosis, thrombophlebitis, arterial embolism, coronary arterial thrombosis, cerebral arterial thrombosis, cerebral embolism, kidney embolism, pulmonary embolism, and thrombosis resulting from (a) prosthetic valves or other implants, (b) indwelling catheters, (c) stents, (d) cardiopulmonary bypass, (e) hemodialysis, or (f) other procedures in which blood is exposed to an artificial surface that promotes thrombosis.

13. A compound for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 12 or use of a compound according to claim 12, wherein the thromboembolic disorder is an acute coronary syndrome.

14. A compound for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 12 or use of a compound according to claim 12, wherein the thromboembolic disorder is ischemic sudden death, transient ischemic attack, or stroke.

15. A compound for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 12 or use of a compound according to claim 12, wherein the thromboembolic disorder is deep vein thrombosis.

16. A compound for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 12 or use of a compound according to claim 12, wherein the thromboembolic disorder is pulmonary embolism.

17. A pharmaceutical composition for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 8 or use of a pharmaceutical composition according to claim 10, wherein the thromboembolic disorder is selected from the group consisting of arterial cardiovascular thromboembolic disorders, venous cardiovascular thromboembolic disorders, and thromboembolic disorders in the chambers of the heart.

18. A pharmaceutical composition for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 8 or use of a pharmaceutical composition according to claim 10, wherein the thromboembolic disorder is selected from unstable angina, an acute coronary syndrome, first myocardial infarction, recurrent myocardial infarction, ischemic sudden death, transient ischemic attack, stroke, atherosclerosis, peripheral occlusive arterial disease, venous thrombosis, deep vein thrombosis, thrombophlebitis, arterial embolism, coronary arterial thrombosis, cerebral arterial thrombosis, cerebral embolism, kidney embolism, pulmonary embolism, and thrombosis resulting from (a) prosthetic valves or

other implants, (b) indwelling catheters, (c) stents, (d) cardiopulmonary bypass, (e) hemodialysis, or (f) other procedures in which blood is exposed to an artificial surface that promotes thrombosis.

19. A pharmaceutical composition for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 18 or use of a pharmaceutical composition according to claim 18, wherein the thromboembolic disorder is an acute coronary syndrome.

20. A pharmaceutical composition for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 18 or use of a pharmaceutical composition according to claim 18, wherein the thromboembolic disorder is ischemic sudden death, transient ischemic attack, or stroke.

21. A pharmaceutical composition for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 18 or use of a pharmaceutical composition according to claim 18, wherein the thromboembolic disorder is deep vein thrombosis.

22. A pharmaceutical composition for use in treating a thromboembolic disorder according to claim 18 or use of a pharmaceutical composition according to claim 18, wherein the thromboembolic disorder is pulmonary embolism.

23. A compound and a second therapeutic agent, for use in treating a thrombolytic disorder, wherein the compound is a compound of claim 2 and the second therapeutic agent is at least one agent selected from a second factor Xa inhibitor, an anti-coagulant agent, an anti-platelet agent, a thrombin inhibiting agent, a thrombolytic agent, and a fibrinolytic agent.Use of a compound and a second therapeutic agent in the manufacture of a medicament for use in treating a thrombolytic disorder, wherein the compound is a compound of claim 2 and the second therapeutic agent is at least one agent selected from a second factor Xa inhibitor, an anti-coagulant agent, an anti-platelet agent, a thrombin inhibiting agent, a thrombolytic agent, and a fibrinolytic agent.

24. A compound and a second therapeutic agent, for use in treating a thrombolytic disorder, according to claim 23 or use of a compound and a second therapeutic agent according to claim 24, wherein the second therapeutic agent is at least one agent selected from warfarin, unfractionated heparin, low molecular weight heparin, synthetic pentasaccharide, hirudin, argatroban, aspirin, ibuprofen, naproxen, sulindac, indomethacin, mefenamate, droxicam, diclofenac, sulfinpyrazone, piroxicam, ticlopidine, clopidogrel, tirofiban, eptifibatide, abciximab, melagatran, disulfatohirudin, tissue plasminogen activator, modified tissue plasminogen activator, anistreplase, urokinase, and streptokinase.

25. A compound and a second therapeutic agent, for use in treating a thrombolytic disorder, according to claim 23 or use of a compound and a second therapeutic agent according to claim 24, wherein the second therapeutic agent is at least one anti-platelet agent.

26. A compound and a second therapeutic agent, for use in treating a thrombolytic disorder, according to claim 26 or use of a compound and a second therapeutic agent according to claim 26, wherein the second therapeutic agent is at least one of aspirin and clopidogrel.

27. A compound and a second therapeutic agent, for use in treating a thrombolytic disorder, according to claim 27 or use of a compound and a second therapeutic agent according to claim 27, wherein the anti-platelet agent is clopidogrel.

28. A compound and a second therapeutic agent, for use in treating a thrombolytic disorder, according to claim 27 or use of a compound and a second therapeutic agent according to claim 27, wherein the anti-platelet agent is aspirin.

2.17.

De onbestreden Nederlandse vertaling van de conclusies is hieronder opgenomen.

De aanvrage voor EP 415 (WO 652)

2.18.

WO 652, de aanvraag voor EP 415, bevat - onder meer - de volgende passages:

TITLE

Lactam-Containing Compounds And Derivatives Thereof As Factor Xa Inhibitors

FIELD OF THE INVENTION

This invention relates generally to lactam-containing compounds and derivatives thereof which are inhibitors of trypsin-like serine protease enzymes, especially factor Xa, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as anticoagulant agents for treatment of thromboembolic disorders.

BACKGROUND OF THE INVENTION^[1]

(…)

W000/39131 describes heterobicyclic Factor Xa inhibitors of which the following is an example formula:

wherein Z is C or N, G is a mono- or bicyclic group, A is acyclic moiety and B is a basic group or a cyclic moiety. Compounds specifically described in W000/39131 are not considered to be part of the present invention.^[2]

(…)

Activated factor Xa, whose major practical role is the generation of thrombin by the limited proteolysis of prothrombin, holds a central position that links the intrinsic and extrinsic activation mechanisms in the final common pathway of blood coagulation. The generation of thrombin, the final serine protease in the pathway to generate a fibrin clot, from its precursor is amplified by formation of prothrombinase complex (factor Xa, factor V, Ca2+ and phospholipid). Since it is calculated that one molecule of factor Xa can generate 138 molecules of thrombin (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), inhibition of factor Xa may be more efficient than inactivation of thrombin in interrupting the blood coagulation system.

Therefore, efficacious and specific inhibitors of factor Xa are needed as potentially valuable therapeutic agents for the treatment of thromboembolic disorders. It is thus desirable to discover new factor Xa inhibitors. In addition, it is also desirable to find new compounds with improved pharmacological characteristics compared with known factor Xa inhibitors. For example, it is preferred to find new compounds with improved factor Xa inhibitory activity and selectivity for factor Xa versus other serine proteases (i.e., trypsin). It is also desirable and preferable to find compounds with advantageous and improved characteristics in one or more of the following categories, but are not limited to: (a) pharmaceutical properties (e.g., solubility, permeability, and amenability to sustained release formulations); (b) dosage requirements (e.g., lower dosages and/or once-daily dosing); (c) factors which decrease blood concentration peak-to-trough characteristics (e.g., clearance and/or volume of distribution); (d) factors that increase the concentration of active drug at the receptor (e.g., protein binding, volume of distribution); (e) factors that decrease the liability for clinical drug-drug interactions (e.g., cytochrome P450 enzyme inhibition or induction); (f) factors that decrease the potential for adverse side-effects (e.g., pharmacological selectivity beyond serine proteases, potential chemical or metabolic reactivity, and limited CNS penetration); and, (g) factors that improve manufacturing costs or feasibility (e.g., difficulty of synthesis, number of chiral centers, chemical stability, and ease of handling).

SUMMARY OF THE INVENTION

Accordingly, the present invention provides novel lactam-containing compounds and derivatives thereof that are useful as factor Xa inhibitors or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof.

The present invention provides pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of at least one of the compounds of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug form thereof.

The present invention provides a method for treating thromboembolic disorders comprising administering to a host in need of such treatment a therapeutically effective amount of at least one of the compounds of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug form thereof.

The present invention provides a novel method of treating a patient in need of thromboembolic disorder treatment, comprising: administering a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt form thereof in an amount effective to treat a thromboembolic disorder.

The present invention provides a novel method, comprising: administering a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt form thereof in an amount effective to treat a thromboembolic disorder.

The present invention provides novel lactam-containing compounds and derivatives thereof for use in therapy.

The present invention provides the use of novel lactam-containing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of a thromboembolic disorder.

These and other objects, which will become apparent during the following detailed description, have been achieved by the inventors' discovery that lactam-containing compounds of Formula I:

wherein P4, P, M, and M4 are defined below, or pharmaceutically acceptable salt or prodrug forms thereof, are effective factor Xa inhibitors.

DETAILED DESCRIPTION OF PREFERRED EMBODIMENTS^[3]

(…)

UTILITY

The compounds of this invention are inhibitors of factor Xa and are useful as anticoagulants for the treatment or prevention of thromboembolic disorders in mammals (i.e., factor Xa-associated disorders).^[4](…)

(…)

The effectiveness of compounds of the present invention as inhibitors of factor Xa was determined using purified human factor Xa and synthetic substrate. The rate of factor Xa hydrolysis of chromogenic substrate S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) was measured both in the absence and presence of compounds of the present invention. Hydrolysis of the substrate resulted in the release of pNA, which was monitored spectrophotometrically by measuring the increase in absorbance at 405 nm. A decrease in the rate of absorbance change at 405 nm in the presence of inhibitor is indicative of enzyme inhibition. The results of this assay are expressed as inhibitory constant, Ki.

Factor Xa determinations were made in 0.10 M sodium phosphate buffer, pH 7.5, containing 0.20 M NaCl, and 0.5% PEG 8000. The Michaelis constant, Km, for substrate hydrolysis was determined at 25 °C using the method of Lineweaver and Burk. Values of Ki were determined by allowing 0.2-0.5 nM human factor Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) to react with the substrate (0.20 mM - 1 mM) in the presence of inhibitor. Reactions were allowed to go for 30 min and the velocities (rate of absorbance change vs. time) were measured in the time frame of 25-30 min. The following relationship was used to calculate Ki values:

(VO-VS)/VS = I/(Ki (1+ S/Km))

where:

VO is the velocity of the control in the absence of inhibitor;

VS is the velocity in the presence of inhibitor;

I is the concentration of inhibitor;

Ki is the dissociation constant of the enzyme:inhibitor complex;

S is the concentration of substrate;

Km is the Michaelis constant.

Compounds tested in the above assay are considered to be active if they exhibit a Ki of ≤ 10 µM. Preferred compounds of the present invention have Ki's of ≤ 1 µM.

More preferred compounds of the present invention have Ki's of ≤ 0.1 µM. Even more preferred compounds of the present invention have Ki's of ≤ 0.01 µM. Still more preferred compounds of the present invention have Ki's of ≤ 0.001 µM.

Using the methodology described above, a number of compounds of the present invention were found to exhibit Ki's of ≤ 10 µM, thereby confirming the utility of the compounds of the present invention as effective Xa inhibitors.^[5]

(…)

The compounds of the present invention may also be useful as inhibitors of serine proteases, notably human thrombin, Factor VIla, Factor IXa, Factor Xla, urokinase, plasma kallikrein, and plasmin. (…)^[6]

Some compounds of the present invention were shown to be direct acting inhibitors of the serine protease thrombin by their ability to inhibit the cleavage of small molecule substrates by thrombin in a purified system.^[7](…)

(…) Using the methodology described above, some compounds of this invention were evaluated and found to exhibit a Ki of less than 10 µM, thereby confirming the utility of the compounds of the present invention as effective thrombin inhibitors.^[8]

(…)

EXAMPLES^[9]

(…)

Example 18^[10]

1-(4-methoxypheny1)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidinyl)phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazole-[3,4-c]pyridine-3-carboxamide

(…)

Part F. To ester from Part E (4.8 g, 0.009 mol) was added 5% NH3 in ethylene glycol (40 mL) and the mixture was heated to 120 °C for 4 h in sealed vessel. Water was added and the resulting solid was collected. Purification by silica gel chromatography using 0-10% Me0H/ CH2C12 as eluent afforded 3.5 g of a white solid. A portion of the solid was recrystallized from CH2Cl2/ EtOAc to afford 2.5 g of the title compound. The remaining solid and filtrate material was recrystallized from isopropyl alcohol to afford an additional 0.57 g for a total of 3.07 g (68%): (…)

(…)

WHAT IS CLAIMED IS:

1. A compound of Formula I:

P4-P-M-M4

or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein;^[11]

(…)

8. A compound according to Claim 1, wherein the compound is selected from the

group:^[12]

(…)

1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidinyl)phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-1
H-pyrazole-[3,4-
c]pyridine-3-carboxamide;^[13]

(…)

or a pharmaceutically acceptable salt form thereof.^[14]

Stand van de techniek

2.19.

De internationale octrooiaanvraag WO 00/39131 (hierna: WO 131) van 17 december 1999, die ook in WO 652 (onder
Background of the invention) wordt genoemd (zie 2.18), is voor EP 415 stand van de techniek. WO 131 is gepubliceerd op 6 juli 2000 en getiteld ‘
Nitrogen containing heterobicycles as factor Xa inhibitors’. De uitvinders zijn afkomstig uit dezelfde onderzoeksgroep als de uitvinders van EP 415. In de beschrijving van WO 131 is onder meer het volgende opgenomen:

^[15]

(…)

^[16]

^[17]

(…)

^[18]

(…)

^[19]

(…)

^[20]

(…)

^[21]

3.GKB uitspraak G2/21 (plausibiliteit)

3.1.

Op 23 maart 2023 heeft de Grote Kamer van Beroep van het EOB (hierna: de GKB) uitspraak gedaan in de zaak G2/21^[22], over, kort gezegd, plausibiliteit. Aan de GKB waren de volgende vragen voorgelegd:

1. If for acknowledgement of inventive step the patent proprietor relies on a technical effect and has submitted evidence, such as experimental data, to prove such an effect, this evidence not having been public before the filing date of the patent in suit and having been filed after that date (post-published evidence): 1. Should an exception to the principle of free evaluation of evidence (see e.g. G 3/97, Reasons 5, and G 1/12, Reasons 31) be accepted in that post-published evidence must be disregarded on the ground that the proof of the effect rests exclusively on the post-published evidence?

2. If the answer is yes (the post-published evidence must be disregarded if the proof of the effect rests exclusively on this evidence), can the post-published evidence be taken into consideration if, based on the information in the patent application in suit or the common general knowledge, the skilled person at the filing date of the patent application in suit would have considered the effect plausible (ab initio plausibility)?

3. If the answer to the first question is yes (the postpublished evidence must be disregarded if the proof of the effect rests exclusively on this evidence), can the postpublished evidence be taken into consideration if, based on the information in the patent application in suit or the common general knowledge, the skilled person at the filing date of the patent application in suit would have seen no reason to consider the effect implausible (ab initio implausibility)?

3.2.

Alvorens deze vragen te beantwoorden heeft de GKB onder meer als volgt overwogen:

70. The Enlarged Board takes note of the classification done by the referring board in respect of the case law of the boards of appeal concerning the relevance of post-published evidence to prove an asserted technical effect for acknowledgement of inventive step (see points 13.4 to 13.6 of the Reasons for the referring decision).

71 However, when analysing the case law in more detail and irrespective of the conceptual terminologies for what questions 2 and 3 refer to as two distinct plausibility approaches, the Enlarged Board understands from the case law of the boards of appeal as common ground that the core issue rests with the question of what the skilled person, with the common general knowledge in mind, understands at the filing date from the application as originally filed as the technical teaching of the claimed invention.

72 Applying this understanding to the aforementioned decisions, not in reviewing them but in an attempt to test the Enlarged Board’s understanding, the Enlarged Board is satisfied that the outcome in each particular case would not have been different from the actual finding of the respective board of appeal. Irrespective of the use of the terminological notion of plausibility, the cited decisions appear to show that the particular board of appeal focussed on the question whether or not the technical effect relied upon by the patent applicant or proprietor was derivable for the person skilled in the art from the technical teaching of the application documents.

(…)

77 The reasoned findings of the boards of appeal in the decisions referred to above make clear that the scope of reliance on post published evidence is much narrower under sufficiency of disclosure (Article 83 EPC) compared to the situation under inventive step (Article 56 EPC). In order to meet the requirement that the disclosure of the invention be sufficiently clear and complete for it to be carried out by the person skilled in the art, the proof of a claimed therapeutic effect has to be provided in the application as filed, in particular if, in the absence of experimental data in the application as filed, it would not be credible to the skilled person that the therapeutic effect is achieved. A lack in this respect cannot be remedied by post-published evidence.

(…)

87 Notwithstanding the fact that the aforementioned decisions were taken on the decisive facts of the case in hand and the particular submissions made by the parties to those proceedings, the Enlarged Board recognises a certain degree of common ground that the courts of the EPC Contracting States, when confronted with the examination of an asserted technical effect in the assessment of inventive step and with the question whether a patent proprietor may rely on post-published evidence to confirm that technical effect, ponder on the technical teaching of the claimed subject-matter that the person skilled in the art, with the common general knowledge in mind, understands from the patent application.

3.3.

De aan de ‘
Order’voorafgaande ‘
concluding considerations’ over vragen 2 en 3 luiden:

92. The term “plausibility” that is found in the case law of the boards of appeal and relied upon by the referring board in questions 2 and 3 of the referral and the reasons for it, does not amount to a distinctive legal concept or a specific patent law requirement under the EPC, in particular under Article 56 and 83 EPC. It rather describes a generic catchword seized in the jurisprudence of the boards of appeal, by some national courts and by users of the European patent system.

93 The relevant standard for the reliance on a purported technical effect when assessing whether or not the claimed subject-matter involves an inventive step concerns the question of what the skilled person, with the common general knowledge in mind, would understand at the filing date from the application as originally filed as the technical teaching of the claimed invention. The technical effect relied upon, even at a later stage, needs to be encompassed by that technical teaching and to embody the same invention, because such an effect does not change the nature of the claimed invention.

94. Hence, a patent applicant or proprietor may rely upon a technical effect for inventive step if the skilled person, having the common general knowledge in mind, and based on the application as originally filed, would consider said effect as being encompassed by the technical teaching and embodied by the same originally disclosed invention.

95. The Enlarged Board is aware of the abstractness of some of the aforementioned criteria. However, apart from the fact that the Enlarged Board, in its function assigned to it under Article 112(1) EPC, is not called to decide on a specific case, it is the pertinent circumstances of each case which provide the basis on which a board of appeal or other deciding body is required to judge, and the actual outcome may well to some extent be influenced by the technical field of the claimed invention. Irrespective of the actual circumstances of a particular case, the guiding principles set out above should allow the competent board of appeal or other deciding body to take a decision on whether or not post-published evidence may or may not be relied upon in support of an asserted technical effect when assessing whether or not the claimed subject-matter involves an inventive step.

3.4.

De GKB heeft de voorgelegde vragen vervolgens als volgt beantwoord in zijn
Order:

I. Evidence submitted by a patent applicant or proprietor to prove a technical effect relied upon for acknowledgement of inventive step of the claimed subject-matter may not be disregarded solely on the ground that such evidence, on which the effect rests, had not been public before the filing date of the patent in suit and was filed after that date.

II. A patent applicant or proprietor may rely upon a technical effect for inventive step if the skilled person, having the common general knowledge in mind, and based on the application as originally filed, would derive said effect as being encompassed by the technical teaching and embodied by the same originally disclosed invention.

4.Andere gerechtelijke procedures over EP 415

Kortgedingprocedures over EP 415 en het ABC in Nederland

4.1.

In april 2022 is BMS een kortgedingprocedure gestart tegen Sandoz BV, die met Apixaban Sandoz op de markt dreigde te komen (zie hiervoor onder 2.7). In die zaak is op 10 mei 2022 vonnis gewezen^[23]. De voorzieningenrechter oordeelde dat er een gerede kans was dat het Nederlandse deel van het octrooi en het ABC in een bodemprocedure nietig zouden worden bevonden wegens gebrek aan inventiviteit en heeft de vorderingen van BMS daarom afgewezen.

4.2.

Naar aanleiding van de uitspraak van de GKB van 23 maart 2023 (zie 3.1 t/m 3.4 hiervoor) is BMS in april 2023 opnieuw een kortgedingprocedure gestart tegen Sandoz BV die inmiddels met apixaban Sandoz op de markt was. Daarnaast heeft zij (tegelijkertijd) Centrafarm BV, Centrafarm Services BV Centrafarm Nederland BV, Stada Service Holding BV (hierna: Stada c.s.) en (een week later) verschillende tot het Teva-concern behorende vennootschappen, waaronder Teva Nederland BV, in een kortgedingprocedure betrokken omdat deze partijen eveneens met een generieke versie van Eliquis op de markt dreigden te komen en daartoe hun generieke geneesmiddel in de G-standaard van juni 2023 hadden laten opnemen^[24]. In die zaken is op 17 mei 2023 (de zaak tussen BMS en Sandoz BV/Stada c.s.) en op 31 mei 2023 (in de zaak tussen BMS en - onder meer - Teva Nederland BV) vonnis gewezen^[25]. De voorzieningenrechter heeft de (inbreuk)vorderingen van BMS wederom afgewezen, oordelend dat er een gerede kans was dat het octrooi en het daarop gebaseerde ABC in een bodemprocedure nietig zouden worden bevonden.

4.3.

BMS heeft hoger beroep ingesteld tegen de kortgedingvonnissen van 17 mei 2023 en 31 mei 2023. Het gerechtshof Den Haag (hierna: het hof) heeft, overwegende dat er geen gerede kans was dat de bodemrechter EP 415 of het ABC ongeldig zou achten, bij arrest van 15 augustus 2023 Sandoz BV, Stada c.s. en Teva Nederland B.V onder meer bevolen iedere inbreuk op het ABC in Nederland te staken en gestaakt te houden^[26].

4.4.

Zowel Teva Nederland BV als Sandoz BV hebben beroep in cassatie ingesteld tegen het arrest van het hof.

4.5.

Naar aanleiding van het bevel daartoe in het arrest van het hof heeft Sandoz aan BMS informatie verschaft over onder meer haar afnemers en leveranciers van Apixaban Sandoz.

Procedures over EP 415 in het buitenland

4.6.

Er zijn diverse nietigheidsprocedures tegen buitenlandse delen van EP 415 aanhangig (geweest). Sandoz Limited en Teva Pharmaceutical Industries Limited hebben in het Verenigd Koninkrijk een nietigheidsprocedure tegen BMS aanhangig gemaakt. Op 7 april 2022 heeft Meade J van de
High Courtbeslist dat het Engelse deel van EP 415 nietig is vanwege gebrek aan plausibiliteit en technische bijdrage. Op 4 mei 2023 heeft de
England and Wales Court of Appeal (Civil Division)de beslissing van Meade J bekrachtigd. BMS heeft toestemming verzocht om tegen die laatste beslissing in beroep te gaan bij het
Supreme Court. Dat verzoek is afgewezen.

4.7.

Er zijn ook nietigheidsprocedures aanhangig in Bulgarije, Denemarken, Finland, Hongarije, Italië, Kroatië, Polen, Portugal, Slowakije, Spanje, Tsjechië, en Zwitserland. In al deze landen zijn Teva-vennootschappen procespartij. In Italië heeft een onafhankelijke technische deskundige een rapport uitgebracht waarin hij concludeert dat de uitvinding “
credible” is.

4.8.

Verder zijn in Frankrijk (8 juni 2023), Noorwegen (22 mei 2023) en Zweden (2 november 2022) in eerste aanleg bodemvonnissen gewezen. In al die procedures zijn de inventiviteitsbezwaren van de Teva-vennootschappen afgewezen en is het desbetreffende nationale deel van EP 415 geldig bevonden.

4.9.

In de procedure in Finland is op 26 januari 2023 aan Teva-vennootschappen als voorlopige voorziening een verbodsmaatregel opgelegd.

4.10.

In Duitsland is geen generieke versie van apixaban op de markt en is de geldigheid van EP 415 geen onderwerp van een gerechtelijke procedure.

4.11.

In de Verenigde Staten, Canada en Korea heeft BMS met succes de geldigheid verdedigd van de betreffende aan EP 415 equivalente nationale octrooien en werd geoordeeld dat generieke versies van Eliquis inbreuk maken.

5.Het geschil

in conventie in de hoofdzaak en in het (voorwaardelijk) incident ex artikel 223 Rv^[27]

5.1.

In de hoofdzaak vordert BMS, voor zover mogelijk bij vonnis uitvoerbaar bij voorraad:

1. te verklaren voor recht dat Sandoz inbreuk heeft gemaakt op EP 415 en het ABC in Nederland;

2. te verklaren voor recht dat Sandoz jegens BMS onrechtmatig heeft gehandeld, in het bijzonder door gelieerde entiteiten, derden distributeurs en tussenpersonen aan te zetten tot het maken van inbreuk op EP 415 en het ABC in Nederland, die inbreuk toe te staan, goed te keuren, te faciliteren, te bevorderen, uit te lokken en willens en wetens te profiteren van die inbreuk;

3. Sandoz te bevelen met onmiddellijke ingang na betekening van het in deze te wijzen vonnis, iedere directe en indirecte (betrokkenheid bij) inbreuk op EP 415 en het ABC in Nederland te staken en gestaakt te houden, op straffe van verbeurte van een dwangsom van € 100.000,- (zegge: honderdduizend euro) voor iedere dag of gedeelte van een dag dat Sandoz c.s. het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt of - ter vrije keuze van BMS - van € 10.000,- (zegge: tienduizend euro) voor ieder inbreukmakend product waarmee Sandoz het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt;

4. Sandoz te bevelen met onmiddellijke ingang na betekening van het in deze te wijzen vonnis, ieder onrechtmatig te handelen jegens BMS te staken en gestaakt te houden, in het bijzonder door gelieerde entiteiten, derden distributeurs en/of tussenpersonen aan te zetten tot het maken van inbreuk op EP 415 en het ABC in Nederland, die inbreuk toe te staan, goed te keuren, te faciliteren, te bevorderen, of uit te lokken, of het willens en wetens te profiteren van die inbreuk, in het bijzonder door het geven van goedkeuring om gebruik te maken van, of het ter beschikking te stellen van haar handelsvergunningen voor generiek apixaban, of deze zelf te gebruiken voor het maken van inbreuk, op straffe van verbeurte van een dwangsom van € 100.000,- (zegge: honderdduizend euro) voor iedere dag of gedeelte van een dag dat Sandoz het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt of - ter vrije keuze van BMS - van € 10.000,= (zegge: tienduizend euro) voor ieder inbreukmakend product waarmee Sandoz het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt;

5. Sandoz hoofdelijk te veroordelen tot vergoeding aan BMS van de door BMS geleden en nog te lijden schade ten gevolge van de door Sandoz c.s. gepleegde inbreuk op EP 415 en het ABC en/of het onrechtmatig handelen in Nederland, dan wel, ter vrije keuze van BMS, tot het afdragen aan BMS van de door Sandoz c.s. gemaakte en nog te maken winst ten gevolge van de inbreuk op EP 415 en het ABC en/of het onrechtmatig handelen in Nederland, een en ander op te maken bij staat en te vereffenen volgens de wet, vermeerderd met de wettelijke rente vanaf de dag van dagvaarding tot aan de dag van algehele voldoening;

6. Sandoz hoofdelijk te veroordelen tot vergoeding aan BMS van een voorschot van € 20.000.000,- (zegge: twintig miljoen euro) op de door BMS geleden en nog te lijden schade ten gevolge van de door gedaagden gepleegde inbreuk op EP 415 en het ABC en/of het onrechtmatig handelen in Nederland;

7. Sandoz te bevelen, binnen 7 dagen na betekening van het in deze te wijzen vonnis, aan het adres van de advocaten van BMS opgave te doen ten aanzien van:

(a) de volledige namen en adressen van alle binnenlandse en buitenlandse afnemers waaraan Sandoz inbreukmakende producten, of wezenlijke onderdelen daarvan, heeft geleverd, met een specificatie van de verkoopprijs en de hoeveelheid geleverde producten of wezenlijke onderdelen daarvan, en de datum van levering;

(b) de volledige namen en adressen van alle binnenlandse en buitenlandse leveranciers van wie Sandoz de inbreukmakende producten of wezenlijke onderdelen daarvan heeft verkregen, met voor iedere leverancier een specificatie van de onderdelen, de koopprijs en het aantal geleverde producten, en de datum van levering;

(c) het aantal van alle inbreukmakende producten die vervaardigd, gedistribueerd en/of in voorraad gehouden zijn door Sandoz;

(d) de door Sandoz genoten winst ten gevolge van de inbreukmakende handelingen, gespecificeerd per inbreukmakend product dat is verkocht en/of geleverd;

één en ander gestaafd door middel van alle relevante ondersteunende documenten, waaronder maar niet beperkt tot goed leesbare orders, orderbevestigingen, facturen en afschriften van andere in- en verkoopbescheiden, en bevestigd in een rapport van feitelijke bevindingen opgesteld dan wel geverifieerd door een onafhankelijke registeraccountant die ertoe strekt dat hij aan de hand van de boeken van Sandoz c.s. heeft vastgesteld dat de hiervoor genoemde hoeveelheid geleverde producten of wezenlijke onderdelen daarvan, de in- en verkoop prijzen van de inbreukmakende producten en de opgave van de genoten winst juist is, althans een opgave die de rechtbank te Den Haag passend acht;

8. Sandoz te bevelen, binnen zeven (7) dagen na betekening van het in deze te wijzen vonnis, alle inbreukmakende producten die Sandoz c.s. heeft geleverd terug te nemen van al haar afnemers, niet zijnde eindgebruikers, onder restitutie van de betaalde koopprijs en vergoeding van de aan terugzending verbonden transportkosten;

9. Sandoz te bevelen, binnen 2 (twee) dagen na betekening van het in deze te wijzen vonnis, een rectificatiebrief te sturen op haar gebruikelijke briefpapier en in haar gebruikelijke lettertype, ondertekend door een statutair bevoegd vertegenwoordiger, naar al haar afnemers, met uitsluitend de volgende inhoud en onder toezending van een gelijktijdig afschrift van iedere rectificatiebrief met bewijs van verzending aan de advocaten van BMS:

[datum]

Geachte [naam geadresseerde],

RECTIFICATIE

De rechtbank te Den Haag heeft ons bij vonnis d.d. [datum vonnis] bevolen u het volgende mede te delen:

Naar oordeel van de rechtbank te Den Haag hebben wij inbreuk gemaakt op het Europees octrooi EP 1 427 415 en het Aanvullend beschermingscertificaat 300500 van Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company, te Steinhausen, Zwitserland, door inbreukmakende Apixaban Sandoz producten te verhandelen.

Op basis van dit oordeel heeft de rechtbank te Den Haag ons bevolen om met onmiddellijke ingang iedere inbreuk op dit octrooi en ABC, waaronder de aanbieding, vervaardiging en verhandeling van de inbreukmakende Apixaban Sandoz producten, te staken en gestaakt te houden. Tevens heeft de rechtbank te Den Haag ons bevolen om de reeds geleverde inbreukmakende Apixaban Sandoz producten terug te nemen en de koopprijs en transportkosten te vergoeden.

In het licht van het voorgaande mogen wij de inbreukmakende Apixaban Sandoz producten niet langer verhandelen zolang het octrooi en ABC van kracht zijn. Wij verzoeken u bij dezen om de door ons verkochte en/of geleverde inbreukmakende Apixaban Sandoz producten aan ons te retourneren.

Hoogachtend,

[naam gedaagde]

[namen van een statutair bevoegd vertegenwoordigers]

[handtekeningen]

dan wel een mededeling die de rechtbank in goede justitie vaststelt;

10. Sandoz te bevelen, binnen één (1) dag na betekening van het in deze te wijzen vonnis, het navolgende bericht op de homepage van haar website(s) te plaatsen en geplaatst te houden, op een duidelijke en onmiddellijk zichtbare en leesbare wijze, in alle talen waarin de website(s) beschikbaar is/zijn, met uitsluitend de volgende inhoud:

RECTIFICATIE

De rechtbank te Den Haag heeft ons bij vonnis d.d. [datum vonnis] bevolen u het volgende mede te delen:

Naar oordeel van de rechtbank te Den Haag hebben wij inbreuk gemaakt op het Europees octrooi EP 1 427 415 en Aanvullend beschermingscertificaat 300500 van Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company, te Steinhausen, Zwitserland, door inbreukmakende Apixaban Sandoz producten te verhandelen.

In het licht van het voorgaande mogen wij de inbreukmakende Apixaban Sandoz producten niet langer verhandelen zo lang het octrooi en ABC van kracht zijn. Wij hebben onze afnemers inmiddels verzocht om de door ons verkochte en/of geleverde inbreukmakende Apixaban Sandoz producten aan ons te retourneren.

Hoogachtend,

[naam gedaagde]

[namen van een statutair bevoegd vertegenwoordigers]

[handtekeningen]

dan wel een mededeling die de rechtbank in goede justitie vaststelt;

11. Sandoz hoofdelijk te veroordelen tot betaling van een onmiddellijk opeisbare dwangsom van € 100.000,- (zegge: honderdduizend euro) voor iedere overtreding door Sandoz c.s. van de overeenkomstig het sub 7 tot en met 10 gevorderde op te leggen bevelen, dan wel, ter vrije keuze van BMS, voor iedere dag dat Sandoz in strijd mocht handelen met deze bevelen;

12. Sandoz hoofdelijk te veroordelen in de volledige kosten van deze procedure conform artikel 1019h Rv, daaronder tevens begrepen de nakosten, met bepaling dat, indien deze kosten niet binnen twee weken na betekening van het vonnis gewezen in onderhavige procedure zullen zijn voldaan, Sandoz daarover zonder nadere sommatie wettelijke rente zal zijn verschuldigd.

5.2.

Gelijktijdig met de bovenstaande vorderingen in de hoofdzaak heeft BMS ook een voorwaardelijke incidentele vordering ingesteld zoals bedoeld in artikel 223 Rv. Tijdens de mondelinge behandeling heeft BMS die vorderingen - gelet op de door het hof in kort geding getroffen voorlopige voorzieningen - ingetrokken.

5.3.

Aan haar vorderingen legt BMS ten grondslag dat Sandoz met het aanbieden en verkopen van het generieke geneesmiddel Apixaban Sandoz inbreuk heeft gemaakt op EP 415 en nog altijd inbreuk maakt op het ABC.

5.4.

Sandoz voert verweer en concludeert tot afwijzing van de vorderingen van BMS, met uitvoerbaar bij voorraad te verklaren veroordeling van BMS in de redelijke en evenredige kosten van deze procedure, te vermeerderen met de wettelijke rente vanaf de zesde werkdag na de datum van dit vonnis tot de dag van volledige betaling.

5.5.

Op de stellingen van partijen wordt hierna, voor zover nodig, nader ingegaan.

in reconventie

5.6.

Sandoz vordert in reconventie de vernietiging van het ABC met veroordeling van BMS in de redelijke en evenredige proceskosten. Daartoe voert zij - verkort weergeven - aan dat (het Nederlandse deel van) EP 415 op de prioriteitsdatum niet inventief was gelet op WO 131. Het bestaan van die nietigheidsgrond brengt ingevolge art. 15 lid 1 aanhef en onder c) ABC-Vo de nietigheid van het ABC met zich, aldus Sandoz.

5.7.

BMS voert verweer en concludeert tot afwijzing van de vorderingen van Sandoz, met uitvoerbaar bij voorraad te verklaren hoofdelijke veroordeling van Sandoz in de op de voet van artikel 1019h Rv te begroten kosten van deze procedure, te vermeerderen met de nakosten en de wettelijke rente vanaf veertien dagen na betekening van het vonnis.

5.8.

Op de stellingen van partijen wordt hierna, voor zover nodig, nader ingegaan.

6.De beoordeling in conventie en in reconventie

Bevoegdheid

6.1.

De rechtbank is internationaal bevoegd van de vorderingen in conventie jegens Sandoz BV kennis te nemen op grond van artikel 4 Brussel I bis-Vo, aangezien Sandoz BV in Nederland is gevestigd. De relatieve bevoegdheid berust op artikel 80 lid 2 sub a ROW.

6.2.

De rechtbank is internationaal bevoegd van de vorderingen in conventie jegens Sandoz GmbH kennis te nemen op grond van artikel 7 lid 2 en artikel 8 lid 1 Brussel I bis-Vo. De relatieve bevoegdheid berust op artikel 80 lid 2 sub a ROW.

6.3.

De rechtbank is internationaal bevoegd van de vorderingen in conventie jegens Sandoz AG kennis te nemen op grond van artikel 5 lid 3 en artikel 6 lid 1 EVEX II-Verdrag^[28]. De relatieve bevoegdheid berust op artikel 80 lid 2 sub a ROW.

6.4.

De rechtbank is internationaal bevoegd van de vorderingen in reconventie jegens BMS kennis te nemen op grond van artikel 24 aanhef en onder 4 Brussel I bis-Vo en (het materieel overeenkomende) artikel 22 aanhef en onder 4 EVEX II-Verdrag. De relatieve bevoegdheid berust op artikel 80 lid 1 sub a ROW.

6.5.

De (internationale en relatieve) bevoegdheid van de rechtbank is overigens ook niet bestreden.

Technische achtergrond

6.6.

De volgende inleiding op de techniek van het octrooi is ontleend aan onbetwiste gedeelten van de processtukken, en de door partijen overgelegde producties en hetgeen op de zitting is besproken.

6.7.

Bij gezonde personen hebben bloedstollingsprocessen in het lichaam de functie om beschadigde bloedvaten te herstellen en overmatige bloedingen te voorkomen. De vorming van ongewenste bloedstolsels die de bloedstroom belemmeren, wordt trombose genoemd. Een bloedstolsel kan bijvoorbeeld een hartaanval, beroerte of longembolie veroorzaken.

6.8.

Het bloedstollingsproces is een complex proces van reacties waarin ongeveer 30 verschillende eiwitten een rol spelen. Enzymen zijn eiwitten met een katalyserende functie die chemische reacties in het lichaam mogelijk maken of versnellen. Enzymen die betrokken zijn bij de zogenoemde bloedstollingscascade worden ‘factors’ genoemd en aangeduid met een Romeins cijfer (I-XIII). Eén van die enzymen is Factor Xa, een serineprotease. Proteasen zijn enzymen die een ander eiwit kunnen knippen, waarbij serineproteasen een subklasse vormen. De remming van Factor Xa kan een rol spelen bij het voorkomen van de vorming van bloedstolsels en daarmee bij het voorkomen van trombose.

6.9.

De mate waarin een verbinding in staat is Factor Xa te remmen wordt ook wel de affiniteit van de verbinding voor Factor Xa genoemd. Deze affiniteit wordt uitgedrukt in de vorm van de dissociatieconstante Ki. Hoe lager de Ki, hoe hoger de affiniteit en hoe beter de activiteit van Factor Xa geremd wordt. In dit vonnis wordt met Xa-remming uitsluitend deze eigenschap van een verbinding bedoeld.

6.10.

Het is voor een Factor Xa remmer (als geneesmiddel) verder onder meer van belang dat deze selectief is voor Factor Xa ten opzichte van andere enzymen, in het bijzonder andere serineproteasen. Selectiviteit wil hier zeggen dat de Factor Xa-remmende activiteit aanzienlijk groter is dan de remmende activiteit voor andere enzymen.

Geldigheid octrooi

6.11.

Sandoz verweert zich tegen de vorderingen van BMS door te stellen dat het octrooi niet geldig is. Zij voert aan dat het octrooi nietig is wegens gebrek aan inventiviteit.

Inventiviteit

6.12.

Een uitvinding wordt als het resultaat van een uitvinderswerkzaamheid aangemerkt, indien zij voor de vakpersoon niet op een voor de hand liggende wijze voortvloeit uit de stand van de techniek (art. 56 EOV^[29]). Bij de beoordeling van de inventiviteit hebben partijen de problem-solution-approach (PSA) als hulpmiddel gehanteerd. De rechtbank zal hen daarin volgen.

6.13.

In G2/21 (zie hiervoor onder 3) heeft de GKB nog eens toegelicht wat de PSA en de verschillende stappen daarvan inhouden:

24 The boards of appeal and the administrative departments of the EPO regularly apply the "problem and solution approach" in the course of deciding whether or not a claimed subject-matter involves an inventive step and fulfils the requirements of Article 56 EPC. This approach consists essentially of the following methodologic steps (see CLB, 10th edition, I.D.2, and the decisions therein):

( a) identifying the "closest prior art";

( b) comparing the subject-matter of the claim at issue with the disclosure of the closest prior art and identifying the difference(s) between both;

( c) determining the technical effect(s) or result(s) achieved by and linked to these difference(s);

( d) defining the technical problem to be solved as the object of the invention to achieve these effect(s) or result(s); and

( e) examining whether or not a skilled person, having regard to the state of the art within the meaning of Article 54(2) EPC, would have suggested the claimed technical features in order to obtain the results achieved by the claimed invention.

De rechtbank zal hierna deze stappen toegepast op de onderhavige zaak bespreken en aanduiden met bovenvermelde letters (a) - (e).

Gemiddelde vakpersoon

6.14.

Beide partijen stellen een vergelijkbare groep aan personen voor als gemiddelde vakpersoon. De rechtbank zal grotendeels aansluiten bij de door Sandoz voorgestelde vakpersoon en zal uitgaan van een team bestaande uit een medisch chemicus met expertise op het gebied van de ontwikkeling van proteaseremmers, meer specifiek Factor Xa-remmers en een biochemicus of farmacoloog met expertise op het gebied van Factor Xa-remmers.

Meest nabije stand van de techniek (a)

6.15.

Beide partijen merken WO 131 aan als meest nabije stand van de techniek. De rechtbank zal hen daarin volgen.

Verschilkenmerk (b)

6.16.

Als verschilkenmerk ten opzichte van WO 131 merkt de rechtbank aan de specifieke verbinding zoals opgenomen in conclusie 1 van het octrooi, die later ook als apixaban is aangeduid. De structuurformule van apixaban is hier nogmaals weergegeven met daarin door BMS aangebrachte (en door Sandoz niet betwiste) namen van de verschillende constituerende groepen:

Technisch effect (c)

6.17.

De specifieke verbinding apixaban is in WO 131 niet individueel geopenbaard. WO 131 is dus niet nieuwheid-schadend voor het octrooi. Tussen partijen is niet in geschil dat de in conclusie 1 opgenomen verbinding (apixaban) wel valt binnen de brede Markush-formule in WO 131. Partijen gaan ervan uit dat dit meebrengt dat het octrooi is aan te merken als een zogenoemde selectie-uitvinding ten opzichte van WO 131. De rechtbank zal hen daarin volgen.

6.18.

Over selectie-uitvindingen is in de Case Law van de Boards of Appeal^[30]van het EOB het volgende opgenomen:

In T 2623/11 the board stated that for selection inventions, only if the selection was connected to a particular technical effect, and if no hints existed which lead the skilled person to the selection, may an inventive step be accepted.

6.19.

In de Guidelines^[31]van het EOB is het volgende opgenomen:

The subject-matter of selection inventions differs from the closest prior art in that it represents selected subsets or sub-ranges. If this selection is connected to a particular technical effect, and if no hints exist leading the skilled person to the selection, then an inventive step is accepted (this technical effect occurring within the selected range may also be the same effect as attained with the broader known range, but to an unexpected degree). The criterion of "seriously contemplating" mentioned in connection with the test for novelty of overlapping ranges must not be confused with the assessment of inventive step. For inventive step, it has to be considered whether the skilled person would have made the selection or would have chosen the overlapping range in the expectation of some improvement or advantage. If the answer is negative, then the claimed matter involves an inventive step.

6.20.

Ook in de Nederlandse octrooirechtspraak wordt, onder verwijzing naar genoemde Guidelines, wel uitgegaan van het vereist zijn van een specifiek technisch effect voor selectie-uitvindingen^[32]. Partijen gaan hier ook van uit in deze zaak. Deze benadering brengt mee dat de selectie van apixaban uit de verbindingen vallend onder de brede Markush-formule van WO 131 moet zijn gekoppeld aan een specifiek (nieuw of verbeterd) technisch effect ten opzichte van (de relevante verbindingen uit) WO 131. Beide partijen gaan ervan uit dat dit effect (in elk geval) factor Xa-remming betreft. Omdat niet in geschil is dat ook WO 131 (mede) gericht is op dit effect, moet - in lijn met de hiervoor weergegeven paragraaf in de Guidelines - sprake zijn van dit effect in onverwachte mate.

6.21.

Sandoz stelt dat BMS zich bij de beoordeling van de inventiviteit van het octrooi niet mag beroepen op dit technische effect, omdat de vakpersoon dit effect niet uit de aanvrage kan opmaken. De GKB zag zich in G2/21 voor een vergelijkbare vraag gesteld (zie hiervoor onder 3). In die zaak stond met andere woorden de vraag centraal wanneer een octrooihouder zich in het kader van de beoordeling van de inventiviteit van zijn uitvinding mag beroepen op een door de verschilmaatregel bereikt technisch effect.

6.22.

De Nederlandse rechter is - net als rechters in andere bij het Europees Octrooiverdrag aangesloten landen - weliswaar niet gebonden aan beslissingen van de GKB, maar deze worden wel in hoge mate leidend geacht en doorgaans gevolgd. De uitspraken van de GKB beogen immers uniforme toepassing te bevorderen van het op de geldigheid van Europese octrooien toepasselijke recht, zoals vastgelegd in het Europees Octrooiverdrag en overgenomen in de nationale wetgeving van de bij dat verdrag aangesloten landen. Navolging van de uitspraken van de GKB draagt daarom bij aan de gewenste harmonisatie van (de toepassing van) het octrooirecht binnen de verdragsluitende landen. De rechtbank zal daarom de door de GKB in G2/21 geformuleerde toets toepassen.

6.23.

De GKB heeft in G2/21 onder 2. van de
ordergeoordeeld (zie hiervoor onder 3.4):

A patent applicant or proprietor may rely upon a technical effect for inventive step if the skilled person, having the common general knowledge in mind, and based on the application as originally filed, would derive said effect as being encompassed by the technical teaching and embodied by the same originally disclosed invention.

6.24.

Hieruit volgt dat BMS zich op het genoemde technische effect mag beroepen voor inventiviteit als de vakpersoon, met gebruikmaking van de algemene vakkennis en gebaseerd op de aanvrage zoals oorspronkelijk ingediend, dit technische effect zou^[33]afleiden als omvat door de technische leer en belichaamd door dezelfde oorspronkelijk geopenbaarde uitvinding. Wanneer aan de toets van G2/21 is voldaan, mag de octrooihouder tijdens de octrooiverlening nog bewijs aandragen dat het gestelde technisch effect ook daadwerkelijk optreedt, dat wil zeggen, met zogenoemd ‘
post-filed’ evidence kan in dat geval rekening worden gehouden.

6.25.

Voor de toepassing van deze toets is dan ook van belang wat de vakpersoon, met gebruikmaking van de algemene vakkennis, op de aanvraagdatum uit de aanvrage begrijpt als de technische leer^[34]. Onder de technische leer moet worden verstaan een instructie aan de vakpersoon over hoe het technische probleem met technische middelen op te lossen^[35].

De algemene vakkennis

6.26.

Beide partijen hebben voor de voor deze zaak relevante algemene vakkennis van de vakpersoon op de relevante datum (21 september 2001) verwezen naar de “
Statement of agreed common general knowledge” die is aangehecht aan de beslissing van de High Court of Justice van 7 april 2022. Dit is een document van 50 pagina’s, waarin - vertaald en samengevat door de rechtbank - onder meer het volgende is opgenomen.

- Factor Xa werd beschouwd als veelbelovend
targetvoor de ontwikkeling anti-stollingsmiddelen, met diverse potentiële voordelen^[36]

- In 2001 probeerden vrijwel alle grote farmaceutische ondernemingen nieuwe Factor Xa remmers te ontdekken en te ontwikkelen^[37]

- Een aantal verschillende Factor Xa remmers was beschreven in de wetenschappelijke literatuur en met sommige waren klinische studies uitgevoerd^[38]

- In 2001 was een groot aantal verbindingen gevonden met Ki-waarden in het nanomolaire (en zelfs subnanomolaire) bereik^[39]

- Een eerste stap bij de ontwikkeling van een Factor Xa-remmer was het uitvoeren van
in vitrotests om het vermogen om Factor Xa te remmen te bepalen^[40]

- Deze tests zijn eenvoudig op te zetten (in 2001 waren commerciële kits verkrijgbaar voor Factor Xa en andere enzymen), werken snel en zijn gemakkelijk te controleren^[41]

- Parallel werden tests voor andere enzymen uitgevoerd om selectiviteit vast te stellen^[42]

- De volgende stappen betreffen achtereenvolgens
clotting assaysin bloed, initiële tests voor orale biobeschikbaarheid, proeven in een dierlijk trombose model en dierproeven om farmacokinetische eigenschappen te bepalen^[43]

- De meest belangrijke farmacokinetische eigenschappen die routinematig werden getest bij Factor Xa-remmers waren orale biobeschikbaarheid, halfwaardetijd, klaring, distributievolume en proteinebinding^[44]

- Veel potentiële Factor Xa-remmers faalden in dit stadium vanwege ongunstige farmacokinetische eigenschappen, in het bijzonder slechte orale biobeschikbaarheid en korte halfwaardetijd^[45]

- Onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen is een
trial and errorproces, hetgeen betekent dat het moeilijk, kostbaar en tijdrovend is. In 2001 zou het gemiddeld twee tot drie jaar duren van de start van een project tot het bereiken van een kandidaat voor klinische tests. De meeste projecten zouden geen kandidaat voor klinische tests opleveren. De meerderheid van de kandidaten zouden falen in klinische tests, die een verdere 10 jaar duren^[46]

- Onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen kent verschillende stadia. Dit omvat het identificeren van een
target,het identificeren van een verbinding die veelbelovend is op grond van in vitro tests voor remmingsactiviteit en selectiviteit, het synthetiseren van variaties daaromheen en het testen op (in vitro) remmingsactiviteit, selectiviteit en DMPK^[47]van de variaties om een idee van SAR^[48]te krijgen, het met behulp van SAR verkleinen van de keuze van potentiële verbindingen met voldoende remmingsactiviteit, selectiviteit en
in vitroDMPK eigenschappen, het selecteren van de meest veelbelovende verbindingen voor
in vivotesten,
screenenvan de daaruit meest veelbelovende verbindingen voor verdere DMPK en toxiciteit. Als een verbinding naar verwachting voldoende veilig en effectief in mensen zou zijn, zou deze kandidaat worden onderworpen aan klinische tests^[49]

- Een van de (drie) typische manieren om een startpunt voor verder onderzoek voor een specifiek
targette identificeren is het vinden van bekende verbindingen gepubliceerd in de literatuur^[50]

- Bij het ontwerpen en synthetiseren van moleculen die actieve en selectieve remmers zijn van het
targetenzym (zoals factor Xa), zijn de intermoleculaire interacties die bijdragen aan de binding aan (de
active sitevan) het enzym en hun onderlinge wisselwerking van belang. Kleine wijzigingen in de structuur van een verbinding kunnen resulteren in grote en onvoorspelbare veranderingen in bindingsactiviteit^[51]

- Het proces van geneesmiddeloptimalisatie is onzeker en er is geen garantie op succes met elk van de bekende strategieën^[52]

- Ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen gaat om het onderkennen van de uitwisseling tussen bijvoorbeeld activiteit en andere eigenschappen zoals DMPK en het vinden van de juiste balans tussen alle verschillende eigenschappen^[53].

De aanvrage

6.27.

De aanvrage telt 438 bladzijden en is getiteld “
Lactam-Containing Compounds And Derivatives Thereof As Factor Xa Inhibitors”. Als ‘
field of the invention’ noemt de aanvrage aan dat de uitvinding betrekking heeft op lactam-houdende^[54]verbindingen en derivaten daarvan, die remmers zijn van trypsine-achtige serineprotease-enzymen, in het bijzonder factor Xa, farmaceutische composities die deze bevatten en methodes om deze te gebruiken als antistollingsmiddel voor de behandeling van trombo-embolische.

6.28.

Onder ‘
background of the invention’ bespreekt de aanvrage de stand van de techniek, waaronder ook WO 131. Per genoemd document uit de stand van de techniek is een Markush-structuurformule weergegeven en vermeldt de aanvrage of in het betreffende document Factor Xa-remming afzonderlijk is genoemd en of deze verbindingen zoals die van de aanvrage bevat. Bij de bespreking van stand van de techniek die Factor Xa-remming en/of remmers betreft, is in de aanvrage opgenomen dat verbindingen die specifiek zijn beschreven in het betreffende document, niet worden beschouwd als deel uitmakend van uitvinding. Over WO 131 is opgenomen^[55]:

6.29.

Daarna wordt de rol en positie van Factor Xa bij de bloedstolling besproken en gesteld dat de remming van Factor Xa meer efficiënt zou kunnen zijn dan inactivatie van trombine bij het onderbreken van het bloedstollingsysteem^[56]. De aanvrage vervolgt dan dat daarom werkzame en specifieke remmers van Factor Xa nodig zijn als potentieel waardevolle therapeutische middelen voor de behandeling van trombose en dat het dus wenselijk is om nieuwe Factor Xa remmers te vinden^[57].

6.30.

Vervolgens is vermeld dat het in aanvulling daarop wenselijk is om nieuwe verbindingen te vinden met verbeterde farmacologische eigenschappen en dat het bijvoorbeeld de voorkeur heeft om nieuwe verbindingen te vinden met verbeterde Factor Xa remmende activiteit en selectiviteit voor Factor Xa ten opzichte van andere serineproteasen^[58]:

6.31.

Vervolgens is vermeld dat het ook wenselijk is en de voorkeur heeft om verbindingen te vinden met voordelige en verbeterde eigenschappen in een of meer van categorieën aangeduid met a) tot en met g), waarna een reeks volgt met categorieën en voorbeelden van - kort gezegd - voor een geneesmiddel gunstige eigenschappen^[59]:

6.32.

Daarna is onder ‘
summary of the invention’ vermeld dat de uitvinding dienovereenkomstig (
accordingly) nieuwe lactam-houdende verbindingen (en derivaten daarvan) verschaft die bruikbaar/nuttig (
useful) zijn als Factor Xa-remmers^[60].

6.33.

De aanvrage gaat verder met een opsomming van hetgeen de uitvinding verder verschaft, waaronder - samengevat - farmaceutische composities en (behandel)methoden bevattende (ten minste) een verbinding van de uitvinding^[61]. De vakpersoon leest vervolgens dat deze en andere doelstellingen zijn bereikt door de ontdekking van de uitvinders dat lactam-houdende verbindingen van
Formula Ieffectieve Factor Xa-remmers zijn^[62].

6.34.

De aanvrage beschrijft vervolgens onder ‘
detailed description of preferred embodiments’^[63]uitvoeringsvorm [1] die een nieuwe verbinding van
Formula I, een brede Markush-formule betreft, een voorkeursuitvoeringsvorm [2] die een nieuwe verbinding van
Formula II, ook een brede Markush-formule, betreft en 13 [3] - [15] verdere voorkeursuitvoeringsvormen. [3] - [7] en [9] - betreffen verdere voorkeursuitvoeringsvormen. Voorkeursuitvoeringsvorm [8] betreft nieuwe verbindingen geselecteerd uit een lijst bestaande uit de chemische namen van 74 verbindingen. Voorkeursuitvoeringsvorm [15] betreft nieuwe verbindingen geselecteerd uit een lijst bestaande uit de chemische namen van 124 verbindingen. Daarna volgt nog een aantal ongenummerde voorkeursuitvoeringsvormen.

6.35.

De aanvrage bevat vervolgens definities (‘
definitions’)^[64]en een beschrijving van methoden volgens welke de verbindingen van de uitvinding kunnen worden gesynthetiseerd (‘
synthesis’)^[65].

6.36.

Onder ‘
utility’is onder meer vermeld dat de verbindingen van de uitvinding bruikbaar zijn als antistollingsmiddel voor de behandeling en preventie van trombo-embolische aandoeningen^[66]. Ook is vermeld dat en op welke wijze de effectiviteit van verbindingen van de uitvinding is bepaald^[67]. Vervolgens is het volgende opgenomen^[68]:

6.37.

Voorts is een beschrijving opgenomen van een (in vivo) model - bekend uit de stand van de techniek - om het anti-trombose-effect van verbindingen van de uitvinding in konijnen aan te tonen^[69]. Verder is vermeld dat verbindingen van de uitvinding ook bruikbaar zouden kunnen zijn als remmers van (andere) serine proteases en dat sommige verbindingen direct werkende remmers bleken van de serine protease trombine^[70].

6.38.

De aanvrage vervolgt met een beschrijving van doseringen en formulering van de verbindingen volgens de uitvinding (‘
dosage en formulation’)^[71].

6.39.

De aanvrage bevat onder ‘
examples’ 140 voorbeelden. Voorbeelden 1 tot en met 40^[72]en voorbeelden 71 tot en met 140^[73]betreffen de chemische naam van een verbinding en een beschrijving van de (uitgevoerde stappen voor de) synthese daarvan. Onder deze 110 verbindingen bevinden zich de 74 verbindingen uit voorkeursuitvoeringsvorm [8]^[74].Voorbeelden 41 tot en met 53^[75]en 54 tot en met 70^[76]betreffen structuurformules van verbindingen en algemene aanwijzingen over hoe die kunnen worden gesynthetiseerd. Daarna volgen tabellen met grote aantallen voorbeelden van verbindingen volgens de uitvinding^[77].

6.40.

Conclusies 1 tot en met 15 van de aanvrage corresponderen met uitvoeringsvormen 1 tot en met 15. Conclusies 1 en 2 betreffen een brede Markush-formule. Conclusie 8 bevat een lijst van 74 verbindingen. Conclusie 15 bevat een lijst van 124 verbindingen. Conclusies 16-20 betreffen farmaceutische composities bevattende therapeutisch effectieve hoeveelheid van een geclaimde verbinding, het gebruik daarvan voor de behandeling van (specifieke) trombo-embolische aandoeningen en een geclaimde verbinding voor gebruik in therapie.

Wat leert de vakpersoon uit de aanvrage?

6.41.

De vakpersoon zal, uitgaande van zijn algemene vakkennis en lezend met een ‘
mind willing to understand’, uit de aanvrage in elk geval afleiden dat het probleem dat het octrooi beoogt op te lossen betreft het verschaffen van nieuwe verbindingen als Factor Xa-remmer. Dat de focus ligt op Factor Xa leidt de vakpersoon onder meer af uit de nadruk op Factor Xa die wordt gelegd onder ‘
field of the invention’ en onder ‘
background of the invention’ bij de beschrijving van de stand van de techniek en bij de beschrijving van de rol en het belang van Factor Xa in het bloedstollingsproces. Dat elders in de beschrijving ook aandacht wordt besteed aan andere serineproteasen (waaronder trombine) staat er niet aan in de weg dat het voor de vakpersoon duidelijk is dat de focus in de aanvrage ligt op Factor Xa, te meer nu uit de algemene vakkennis bekend was dat veel groepen op zoek waren naar een Factor Xa-remmer op de relevante datum.

6.42.

De vakpersoon begrijpt ook dat de aanvrage beoogt om niet alleen nieuwe, maar ook
verbeterdeFactor Xa-remmers te verschaffen ten opzichte van de stand van de techniek, waaronder de in de aanvrage met name genoemde publicatie WO 131. Dit is ook expliciet vermeld onder ‘
background of the invention’ (zie hiervoor onder 6.28), waarbij het in de eerste plaats gaat om verbeterde remming van en selectiviteit voor Factor Xa, en verder om verbeterde (andere) farmacologische eigenschappen, zoals verwoord op p. 6 van de aanvrage. Welke de meest belangrijke eigenschappen zijn voor Factor Xa-remmers weet de vakpersoon op grond van zijn algemene vakkennis (zie hiervoor onder 6.26).

6.43.

Gelet op het woord ‘
accordingly’ onder ‘
summary of the invention’ zal de vakpersoon begrijpen dat hiermee wordt terugverwezen naar hetgeen daarvoor onder ‘
background of the invention’ is vermeld, te weten - kort gezegd - dat, ten opzichte van de stand van de techniek, werkzame en specifieke Factor Xa-remmers nodig zijn, dat het wenselijk is om nieuwe verbindingen te vinden met verbeterde (farmacologische) eigenschappen, te weten verbeterde Factor Xa-remmende activiteit en selectiviteit voor Factor Xa en daarnaast andere gunstige en verbeterde farmacologische eigenschappen. Hij zal uit ‘
accordingly’ bovendien begrijpen dat de uitvinders met het verschaffen van de nieuwe lactam-houdende verbindingen in deze doelstelling zijn geslaagd.

6.44.

De vakpersoon zou hiervan niet worden afgebracht door de paragraaf verderop in de beschrijving onder ‘
utility’ waarin is vermeld dat een aantal van de verbindingen van de uitvinding Ki-waarden vertoonden van minder dan 10 micromol. Op basis van zijn algemene vakkennis wist de vakpersoon ten tijde van de aanvrage dat werd gezocht naar verbindingen met een affiniteit voor Factor Xa in het nanomolaire bereik en dat deze ook waren gevonden. Dit ziet hij ook bevestigd in de betreffende paragraaf in de beschrijving, waarin is opgenomen dat “
still more preferred” verbindingen van de uitvinding Ki-waarden in het nanomolaire bereik hebben. De vakpersoon zou derhalve aannemen dat (ook) de aanvrage beoogt verbindingen met Ki-waarden in dat bereik - dat valt binnen het bereik van minder dan 10 micromol - te verschaffen. Dat de vakpersoon weet dat deze waarde, ook voor chemische verwante verbindingen, maar in beperkte mate is te voorspellen en dat niet alle verbindingen vallend onder de brede Markush-formule(s) van de aanvrage de gewenste Ki-waarden zullen vertonen, zal hem er niet van weerhouden de aanvrage zo te begrijpen dat deze zich richt op het probleem van het verschaffen van verbeterde Factor Xa-remmers. De in zekere mate onvoorspelbare eigenschappen van concrete verbindingen zijn in het onderhavige geval inherent aan het vakgebied waarbinnen de vakpersoon opereert en de daarbij behorende algemene vakkennis. De vakpersoon weet dan ook dat verder onderzoek en selectie nodig zal zijn, waarbij vele (de meeste) verbindingen in een zeker stadium zullen afvallen (zie hiervoor onder 6.26).

6.45.

De specifieke technische middelen die de aanvrage de vakpersoon vervolgens aanreikt om het probleem op te lossen betreffen (in elk geval) de uit de Markush-formule geselecteerde, 110 gesynthetiseerde lactam-houdende verbindingen uit de voorbeelden van de aanvrage (zie hiervoor onder 6.39). De aanvrage openbaart deze verbindingen met hun chemische naam en de vakpersoon leest van deze verbindingen dat en hoe de uitvinders deze ook daadwerkelijk hebben gesynthetiseerd. De vakpersoon weet op grond van zijn algemene vakkennis en de informatie in de aanvrage dat de affiniteit voor Factor Xa dan eenvoudig en snel getest kan worden en zal ook aannemen dat dat voor die verbindingen ook is gedaan. Dat geldt ook voor parallelle tests voor selectiviteit. Hij weet bovendien dat de meest geprefereerde verbindingen van de aanvrage een Ki-waarde in het nanomolaire bereik hebben (zie hiervoor onder 6.44). Daarbij komt dat de vakpersoon deze - en dit aantal - verbindingen aan de hand van de informatie in de aanvrage ook zelf kan synthetiseren en eenvoudig en snel kan testen voor Factor Xa. De aanvrage openbaart ook een eenvoudig uit te voeren test om de Ki-waarde vast te stellen^[78]. De vakpersoon zal tegen de achtergrond van de algemene vakkennis uit de aanvrage begrijpen dat de uitvinders stappen hebben gezet in het hem bekende synthese- en selectieproces dat deel uitmaakt van de ontwikkeling van een Factor Xa-remmer als potentieel geneesmiddel, in het bijzonder door de keuze voor de geopenbaarde lactam-houdende verbindingen en de daaruit geselecteerde 110 gesynthetiseerde voorbeelden als veelbelovend, maar onderkennen dat nog niet alle stappen daarin zijn gezet.

6.46.

Dat de aanvrage ook testresultaten of ander bewijs bevat, is in het onderhavige geval niet vereist. Voor een algemeen vereiste van bewijs in de aanvrage biedt het octrooirecht geen grond^[79]. De rechtbank leidt uit de toets van de GKB in G2/21ook af dat het er om gaat of het technisch effect omvat wordt door de technische leer van de aanvrage. Daarmee lijkt ook de mogelijkheid te bestaan dat het technisch effect zelf niet wordt genoemd in de aanvrage, maar wel omvat wordt door de daarin opgenomen technische leer. Dat sluit ook aan bij een situatie waarin pas na de aanvrage bekend geworden stand van de techniek de octrooiaanvrager noopt tot een beroep op een ander technisch effect en technisch probleem. De GKB lijkt mede een dergelijke situatie voor ogen te hebben gehad bij de beslissing in G2/21^[80]. In het verlengde daarvan begrijpt de rechtbank het onderdeel van de toets van G2/21 dat het technisch effect moet zijn belichaamd door dezelfde oorspronkelijk geopenbaarde uitvinding, ook zo dat dit niet inhoudt dat het technisch effect zelf steeds expliciet moet zijn geopenbaard in de aanvrage^[81]. Het gaat erom dat het effect binnen de aard (
nature^[82], character^[83]) van de uitvinding valt en deze niet wijzigt^[84].

6.47.

Er is in dit geval ook geen sprake van een situatie waarin een therapeutisch effect deel uitmaakt van de conclusie - waarmee de vraag naar nawerkbaarheid aan de orde is - en het bij gebrek aan experimentele data in de aanvrage niet geloofwaardig is dat dit effect wordt bereikt, zoals ook omschreven door de GKB in G2/21^[85]. In die situatie worden hogere eisen gesteld aan de aanvrage (om een beroep op bewijs van na de aanvrage mogelijk te maken) dan bij de beoordeling van inventiviteit.

6.48.

Ook overigens geldt dat, bezien tegen de achtergrond van de specifieke algemene vakkennis van de vakpersoon in deze zaak en de in de aanvrage genoemde stand van de techniek, waaronder WO 131 - waaruit de aanvrage een selectie maakt - geen sprake is van een situatie waarin een zodanige twijfel bij de vakpersoon bestaat dat reeds in de aanvrage bewijs nodig zou zijn. Ook is geen sprake van een zodanig algemene of brede technische leer dat op die grond aanvullende eisen aan de aanvrage zouden moeten worden gesteld. De aanvrage ziet immers op een concrete groep (lactam-houdende) verbindingen, voor een concreet
targeten met een concrete toepassing^[86]. Ook hier geldt dat van belang is dat conclusie 1 zoals verleend uitsluitend een stof onder bescherming stelt. Anderzijds is van het louter claimen van een verbinding zonder enige toepassing (waarvan wel wordt aangenomen dat het geen octrooieerbare uitvinding is) ook geen sprake. Een situatie zoals in T 0939/92 (AgrEvo)^[87], waarin de conclusie zodanig breed was (dat wil zeggen op zoveel verbindingen zag) dat bij de gemiddelde vakpersoon twijfel kon bestaan of het gestelde effect zich over de volledige breedte van de claim zou voordoen, doet zich evenmin voor. In de onderhavige zaak bevat conclusie 1, waarop in het kader van de PSA het verschileffect moet worden gebaseerd, maar één verbinding.

6.49.

De technische leer van de aanvrage betreft daarmee het verschaffen van (in elk geval) de concreet geopenbaarde en gesynthetiseerde lactam-houdende verbindingen als verbeterde Factor Xa-remmers, waaronder op grond van de aanvrage is te verstaan Factor Xa-remmers met verbeterde remming van en selectiviteit voor Factor Xa, en verder verbeterde (andere) farmacologische eigenschappen (zie hiervoor onder 6.31). Het technische effect waarop BMS zich voor inventiviteit van de in conclusie 1 opgenoemde verbinding (apixaban) wil beroepen, te weten verbeterde Factor Xa-remming, zal de vakpersoon op grond van de aanvrage beschouwen als omvat door deze technische leer. Dit leidt de vakpersoon niet alleen af uit het expliciet noemen van dit effect, maar ook begrijpen uit de aanvrage als geheel. Dit effect wordt ook belichaamd door dezelfde oorspronkelijk geopenbaarde uitvinding, het verandert de aard van uitvinding immers niet^[88]. De verbinding, later aangeduid als apixaban, die als (enige) verbinding in conclusie 1 van het octrooi zoals verleend is opgenomen, is één van de in de aanvrage in voorkeursuitvoeringsvorm [8] en als voorbeeld 18 concreet geopenbaarde en gesynthetiseerde verbindingen en is ook geclaimd in conclusie 8 van die aanvrage.

6.50.

Gelet op het voorgaande kan in het midden blijven of de vakpersoon zou hebben onderkend dat van apixaban (voorbeeld 18) een aanzienlijke grotere hoeveelheid (ruim 3 gram) is gesynthetiseerd (en gezuiverd) dan van de andere voorbeelden en wat hij daaruit zou hebben afgeleid.

6.51.

Dit alles brengt mee dat het BMS is toegestaan zich op dit effect te beroepen en dat zij ter onderbouwing van haar stelling dat dit effect zich ook daadwerkelijk voordoet (en dat het daarmee te formuleren probleem wordt opgelost), bewijs mag aandragen. Er is geen rechtsregel die zich ertegen verzet dat dit ook bewijs kan zijn dat dateert van na de datum van de aanvrage^[89].

6.52.

Voor een inventieve selectie (in dit geval ten opzichte van WO 131) is voldoende dat op één kenmerk sprake is van verbetering. BMS heeft zich in dit verband beroepen op bewijs dat zij op 9 september 2008 bij de examiner van het EOB heeft ingediend (zie hiervoor onder 2.13). Dit betreft een vergelijking tussen de Factor Xa-remming van apixaban, uitgedrukt in Ki, met de verbindingen uit voorbeelden 6, 10, 13 en 99 van WO 131. Sandoz heeft niet betwist deze vergelijking een verbeterd effect in de zin van verbeterde factor Xa remming ten opzichte van deze vier verbindingen aantoont. Daarmee is gegeven dat sprake is van een verbeterde factor Xa-remmer ten opzichte van de relevante in WO 131 geopenbaarde verbindingen, en daarmee van inventiviteit.

6.53.

Voor zover Sandoz heeft aangevoerd dat de vergelijking had moeten plaatsvinden met andere verbindingen, heeft zij deze stelling onvoldoende gemotiveerd (gehandhaafd). BMS heeft in de dagvaarding toegelicht dat en waarom de vergelijking met de bedoelde verbindingen moet plaatsvinden. Sandoz heeft daarop aangevoerd dat, op basis van haar interpretatie van de rechtspraak van het EOB^[90]waarnaar BMS heeft verwezen, met andere verbindingen moet worden vergeleken, omdat BMS wist dat deze andere verbindingen uit WO 131 de meest veelbelovende factor Xa-remmers waren wat betreft
toepassing. BMS heeft daarna gesteld dat deze interpretatie van die rechtspraak onjuist is en dat het gaat om de verbindingen die structureel het meest nabij zijn. Sandoz is daarop niet meer teruggekomen. Hierbij laat de rechtbank buiten beschouwing of verbindingen uit de stand van de techniek waarvan op de relevante datum geen Ki-waarden bekend waren, in aanmerking komen als meest nabije stand van de techniek^[91].

Technische probleem (d) en inventiviteit oplossing (e)

6.54.

Het technische probleem in het kader van de beoordeling van de inventiviteit van het octrooi uitgaande van WO 131 kan gelet op genoemd technisch effect worden geformuleerd als het verschaffen van een verbinding met verbeterde Factor Xa remming.

6.55.

Inventiviteit ontbreekt wanneer de gemiddelde vakpersoon, uitgaande van de relevante stand van de techniek, het probleem
zou- en niet slechts kon - hebben opgelost op de wijze die wordt geclaimd in het octrooi.

6.56.

De vraag die tot slot beantwoord moet worden is dan ook of de gemiddelde vakpersoon, startend vanuit WO 131, zonder inventieve denkarbeid tot de selectie van de in conclusie 1 opgenomen lactam-houdende verbinding (apixaban) zou komen. BMS heeft gesteld dat daarvoor geen aanwijzingen (pointers) bestaan en dat meerdere stappen moeten worden gezet. Sandoz heeft dat niet betwist. De conclusie moet dan ook zijn dat de vakpersoon dat niet zonder inventieve denkarbeid zou komen tot de in conclusie 1 opgenomen verbinding.

6.57.

Het monopolie dat BMS met conclusie 1 van het octrooi heeft verkregen betreft ook uitsluitend deze ene verbinding. Deze verbinding, door de uitvinders geselecteerd als potentiële nieuwe en verbeterde Factor Xa-remmer, is reeds in de aanvrage (op nawerkbare wijze) geopenbaard. Het is ook deze verbinding die een bijdrage levert aan de stand van de techniek. In zoverre is ook geen sprake van strijd met de zogenoemde ‘
Patent Bargain’, zoals Sandoz heeft bepleit. Het evenwicht tussen het octrooimonopolie en de daarvoor te verlenen bijdrage moet worden geacht te zijn geïncorporeerd de vereisten voor octrooieerbaarheid op grond van het EOV en de uitleg daarvan.

Buitenlandse uitspraken

6.58.

Voorgaande beoordeling van de inventiviteit van het octrooi is in lijn met de (bodem)uitspraken van de Franse, Noorse en Zweedse rechters, zij het dat niet steeds langs dezelfde beoordelingskaders is geoordeeld. Deze wijkt af van de beslissingen van de High Court of Justice en Court of Appeal. Dit verschil hangt samen met de toepassing door de Engelse rechters van de uitspraak van de Supreme Court in Warner-Lambert^[92]en de verhouding van de daarin opgenomen toets met de toets uit G2/21 voor inventiviteit (zie hiervoor onder 6.23 en 6.24).

Inbreuk en vorderingen

6.59.

Naast het beroep op nietigheid heeft Sandoz niet betwist dat apixaban Sandoz inbreuk maakt op (conclusies 1 tot en met 22) van EP 415 en het ABC. EP 415 was van kracht tot en met 16 september 2022. Het ABC is ingegaan op 17 september 2022 en is van kracht tot en met 19 mei 2026. Sandoz heeft evenmin betwist dat Sandoz BV, als houder van handelsvergunningen en de in de G-Standaard vermelde partij, inbreuk maakt(e) in Nederland.

Sandoz International GmbH en Sandoz AG

6.60.

BMS stelt dat naast Sandoz BV ook Sandoz International GmbH en Sandoz AG inbreuk maken en onrechtmatig handelen. Zij stelt dat Sandoz International GmbH optreedt voor Sandoz BV, zoals volgt uit de brief van 3 december 2001. Sandoz betwist dat Sandoz International GmbH en Sandoz AG relevante handelingen in Nederland hebben verricht.

6.61.

Naar het oordeel van de rechtbank heeft BMS onvoldoende onderbouwd dat Sandoz International GmbH zelf voorbehouden handelingen heeft verricht in Nederland. De omstandigheid dat Sandoz International GmbH het managementbedrijf van de Sandoz-groep in de Europese Unie is, is daarvoor onvoldoende^[93]. Ook uit het verzenden van de brief van
3 december 2021 namens Sandoz BV volgt niet dat Sandoz International GmbH zelf voorbehouden handelingen verricht. De vorderingen tegen haar voor zover gegrond op eigen inbreuk zullen dan ook worden afgewezen. Sandoz heeft onvoldoende weersproken dat Sandoz International GmbH wel onrechtmatig handelt door - kort gezegd - Sandoz BV aan te zetten tot het maken van inbreuk. Zij heeft onvoldoende betwist dat Sandoz International GmbH als managementbedrijf zeggenschap heeft over het op de markt brengen van generieke producten in Nederland door Sandoz BV, hetgeen wordt bevestigd met de brief van 3 december 2021. Zij bericht in die brief immers namens Sandoz (BV) over het al dan niet op de markt brengen van apixaban-producten.

6.62.

Sandoz AG is in de opgave die Sandoz heeft gedaan naar aanleiding van het arrest van het Hof in kort geding vermeld als
vendorvan Apixaban Sandoz voor de Nederlandse markt. In het licht daarvan heeft Sandoz onvoldoende gemotiveerd betwist dat Sandoz AG zelf inbreuk maakt in Nederland. De toelichting op die opgave die Sandoz bij de mondelinge behandeling heeft gegeven, te weten dat Sandoz BV aangeeft wat zij wil bij de fabrikant in India, dat dit pas een
orderwordt als Sandoz AG goedkeuring geeft en dat Sandoz AG de rekening krijgt en deze doorstuurt aan Sandoz BV, draagt eerder bij aan de conclusie dat Sandoz AG zelf voorbehouden handelingen heeft verricht dan dat zij deze ontkracht.

Vorderingen in de hoofdzaak

6.63.

Gezien het voorgaande zullen het gevorderde inbreukverbod tegen Sandoz BV en Sandoz AG worden toegewezen - met uitzondering van het te onbepaalde zinsdeel “betrokkenheid bij” - , evenals de gevorderde schadevergoeding op grond van inbreuk, op te maken bij staat. Dat in de kortgedingprocedure al verboden zijn opgelegd, staat niet in de weg aan toewijzing hiervan in deze bodemzaak. Dat betreft immers een voorlopige voorziening die door deze uitspraak komt te vervallen. Ervan uitgaande dat Apixaban Sandoz sinds het arrest in kort geding niet meer op de markt is, zal het verbod met onmiddellijke ingang na betekening worden toegewezen. Tegen Sandoz GmbH zal het verbod om onrechtmatig te handelen worden toegewezen - ook met onmiddellijke ingang na betekening - evenals de op onrechtmatig handelen gegronde vordering tot schadevergoeding, op te maken bij staat. De gevorderde winstafdracht is ook toewijsbaar, met dien verstande dat schadevergoeding en winstafdracht niet mogen cumuleren. Sandoz BV en Sandoz AG moeten immers geacht worden vanaf in elk geval 3 december 2021 op de hoogte te zijn geweest van het octrooi en het ABC. Voor zover de winstafdracht ook tegen Sandoz GmbH op grond van onrechtmatig handelen is gevorderd, zal dit worden afgewezen, nu BMS een andere grondslag daarvoor dan octrooi-inbreuk (artikel 70 lid 5 ROW) onvoldoende heeft onderbouwd.

6.64.

Bij de naast het voorgaande nog gevorderde verklaringen voor recht heeft BMS onvoldoende afzonderlijk belang (gesteld), zodat deze zullen worden afgewezen. Ook bij de tegen Sandoz BV en Sandoz AG ingestelde vorderingen op grond van onrechtmatige daad bestaat geen belang gezien de toe te wijzen vorderingen op grond van inbreuk. De verboden zullen, gezien de expiratie van het octrooi per 16 september 2022, worden opgelegd voor het ABC. De schadevergoeding (en winstafdracht) ziet op zowel inbreuk op dan wel onrechtmatig handelen ten aanzien van het octrooi (tot 17 september 2022) als (met ingang van 17 september 2022) het ABC.

6.65.

Het gevorderde voorschot op de schadevergoeding van € 20.000.000,- zal worden afgewezen. In het licht van de betwisting door Sandoz heeft BMS onvoldoende concreet onderbouwd dat zij in elk geval tot dit bedrag aan schade heeft geleden. Of de vermogenspositie van Sandoz na verzelfstandiging van de Sandoz-groep aanleiding geeft tot een voorschot, kan daarmee in het midden blijven.

Nevenvorderingen

6.66.

De gevorderde opgave zal worden toegewezen tegen Sandoz BV en Sandoz AG en zal worden beperkt tot voorbehouden handelingen in Nederland. Dat in kort geding al een inbreukverbod en opgavegebod is opgelegd, Sandoz BV (deels) opgave heeft gedaan en de inbreukmakende producten inmiddels niet meer worden verhandeld, staat niet in de weg aan het toewijzen van de opgavevordering. Dat betreft immers een voorlopige voorziening. Artikel 70 lid 10 ROW biedt de grondslag voor de opgave. De wet voorziet daarmee in een mogelijkheid om - mits proportioneel - te bevelen dat informatie aan de octrooihouder opgegeven wordt die in de regel bedrijfsvertrouwelijk zal zijn. Daarmee kan verdere inbreuk door afnemers voorkomen worden. Anders dan Sandoz stelt, betekent het enkele feit dat de gegevens over haar afnemers bedrijfsgeheimen zijn dan ook niet, dat ze niet verplicht kan worden om daarvan opgave te doen. In het onderhavige geval heeft Sandoz onvoldoende gemotiveerd dat de gevraagde opgave niet proportioneel is en/of in strijd is met het mededingingsrecht. Met die opgave kan BMS nagaan of de inbreuk volledig is gestaakt. De suggestie van Sandoz om alleen de advocaat van BMS inzage in deze gegevens te geven, is in strijd met het recht van BMS om toegang te hebben tot de informatie over de inbreuk op haar octrooirecht die van belang is voor de handhaving. De rechtbank zal de opgave dan ook toewijzen binnen een termijn van 14 dagen. De gevorderde accountantsverklaring zal worden afgewezen om executieproblemen te voorkomen.

6.67.

BMS heeft voorts belang bij de gevorderde
recalldoor Sandoz BV en Sandoz AG onder vergoeding van koopprijs en transportkosten. Voor zover Sandoz BV naar aanleiding van het arrest in kort geding al aan de
recallheeft voldaan staat dat niet in de weg aan toewijzing, nu dat een voorlopige voorziening betreft.

6.68.

De gevorderde rectificatie (per brief en via de website) zal worden afgewezen. BMS heeft hierbij gelet op het tijdsverloop sinds het verbod bij het arrest in kort geding op dit moment onvoldoende belang.

6.69.

Aan de toe te wijzen verboden en bevelen zullen dwangsommen worden verbonden, die zullen worden gematigd en gemaximeerd als in het dictum vermeld.

6.70.

De vordering in reconventie tot vernietiging van het octrooi en het ABC zal gelet op het oordeel over de geldigheid worden afgewezen.

Proceskosten

6.71.

Sandoz zal als de (grotendeels) in het ongelijk gestelde partij worden veroordeeld in de proceskosten van BMS op de voet van artikel 1019h Rv. Partijen zijn een bedrag van € 125.000,- overeengekomen aan te vergoeden proceskosten. Het overeengekomen bedrag wordt geacht een lumpsum te zijn, met inbegrip van verschotten en griffierechten^[94].

De rechtbank zal de proceskosten geheel toerekenen aan de procedure in conventie, nu deze procedure vrijwel geheel ziet op de geldigheid van het octrooi en de vordering in reconventie daarvan het spiegelbeeld is. De proceskosten in reconventie zullen op nihil worden gesteld.

6.72.

De gevorderde wettelijke rente over de proceskosten wordt toegewezen zoals vermeld in de beslissing.

7.De beslissing

De rechtbank

in conventie

7.1.

beveelt Sandoz BV en Sandoz AG met onmiddellijke ingang na betekening van dit vonnis, iedere directe en indirecte in breuk op Aanvullend Beschermingscertificaat 300500 in Nederland te staken en gestaakt te houden, op straffe van verbeurte van een dwangsom van € 100.000,- voor iedere dag of gedeelte van een dag dat Sandoz BV en Sandoz AG (het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomen of - ter vrije keuze van BMS - van € 1.000,- (zegge: tienduizend euro) voor ieder inbreukmakend product waarmee Sandoz BV en Sandoz AG het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomen, met een maximum van € 100.000.000, ;

7.2.

beveelt Sandoz GmbH met onmiddellijke ingang na betekening van dit vonnis, ieder onrechtmatig handelen jegens BMS te staken en gestaakt te houden, in het bijzonder door gelieerde entiteiten, derden distributeurs en/of tussenpersonen aan te zetten tot het maken van inbreuk op Aanvullend Beschermingscertificaat 300500 in Nederland, die inbreuk toe te staan, goed te keuren, te faciliteren, te bevorderen, of uit te lokken, op straffe van verbeurte van een dwangsom van € 100.000,- voor iedere dag of gedeelte van een dag dat Sandoz GmbH het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt of - ter vrije keuze van BMS - van € 1.000,- (zegge: tienduizend euro) voor ieder inbreukmakend product waarmee Sandoz GmbH het bevel geheel of gedeeltelijk niet nakomt, met een maximum van € 100.000.000,-;

7.3.

veroordeelt Sandoz BV en Sandoz AG hoofdelijk tot vergoeding aan BMS van de door BMS geleden en nog te lijden schade ten gevolge van de door Sandoz BV en Sandoz AG gepleegde inbreuk in Nederland op EP 1 427 415 (tot 17 september 2022) en Aanvullend beschermingscertificaat 300500 (vanaf 17 september 2022) dan wel, ter vrije keuze van BMS, tot het afdragen aan BMS van de door Sandoz BV en Sandoz AG gemaakte en nog te maken winst ten gevolge van de inbreuk op EP 1 427 415 (tot 17 september 2022) en Aanvullend beschermingscertificaat 300500 (vanaf 17 september 2022), op te maken bij staat en te vereffenen volgens de wet;

7.4.

veroordeelt Sandoz GmbH tot vergoeding aan BMS van de door BMS geleden en nog te lijden schade ten gevolge van het onrechtmatig handelen in Nederland, op te maken bij staat en te vereffenen volgens de wet;

7.5.

beveelt Sandoz BV en Sandoz AG om binnen twee (2) weken na betekening van dit vonnis, aan de advocaten van BMS opgave betreffende Nederland te doen ten aanzien van:

a) de volledige namen en adressen van alle binnenlandse en buitenlandse (professionele) afnemers waaraan zij de inbreukmakende producten, of wezenlijke onderdelen daarvan, hebben geleverd, met een specificatie van de hoeveelheid geleverde producten of wezenlijke onderdelen daarvan, en de datum van levering;
b) de volledige namen en adressen van alle binnenlandse en buitenlandse leveranciers van wie zij de inbreukmakende producten of wezenlijke onderdelen daarvan hebben verkregen, met voor iedere leverancier een specificatie van de het aantal geleverde producten en de datum van levering;
c) het aantal van alle inbreukmakende producten die vervaardigd, gedistribueerd en/of in voorraad gehouden zijn door Sandoz BV en Sandoz AG;
d) de door Sandoz BV en Sandoz AG genoten winst ten gevolge van de inbreukmakende handelingen, gespecificeerd per inbreukmakend product dat is verkocht en/of geleverd;

één en ander gestaafd door middel van alle relevante ondersteunende documenten;

7.6.

beveelt Sandoz BV en Sandoz AG om binnen zeven (7) dagen na betekening van dit vonnis, alle inbreukmakende producten die zij heeft geleverd terug te nemen van al haar afnemers, niet zijnde eindgebruikers, onder restitutie van de betaalde koopprijs en vergoeding van de aan terugzending verbonden transportkosten;

7.7.

veroordeelt Sandoz BV en Sandoz AG tot betaling van een onmiddellijk opeisbare dwangsom van € 100.000,- (zegge: honderdduizend euro) voor iedere overtreding van, dan wel - ter vrije keuze van BMS - voor iedere dag dat in strijd wordt gehandeld met een onder 7.5 of 7.6 opgelegd bevel door de desbetreffende gedaagde, met een maximum van
€ 1.000.000,-;

7.8.

veroordeelt Sandoz hoofdelijk in de kosten van deze procedure, tot op heden aan de zijde van BMS begroot op € 125.000,-, te vermeerderen met de wettelijke rente ex artikel 6:119 BW vanaf de vijftiende dag na betekening van dit vonnis tot de dag van volledige betaling;

7.9.

verklaart de hiervoor gegeven bevelen en veroordelingen uitvoerbaar bij voorraad;

7.10.

wijst het meer of anders gevorderde af;

in reconventie

7.11.

wijst de vorderingen af;

7.12.

veroordeelt Sandoz in de proceskosten aan de zijde van BMS, tot op heden begroot op nihil.

Dit vonnis is gewezen door mr. M.E. Kokke, mr. M.J.J. Visser en mr. C. Schüller en in het openbaar uitgesproken op 30 oktober 2024.