ECLI:NL:RBDHA:2024:4371

Uitspraak

RECHTBANK Den Haag

Team Handel

Zaaknummer / rolnummer: C/09/648422 / HA ZA 23-500

Vonnis van 27 maart 2024

in de zaak van

de rechtspersoon naar buitenlands recht

TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LIMITED,

te Petach Tikva (Israël),

eiseres in conventie,

gedaagde in reconventie,

advocaat: mr. R. Dijkstra te Amsterdam,

tegen

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH,

te Monheim (Duitsland),

gedaagde in conventie,

eiseres in reconventie,

advocaat: mr. B.J. Berghuis van Woortman te Amsterdam.

Partijen zullen hierna Teva en Bayer genoemd worden. De zaak is voor Teva inhoudelijk behandeld door mr. Dijkstra voornoemd, mr. S.G. Peters, advocaat te Amsterdam,

[naam 1] , PhD., octrooigemachtigde, en mr. ir. [naam 2] , octrooigemachtigde.

De zaak is voor Bayer inhoudelijk behandeld door mr. Berghuis van Woortman voornoemd, mr. N.M.C. Steurrijs, advocaat te Amsterdam, en ir. [naam 3] , octrooigemachtigde.

1.De procedure

1.1.

Het verloop van de procedure blijkt uit:

- de beschikking van de voorzieningenrechter van deze rechtbank van 28 december 2022, waarin werd toegestaan om volgens het versneld regime in octrooizaken te procederen;

- de dagvaarding van 10 januari 2023;

- de akte houdende overlegging producties, tevens houdende vermeerdering van eis van Teva van 7 juni 2023, met producties EP01 t/m EP31;

- de conclusie van antwoord tevens eis in reconventie van Bayer van 16 augustus 2023, met producties GP01 t/m GP23;

- de conclusie van antwoord in reconventie van Teva van 11 oktober 2023, met producties EP32 t/m EP38;

- akte houdende overlegging nadere producties EP39 en EP40 van Teva van 22 november 2023;

- akte houdende overlegging nadere producties GP24 t/m GP30 van Bayer van 22 november 2023;

- de brief van Teva van 1 december 2023 waarin zij bezwaar maakt tegen de door Bayer ingediende producties GP26 t/m GP30;

- de e-mail van Bayer van 6 december 2023 waarin zij reageert op het bezwaar;

- akte houdende overlegging reactieve producties EP41 en EP42 van Teva van 22 december 2023;

- akte houdende overlegging reactieve producties GP31 en GP32 van Bayer van 22 december 2023;

- akte houdende overlegging aanvullende productie GP33 van Bayer van 9 januari 2024;

- de pleitnotities van Teva;

- de pleitnotities van Bayer;

- de reactie van Bayer op de pleitnota van Teva.

1.2.

Op 19 januari 2024 heeft de mondelinge behandeling plaatsgevonden in hybride vorm, waarbij een deel van de aanwezigen in de zittingszaal aanwezig was en een deel heeft deelgenomen via een videoverbinding (MCU). Aan de zitting hebben deelgenomen: partijen, hun advocaten, de octrooigemachtigden, de deskundigen van de zijde van Teva:

prof. dr. [naam 4] en prof. dr. [naam 5] , en de deskundigen van de zijde van Bayer: prof. dr. [naam 6] , prof. dr. [naam 7] en prof. dr. [naam 8] . Partijen hebben de gelegenheid gekregen kort te pleiten. Vervolgens zijn door de rechtbank vragen gesteld en hebben partijen gere- en dupliceerd.

1.3.

Tijdens de mondelinge behandeling heeft de rechtbank het verzoek van Bayer om op grond van artikel 27, 28 en 29 Rv^[1]de producties EP37, EP39.1, EP30.0 en EP39.12 vertrouwelijk te behandelen, afgewezen. De rechtbank ziet daartoe geen aanleiding, omdat de documenten (deels geanonimiseerd) door Bayer zelf zijn verstrekt in het kader van een openbaarheidsverzoek en derhalve geen vertrouwelijke bedrijfsgegevens bevatten waarvan voorkomen dient te worden dat deze in de openbaarheid komen.

1.4.

Vonnis is nader bepaald op heden.

2.De feiten

Partijen

2.1.

Teva is onderdeel van de Teva Groep, een wereldwijd opererende onderneming die zich bezighoudt met de productie en verkoop van generieke en beschermde farmaceutische producten.

2.2.

Bayer is onderdeel van het Bayer-concern, een Duitse farmaceutische onderneming. Bayer brengt in Nederland onder de merknaam Xarelto een geneesmiddel op de markt waarvan de werkzame stof rivaroxaban is.

Het rivaroxaban stofoctrooi

2.3.

Bayer was houdster van Europees octrooi EP 1 261 606 B1 (hierna EP 606) voor “
Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation”

(“
Gesubstitueerde oxazolidinonen en toepassing daarvan op het terrein van de bloedstolling”). EP 606 is verleend op 23 februari 2005 op een internationale aanvrage WO 2001/047919 van 11 december 2000. EP 606 is op 11 december 2020 geëxpireerd na het bereiken van de maximale beschermingsduur van 20 jaar. OCNL heeft aan Bayer op basis van EP 606 een aanvullend beschermingscertificaat met nummer 300370 (hierna: ABC 370) verleend voor “rivaroxaban, desgewenst in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of hydraat van het zout” met rechtskracht tot en met 1 april 2024.

2.4.

Conclusie 2 van EP 606 luidt in de onbestreden Engelse vertaling als volgt:

2.5.

In de stand van de techniek wordt rivaroxaban ook wel aangeduid als BAY 59-7939. De structuurformule en de systemische chemische naam is als volgt:

Het octrooi EP 961 (doseringsregime)

2.6.

Bayer is houdster van Europees octrooi EP 1 845 961 B1 (hierna EP 961 of het octrooi) voor een “
Treatment of thromboembolic disorders with rivaroxaban” (“
Behandeling van trombo-embolische aandoeningen met rivaroxaban”). EP 961 is verleend op 22 april 2015 op een internationale aanvrage WO 2006/079474 van 19 januari 2006, waarbij een beroep is gedaan op prioriteit van EP 05001893 van 31 januari 2005. EP 961 is van kracht in onder meer Nederland.

2.7.

De conclusies van EP 961 luiden in de oorspronkelijke Engelse taal als volgt:

The use of a rapid-release tablet of the compound 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3- oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide for the manufacture of a medicament for the treatment of a thromboembolic disorder administered no more than once daily for at least five consecutive days, wherein said compound has a plasma concentration half life of 10 hours or less when orally administered to a human patient.

The use as claimed in Claim 1, wherein the thromboembolic disorder is ST Segment Elevation Myocardial Infarction (STEMI), Non ST Segment Elevation Myocardial Infarction (NSTEMI), unstable angina, reocclusion after angioplasty or aortocoronary bypass, pulmonary embolisms, deep vein thromboses or stroke.

2.8.

De onbestreden Nederlandse vertaling van de conclusies luidt als volgt:

Toepassing van een tablet met snelle afgifte van de verbinding 5-chloor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofeencarboxamide voor de vervaardiging van een medicament voor de behandeling van een trombo-embolische aandoening, dat niet meer dan eenmaal per dag gedurende ten minste vijf opeenvolgende dagen wordt toegediend, waarbij genoemde verbinding een plasmaconcentratie-halveringstijd van 10 uren of minder heeft wanneer zij oraal aan een menselijke patiënt wordt toegediend.

Toepassing volgens conclusie 1, waarbij de trombo-embolische aandoening myocardinfarct met S-segmentelevatie (ST Segment Elevation Myocardial Infarction, STEMI), myocardinfarct zonder S-segmentelevatie (non ST Segment Elevation Myocardial Infarction, NSTEMI), onstabiele angina, reocclusie na angioplastiek of aortacoronaire bypass, longembolie, diepe veneuze trombose of beroerte (stroke) is.

2.9.

In de beschrijving van EP 961 is – voor zover hier van belang – het volgende opgenomen:

[0008] Recently, a novel therapeutic approach for the treatment and prophylaxis of thromboembolic disorders has been described. This novel therapeutic approach aims to inhibit factor Xa [cf. WO-A-99/37304; WO-A-99/06371; J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, "Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, "Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; U.J. Ries, W. Wienen, "Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, "New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77]. It has been shown that, in animal models, various both peptidic and nonpeptidic compounds are effective as factor Xa inhibitors.

[0009] In general, oral application is the preferable route of administration of a drug, and a less frequent dose regimen is desirable. In particular, once daily oral application is preferred due to favourable convenience for the patient and for compliance reasons. However, this goal is sometimes difficult to achieve depending on the specific behaviour and properties of the drug substance, especially its plasma concentration half life. "Half life" is the time it takes for the plasma concentration or the amount of drug in the body to be reduced by 50 % (Goodman and Gillmans "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 7th Edition, Macmillan Publishing Company, New York, 1985, p 27).

[0010] When the drug substance is applied in no more than a therapeutically effective amount, which is usually preferred in order to minimize the exposure of the patient with that drug substance in order to avoid potential side effects, the drug must be given approximately every half live (see for example: Malcolm Rowland, Thomas N. Tozer, in "Clinical Pharmacokinetics, Concepts and Applications", 3rd edition, Lea and Febiger, Philadelphia 1995, pp 83).

[0011] In the case of multiple dose application the target plasma concentration (approximate steady state) can be reached after 3 to 5 half lives (Donald J. Birkett, in "Pharmacokinetics Made Easy", McGraw-Hill Education: 2000; p 20). At steady state the concentrations of drugs which rise and fall during each interdose interval are repeated identically in each interdose interval (Goodman and Gillmans "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 7th Edition, Macmillan Publishing Company, New York, 1985, p 28).

[0012] Surprisingly, it has now been found in patients at frequent medication that once daily oral administration of a direct factor Xa inhibitor with a plasma concentration half life time of 10 hours or less demonstrated efficacy when compared to standard therapy and at the same time was as effective as after twice daily (bid) administration.

[0013] The present invention relates to the use of an oral dosage form of a direct factor Xa inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of a thromboembolic disorder administered once daily for at least five consecutive days, wherein said inhibitor has a plasma concentration half life of 10 hours or less when orally administered to a human patient.

[0014] In a preferred embodiment, the present invention relates to 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophenecarboxamide (I), a low molecular weight, orally administrable direct inhibitor of blood clotting factor Xa (see WO-A 01/47919) as the active ingredient.

(…)

[0030] Tablets are preferred, in particular tablets rapidly releasing the active compound. In the context of the present invention, rapid-release tablets are in particular those which, according to the USP release method using apparatus 2 (paddle), have a Q value (30 minutes) of 75 %.

(…)

a.
a) Efficacy results:

[0044] On the basis of total daily doses the 30 mg once daily dose fits well into the dose dependance observed in the range of 2.5 to 20 mg bid, which corresponds to total daily doses of 5 to 40 mg.

(…)

Summary: The above data clearly demonstrate the efficacy of od administration of (I), namely fewer occurrence of composite endpoint events, i.e. fewer cases of DVT, PE or death compared to untreated conditions, and in the range of standard therapy. Furthermore, the od administration is surprisingly perfect in line with bid administration.

b) Safety results:

(…)

[0046] On the basis of total daily doses the 30 mg once daily dose fits very well into the dose dependence observed in the range of 2.5 to 30 mg bid which corresponds to total daily doses of 5 to 60 mg. (…)

Summary:The above data clearly demonstrate the safety of od administration of (I). The occurrence of any major bleeding events is low, approximately in the range of standard therapy and again perfectly in line with results from bid administration.

Correspondentie over generiek geneesmiddel van Teva

2.10.

Teva is van plan om na expiratie van ABC 370 (op 1 april 2024) in Nederland een generiek geneesmiddel met als werkzame stof rivaroxaban op de markt te brengen (hierna: het Teva-product). Teva heeft daartoe inmiddels verscheidene handelsvergunningen verkregen. Uit de bijbehorende SmPC’s^[2]blijkt dat de eigenschappen en het doseringsregime van het Teva-product overeenkomen met die van Xarelto.

2.11.

Bij brief van 2 augustus 2022 heeft Bayer Teva gewezen op ABC 370 en een aantal andere octrooien van Bayer die zien op rivaroxaban, waaronder EP 961. Bayer heeft Teva verzocht te bevestigen dat zij in Nederland geen rivaroxaban-product dat inbreuk maakt op deze octrooien op de markt zal brengen of zal opnemen in de G-standaard. Teva heeft deze bevestiging niet gegeven.

Stand van de techniek

2.12.

Tot de stand van de techniek voor EP 961 behoort onder meer de Kubitza fase I klinische studie, bestaande uit een
single dose escalationstudie (Kubitza I) en een
multiple dose escalationstudie (Kubitza II). De Kubitza fase I studie is gepresenteerd op het ASH-congres in 2003^[3]en het ICT-congres in 2004^[4]in de vorm van posters^[5]en daarvan afgeleide abstracts^[6].

In Kubitza II is rivaroxaban toegediend aan 64 gezonde proefpersonen in verschillende opeenvolgende doses, variërend van 5 mg eenmaal daags^[7]tot 30 mg tweemaal daags^[8], gedurende vijf dagen achter elkaar. Zowel de farmacokinetiek (PK) als de farmacodynamiek (PD) zijn onderzocht (zie hierna onder 4.6). Kubitza II bevat – voor zover hier relevant – de volgende passages:

“Introduction:BAY 59-7939 is an innovative, oral, direct Factor Xa inhibitor in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. […]

Methods:In this parallel-group, randomized, single-blind, placebo-controlled trial, 64 subjects received multiple oral doses of BAY S9-1939: 5 mg once daily, twice daily, or three-times daily, or 10 mg, 20 mg, or 30 mg twice daily for 5 days with food. Full profiles of all pharmacodynamics (PD) parameters (Factor Xa inhibition, PT, aPTT, Hep-Test) were performed on days 1 and 7. In addition to standard safety assessments, bleeding time was also measured. Pharmacokinetics were assessed using standard parameters.

Results:At steady state of the highest dose, maximum Factor Xa inhibition was 70%, with maximal changes of PT up to 2.6 times the individual baseline value. Similarly, maximal changes from baseline peaked at 2.7 for HepTest and 1.7 for aPTT. There were no differences between the PD effects on day 1 versus day 7 at any dose step. Comparable profiles were observed for all PD parameters. Relevant changes in the PD parameters were still present after 12 hours. BAY 59-7939 inhibited Factor Xa activity in a dose-dependent manner, with maximum effects 2-3 hours after administration. Effects were maintained for 8-12 hours at the 5 mg dose, and ~12 hours at the 10, 20, and 30 mg doses. Standard safety parameters were unaffected and no signs or symptoms of bleeding were observed across the dose range. A dose-proportional increase in AUC was seen after the first dose and at steady state. Cmax was reached after 2.5 - 4 hours; the terminal half-life was 4-6 hours. No severe drug-related adverse effects were reported, and all other adverse events resolved by the end of treatment. There was no indication of undue accumulation of drug beyond steady state for all six-dose regimens.

Conclusions:This study demonstrated that BAY 59-7939 has predictable dose-dependent pharmacodynamics and pharmacokinetics without signs or symptoms of bleeding. Oral administration of BAY 59-7939 was safe and well tolerated in doses up to 30 mg bid.”

2.13.

Tot de stand van de techniek voor EP 961 behoort verder de Harder fase I klinische studie, uitgevoerd in samenwerking tussen Bayer en (externe) onderzoekers, waaronder prof. dr. Harder. De studie is uitgevoerd in twaalf gezonde proefpersonen, waarvan aan acht proefpersonen rivaroxaban is toegediend in een eenmalige dosis van 5 mg en een eenmalige dosis van 30 mg en waarvan aan vier proefpersonen een placebo is toegediend. De relevante PD-data werden gemeten met verschillende soorten tests (
platelet-induced thrombin generation time(PITT),
endogenous thrombin potential(ETP) en
platelet-induced clotting time(PICT)). In de Harder studie werden geen PK-metingen uitgevoerd. De Harder studie is eveneens gepresenteerd op het ASH-congres in 2003 en het ICT-congres in 2004 in de vorm van posters^[9](hierna: de Harder-ASH-poster en de Harder-ICT-poster) en daarvan afgeleid abstract (hierna: het Harder-abstract)^[10].

2.13.1.

Het Harder-abstract bevat onder meer de volgende tekst:

“Method:In this placebo-controlled, randomized, crossover study, 12 healthy volunteers received a single 5 mg or 30 mg dose of BAY 59-7939. Several assays were used to measure TG, including endogenous thrombin potential (ETP), platelet-induced thrombin-generation time (PITT) and platelet-induced clotting time (PICT). ETP is based on the cleavage of a chromogenic substrate by thrombin after ex vivo stimulation of platelet-rich plasma (PRP) by tissue factor (TF) (1.4 nM) or collagen (5 ug/mL). In contrast to ETP, no activator is used in the PITT assay, in which aggregation and coagulation of PRP are photometrically recorded in a rotating plastic cuvette in the presence of low concentrations (0,1 ug/mL) or hirudin. The PICT assay in platelet-poor plasma uses Russell's viper venom to activate TG via the Factor Xa pathway.

Results:BAY 59-7939 exhibited dose-dependent inhibition of TG both in platelets and plasma, using either extrinsic (TF) or intrinsic (collagen) stimuli for platelet activation. A single 30 mg dose exerted a sustained effect on TG for up to 24 hours. Factor Xa was inhibited dose dependently after administration or BAY 59-7939. Maximum inhibition, observed 2 hours after drug administration. was 28% and 56% for the 5 mg and 30 mg doses, respectively, ETP was reduced significantly from baseline by 5 mg and 30 mg BAY 59-7939; the maximal effect was achieved at 2-4 hours. Significant prolongation of PITT was produced by the 30 mg dose and was sustained over 12 hours; maximal prolongation of 4-fold from baseline was observed 2-4 hours after administration. PICT was prolonged significantly by 5 mg and 30 mg BAY 59-7939, with maximal effect observed 2 hours after administration. PICT was prolonged over 12 hours with both doses. There was close correlation between BAY 59-7939 plasma concentrations and inhibition or Factor Xa activity, as well as with decreases in ETP; the correlation was modest with PITT. BAY 59-7939 had no effect on the actual thrombin content of the plasma.

Conclusion:These data suggest that BAY 59-7939 effectively inhibits TG via both intrinsic and extrinsic pathways.”

2.13.2.

De Harder-ASH-poster bevat onder meer de volgende passages en afbeeldingen:

“Introduction

BAY-59-7939 is a selective, highly potent, direct Factor Xa (FXa) inhibitor that is being developed for the prevention and treatment of thromboembolic disease. It has been shown to be well tolerated at single and multiple doses up to 30 mg, and is rapidly absorbed after oral administration, with a terminal half-life of 9-12 hours. […]

Results

[…] Inhibition of ETP-peak and ETP-AUC (induced by tissue factor or collagen) by 30 mg BAY 59-7939 was sustained over 12 hours (Figure 3).

[…]

The increase in PITT was sustained by 30 mg BAY 59-7939 over 12 hours (Figure 4a).

[…]

PICT was prolonged over 12 hours after treatment with 5 mg and 30 mg BAY 59-7939 (Figure 4b).

[…]

Conclusions

[…]

Some parameters (e.g. ETP-peak) indicate a long-lasting pharmacodynamic effect of BAY 59-7939, which suggests suitability for a once-daily dosing regimen.
The effects of oral BAY 59-7939 on intrinsic and extrinsic thrombin generation and PICT, which are mediated by direct inhibition of FXa, indicate that BAY 59-7939 is a promising anticoagulant that merits further clinical investigation.

2.13.3.

De Harder-ICTposter bevat dezelfde inhoud als de ASH-poster; alleen de introductiepassage luidt anders:

“Introduction

BAY-59-7939 is a selective, highly potent, direct Factor Xa (FXa) inhibitor in development for the prevention and treatment of thromboembolic disease. It is well tolerated and is rapidly absorbed after oral administration. Activation of FXa plays a pivotal role in the blood coagulation cascade by catalyzing the conversion of prothrombin tot thrombin, and direct inhibition of FXa would be expected to interrupt this coagulatory cycle.”

2.14.

Tot de stand van de techniek voor EP 961 behoort ook een artikel dat is gepubliceerd in het tijdschrift Drug Data Report 2004^[11]. In dit overzichtsartikel worden de tot dan toe behaalde resultaten van preklinisch en fase I klinisch onderzoek met betrekking tot rivaroxaban samengevat, onder verwijzing naar onder meer het Harder-abstract, Kubitza I en Kubitza II. Het artikel bevat – voor zover hier relevant – de volgende passage:

“ACTION – Anticoagulant, a potent factor Xa inhibitor with excellent in vivo antithrombotic activity in preclinical models of thrombosis and high oral bioavailability. Results of phase I clinical studies showed a dose-dependent pharmacodynamic profile and a rapid onset of action, with maximal effects observed after 2 h. At the highest doses tested of 80 mg of 30 mg b.i.d. for 5 days, it produces a maximal inhibition of factor Xa of 60-70%. It was safe and well tolerated across a wide range of oral doses (1.25-80 mg). Currently in phase II clinical trials in patients with thromboembolic diseases.

SOURCE – Bayer.”

Oppositieprocedure

2.15.

Tegen de verlening van EP 961 is oppositie ingesteld bij het EOB^[12]door vijftien partijen, waaronder Teva. Bij beslissing van 30 april 2018 heeft de OD^[13]het octrooi herroepen wegens gebrek aan inventiviteit. Bayer heeft beroep ingesteld tegen deze beslissing. Bij beslissing van 27 oktober 2021 heeft de TKvB^[14]het beroep gegrond geacht, de oppositie afgewezen en EP 961 ongewijzigd in stand gehouden. De beslissing van de TKvB is inmiddels definitief. De TKvB heeft geoordeeld dat EP 961 inventief is ten opzichte van de stand van de techniek (Kubitza I en II en het Harder abstract). In de oppositieprocedure is geen beroep gedaan op de Harder Posters omdat de opposanten daarover toen nog geen beschikking hadden. De TKvB heeft onder meer het volgende overwogen^[15]:

“Starting point in the prior art

9.2

At the priority date, the entirety of published clinical data on rivaroxaban was phase I data. It was common ground that the conference abstracts D2 and D11[Kubitza II, toegevoegd door de rechtbank]
represented the closest prior art.

9.3

The content of D2 and D11 is largely identical. Both relate to the same clinical study, namely the appellant's own placebo-controlled phase I clinical trial of rivaroxaban (BAY 59-7939) in healthy male subjects. This was a multiple-dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety and pharmacokinetics of rivaroxaban, in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. The oral doses given were 5 mg once daily, twice daily or three times daily; or 10 mg, 20 mg or 30 mg twice daily for five days.

Distinguishing technical features and alleged technical effects

9.4

Both D2 and D11 mention the investigated drug compound only by its internal project code name "BAY 59-7939". The appellant's argument that D2/D11 do not provide enabling disclosure of the active compound does not succeed since the person skilled in the art would have found no difficulty in looking up the chemical identity and preparation of "BAY 59-7939" in the appellant's further publications on this compound. As this was a recent development, only a limited number of publications would have had to be viewed. D16 (entitled: "In vitro and in vivo studies of the novel antithrombotic agent BAY 59-7939 - an oral direct factor Xa inhibitor") indicates the chemical name and structure of "BAY 59-7939" (see D16: page 515, left column, first paragraph and Figure 1). D1 is the basic patent application disclosing its synthesis (see D1: claim 7 and example 44). Thus, the specific choice of the factor Xa inhibitor is not a technical feature distinguishing the claimed subject-matter from the disclosure of D2/D11. As already determined in the context of novelty assessment (see point 5.9 above), D2/D11 neither disclose the use of tablets nor do they establish the clinical benefit of any specific dosage regimen of rivaroxaban in the therapy or prophylaxis of thromboembolic disorders. The release properties of the dosage form and the dosing frequency are functionally linked and together constitute the dosage regimen.

9.6

Thus, the features distinguishing the subject-matter of claim 1 from the disclosure of D2/D11 are the use of tablets and the medical use achieved with a specified dosage regimen (namely, once-daily dosing of rapid-release rivaroxaban for at least five consecutive days).

9.7

Tablets are a conventional dosage form. The appellant did not base its reasoning in favour of inventive step on the choice of tablets over other dosage forms (e.g. capsules).

9.8

The proposed dosage regimen involving once-daily administration of rapid-release rivaroxaban has the alleged benefits of providing safe and effective treatment as well as patient convenience (patent in suit: paragraphs [0009] and [0012] and example 1).

Objective technical problem and solution

9.9

The objective technical problem may thus be defined as providing a safe, effective and convenient oral dosage regimen of "BAY 59-7939" (i.e. rivaroxaban) for the prophylactic and therapeutic treatment of thromboembolic disorders.

9.1

The views of the parties diverged on the question of which of the above-named technical effects should be included in the formulation of the objective technical problem.

9.11

Some respondents contested that efficacy and safety should form part of the technical problem:

- According to respondents 7 and 10, claim 1 did not indicate a limiting dosage range that ensured the safety and efficacy of the treatment across the scope claimed.

- According to respondent 6, example 1 of the patent in suit did not credibly demonstrate the safety of the treatment in light of the disclosure of D110d (relating to a phase II study of razaxaban).

9.12

As mentioned above, the medical indication "for the treatment of a thromboembolic disorder" in claim 1 implies that the treatment provided by the medicament and dosage regimen fulfils its purpose, i.e. that it is safe and effective. Embodiments that do not achieve this are not encompassed by the claim. The respondents' concerns under point 9.11 are thus an issue under sufficiency of disclosure rather than inventive step, and are dealt with in points 8.3.3 and 8.4 above.

9.13

According to the appellant, it was not justified to include patient convenience in the formulation of the objective technical problem. Since no patient had been known to have taken rivaroxaban in any dosage regimen, there was no baseline patient convenience measure at the priority date, and it would have been too early to have patient convenience as a goal at the priority date of the patent.

9.14

The board takes the view that it is appropriate to include patient convenience in the formulation of the objective technical problem since this is an evident benefit obtained by the claimed subject-matter. As acknowledged in the patent in suit (see paragraph [0009]), a once-daily dosage regimen is favourable in terms of the generally desirable goal of patient convenience and the resulting improved compliance. The technical problem as defined in point 9.9 above does not translate into a requirement that patient convenience be improved over an implied existing dosage regimen or that the aspect of convenience be prioritised over efficacy and safety. Mentioning convenience in the objective technical problem is not a pointer to the solution, either, since different measures contributing to convenience might have been considered.

9.15

According to respondent 13, the objective technical problem should in addition to convenience include the requirement that a sustained-release form be avoided, as this was a further advantage mentioned by the appellant in its statement setting out the grounds of appeal.

9.16

This suggestion would, however, introduce a pointer to the solution (the subject-matter of claim 1) by implying that an immediate-release form should be used.

9.17

For these reasons, the board considers the objective technical problem defined in point 9.9 above to be correct.

9.18

In view of the known clinical data, the board also considers that the objective technical problem is credibly solved by the subject-matter as defined in claim 1 (see the comments made in section 8 above in the context of sufficiency of disclosure).

Obviousness of the solution

9.19

Based on D2/D11 stating that rivaroxaban was a direct factor Xa inhibitor and in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases, the person skilled in the art would have had a general expectation that this drug could provide clinical efficacy for this indication. D2/D11 also reports preliminary favourable results regarding safety in healthy subjects. Thus, there was agreement among the parties that the skilled person would have made the transition from phase I to phase II clinical testing.

9.2

The issue to be decided under obviousness is whether the skilled person would have had an incentive and reasonable expectation of clinical success regarding the specific regimen defined in claim 1, i.e. once daily dosing of rapid-release rivaroxaban for at least five consecutive days, in patients, i.e. subjects at heightened risk for thromboembolism.

No pointer in D2/D11

9.21

The respondents argued that the disclosure of D2/D11 was consistent with rapid-release dosing. Abstracts D2/D11 also taught that pharmacodynamic effects were still present after 12 hours. While half-life was usually a guiding factor for determining dosing frequency, the importance of using pharmacodynamic data obtained in phase I trials was also generally recognised. After the phase I study described in D2/D11, the skilled person would not have ruled out once-daily dosing (in any case a desirable goal in terms of patient convenience and compliance) as a viable regimen since no discouraging results had been observed.

In addition, it was known from the pre-published review article D6 that short-term direct inhibition of factor Xa could lead to a sustained downstream biological action and that the therapeutic window of direct factor Xa inhibitors was expected to be relatively large in comparison to other anticoagulants (see D6: page 153, left column, last paragraph and page 154, left column, second paragraph).

9.22

The board considers that the disclosure of D2/D11 by itself, or in the light of common general knowledge, would not have provided motivation for the person skilled in the art to pursue clinical testing of a once-daily regimen of rapid release rivaroxaban in patients, for the following reasons.

9.22.1

The abstracts of [Kubitza] relate to a phase I study in healthy volunteers.

[...]

At the effective date of the patent in suit, it had not been shown that rivaroxaban was safe and effective in patients, i.e. subjects requiring therapeutic or prophylactic anticoagulant treatment. [...] Neither had this been shown for the class for direct-acting oral factor Xa inhibitors in general.

Solving the objective technical problem thus involved providing a dosage regimen for rivaroxaban's first medical use in patients. The current case differs in this aspect from the typical situation in other "dosage regimen cases", where development is based on established therapeutic uses of the drugs concerned.

9.22.2

Due to ethical and safety concerns, the person skilled in the art would have adopted at cautious attitude regarding the set-up of first-time dose-ranging clinical studies of a novel anticoagulant in patients since the risk of both bleeding and thromboses was expected to be high.

Participants in phase I anticoagulant studies are selected to exclude susceptibilities to and potential causes of bleeding. The fact that no bleeding complications had been observed with rivaroxaban in healthy volunteers did not permit drawing the

conclusion that the drug would be safe in patients with pathology.

It was known, for instance, that the phase II trial for the direct factor Xa inhibitor razaxaban had revealed serious safety concerns despite positive phase I results (see D110d and D77: page 69, first paragraph).

Before the publication of phase III data, nothing was known about the therapeutic window of rivaroxaban. The therapeutic window of anticoagulants can be narrow, since the same mechanism is responsible for the therapeutic effect (anticoagulation) and the potentially lethal side effect of bleeding. There would have been legitimate concerns that fluctuations in drug concentration might result in either excessive bleeding (due to overdosing) or thromboembolism (due to underdosing).

9.22.3

The skilled person would, therefore, have pursued an approach that minimizes such fluctuations. To avoid over- or underdosing, they would have considered the half-life of the drug, as this was, in common general knowledge, the fundamental factor in determining dosing frequency (see also paragraph [0010] of the patent in suit citing D14; D14: page 89, final paragraph; and D9, page 26, paragraph bridging left and right columns).

On this basis, the skilled person would have wanted to select a dosage form and frequency that compensated for rivaroxaban's short half-life (four to six hours according to D2/D11 or three to four hours according to D3/D12).

Considering the short plasma concentration half-life of rivaroxaban known from D2/D11 and D3/D12, the person skilled in the art would have expected that twice- or thrice-daily dosing, or else the use of a sustained-release formulation (with the added advantage of less frequent dosing, i.e. better convenience), would be required for maintained efficacy and safety.

9.22.4

In summary, the serious concerns about safety in the case of a new anticoagulant did not warrant a "try-and-see" attitude for the dosage regimen, and the known, relatively short, half-life of rivaroxaban would not have supported an expectation of success with regard to once-daily dosing of rapid-release rivaroxaban.

9.22.5

The study design (see point 9.3 above) also suggests that the phase I dose escalation study described in D2/D11 was performed in anticipation of a bid dosage regimen in subsequent phase II studies, as the vast majority of doses tested were bid and the only od dose included was the initially tested lowest starting dose (5 mg). In dose escalation studies, the doses are tested in order of increasing strength. The skilled person would have been aware that the study design followed the usual practice of starting with a very low dose as a safety precaution or subtherapeutic control regimen and would not have regarded the inclusion of a low od dose as an indication that this regimen was expected by the authors of the phase I study to have clinical relevance as a therapeutic dose.

9.22.6

As far as the relevance of pharmacodynamic data is concerned, it was not known at the priority date which level of a pharmacodynamic effect in which assay would be required to achieve both clinical efficacy (in preventing thrombosis) and safety (in avoiding bleeding) as these clinical correlations can only be established in trials on patients. At most, the pharmacodynamic effect of factor Xa inhibition, being the direct and selective action of rivaroxaban, might have been taken into consideration.

9.22.7

The statements in D2 and D11 that relevant changes in the pharmacodynamic parameters were still present after 12 hours or (in D11: sentences 12 and 13) that factor Xa inhibition effects were maintained for 8 to 12 hours at the 5 mg od dose, and "-12 hours" at the 10 mg bid, 20 mg bid and 30 mg bid doses cannot change the conclusions based on general safety considerations and half-life.

This is because it is not possible to infer from these statements that the effects observed would be maintained for longer than 8 to 12 hours and would also suffice to maintain the required level of anticoagulation in a patient at risk of thromboembolism over 24 hours.

9.22.8

Document D6 is a review article (published four years before the priority date of the patent) based on preclinical data of early drug candidates in the class of direct factor Xa inhibitors, not including rivaroxaban. The remarks in document D6 cited by the respondents relate to direct factor Xa inhibitors in general and do not include any specific quantitative data for rivaroxaban. On this general and rather speculative basis, the person skilled in the art could not have formed a reasonable expectation that rivaroxaban would show long-sustained efficacy and have a therapeutic window sufficiently broad to enable once-daily administration of a rapid-release form.

No pointer in D15/D17[Harder-abstracts, toevoeging rechtbank]

9.23

The respondents also argued that the disclosure of the complementary documents D15/D17 (especially the statement that a sustained effect of BAY 59-7939 on thrombin generation for up to 24 hours had been observed) would have provided the skilled person seeking to solve the objective technical problem with an expectation of success regarding once-daily dosing of rapid-release rivaroxaban.

9.24

The board arrives at a different conclusion for the following reasons:

9.24.1

Like D2 and D11, documents D15 and D17 are conference abstracts. Both relate to a further phase I study, in this case a single-dose study of rivaroxaban (BAY 59-7939) that examined thrombin generation in healthy subjects. This effect was investigated in a placebo-controlled, randomized crossover study in which twelve healthy volunteers received a single 5 mg or 30 mg dose of rivaroxaban. Several assays relating to thrombin generation were carried out, including endogenous thrombin potential (ETP), platelet-induced thrombin generation time (PITT) and platelet-induced clotting time (PICT). Both D15 and D17 state that a single 30 mg dose exerted a sustained effect "on thrombin generation" (D15: sentence 10) or "in some assays of thrombin generation" (D17: sentence 9) for up to 24 hours. The results observed in the individual assays are shown in D17 (for 2 and 12 hours post dose).

9.24.2

According to the study design of D15 and D17, these parameter values were determined in healthy subjects. No information is provided on their potential correlation with clinical efficacy and safety in patients requiring anticoagulant treatment (whose system may be in a hypercoagulable state different from that of healthy subjects) or on relevant threshold values or ranges of these parameters.

9.24.3

The respondents did not provide any evidence of known correlations or threshold values which would have permitted the person skilled in the art to conclude from the study results reported in D15/D17 on the clinical efficacy and safety of rivaroxaban doses in patients, let alone decide on a dosage regimen including frequency of administration. The skilled person had no reason to assume that the data and statements in D15/D17 were incorrect. However, owing to a lack of an established correlation of the assay parameters with clinically relevant effects (thrombosis and bleeding), it would not have been possible to make any predictions regarding dosing frequency on this basis.

9.24.4

The respondents also relied in their reasoning on several post-published documents (D91, D103, D106 and D108) for interpretation of D15/D17. D106 is the full paper relating to the study of D15/D17 (published four years after the abstracts).

All of these post-published documents contain statements made by their authors with hindsight, after the clinical success of rivaroxaban had been proven.

In this context, it appeared plausible that the thrombin generation data from the study of D15/D17 was consistent with the general concept of once-daily administration.

As these documents (and the larger context they were based on) were not available to the person skilled in the art before the priority date, it is not permissible to use them to interpret the statements and data provided in the abstracts D15/D17.

9.24.5

For these reasons, the skilled person could not have derived a teaching or expectation of success from the data reported in D15/D17 that would have provided them with the specific motivation to explore once-daily dosing of a rapid-release form of rivaroxaban in subsequent phase II studies in patients.

Phase II testing would not necessarily have led to the invention

9.25

The respondents argued, in one approach, that in the course of phase II testing, routine assessment for determining the therapeutic window would have revealed that once-daily dosing was feasible.

9.26

This approach does not succeed because:

- The relevant state of the art for assessment of inventive step is the state of the art publicly available at the effective date of the patent rather than the inventors' own subsequent research results.

- Once the decision to continue with phase II studies had been taken, there was no pre-determined path which would inevitably have led the skilled person to the dosage regimen defined in claim 1.

[…]

9.26.4

Even after finding an unexpectedly wide therapeutic window in a study exclusively testing bid or tid regimens, or sustained- release regimens included for patient convenience, the skilled person would not inevitably have taken the decision to switch the dosing frequency. They might just as well have continued clinical development with one of the tested bid, tid and sustained release regimens that looked most promising in terms of safety and efficacy.

Uitspraak Noorse rechtbank

2.16.

Bij beslissing van 9 juni 2023 heeft de rechtbank te Oslo, Noorwegen, uitspraak gedaan in de procedure waarin Sandoz A/S heeft verzocht het Noorse octrooi NO 344 278, dat inhoudelijk gelijk is aan EP 961, nietig te verklaren wegens gebrek aan inventiviteit ten opzichte van de stand van de techniek (Kubitza en Harder, waaronder ook de Harder-poster). De Noorse rechtbank heeft geoordeeld dat het octrooi inventief is en daarmee geldig en heeft het verzoek tot nietigverklaring afgewezen. De Noorse rechtbank heeft onder meer als volgt overwogen (in de Engelse vertaling^[16]):

“
The parties agree that Kubitza is suitable as a proximate cause. The Court also agrees with this. In the Court's view, there is no reason in our case to distinguish between the two

Kubitza abstracts (which are almost identical) or between the abstracts and the posters. The

abstracts and posters for the Kubitza study express roughly the same thing.

The next question the court must consider is whether the Harder poster is also suitable as the closest prior art, as Sandoz argues.

The Harder study is an experimental study in 12 healthy male volunteers conducted in

collaboration between outside researchers (including Harder) and Bayer. It was a

crossover study in which 8 men received single doses of 5 and 30 mg of oral rivaroxaban,

while 4 men received placebo. Various coagulation assays (fibrin formation) or thrombin

generation (endogenous thrombin potential, ETP) were measured in platelet-rich plasma

(PRP) after stimulation with tissue factor (TF) or collagen before and at various times up

to 24 hours after administration of the drug or placebo. The ETP method was originally

developed by Dr. Hemker. In the Harder study, no pharmacokinetic measurements were

made.

Sandoz believes that the Harder poster presented at the ASH conference in the USA in

2003 is suitable as the closest prior art. Of the information contained in this poster, Sandoz

has been particularly concerned with the following:

• The introduction states that rivaroxaban is a "selective, highly potent"

factor Xa inhibitor with a half-life of "9-12 hours"

• Several of the four graphs in Figure 3 showing the results of different

parameters of the thrombograms ("peak" thrombin and "area under the

curve" (AUC)) after TF and collagen stimulation in PRP show the

anticoagulant effect of rivaroxaban on thrombin generation for up to 24

hours after ingestion of both 5 and 30 mg (e.g. ETP peak after collagen

stimulation)

• The conclusion explicitly states that "[s]ome parameters (e.g. ETP

peak) indicate a long lasting pharmacodynamic effect of BAY-59-7939

[rivaroxaban], which suggests suitability for a once-daily dosing

regimen"

The Court is of the opinion that it would not be natural for the skilled person to use the

Harder poster as a starting point for solving the technical problem. As mentioned, the

Harder study did not assess pharmacokinetic parameters. The information about a half-life

of 9-12 hours therefore appears undocumented. In light of the pharmacokinetic data from

the Kubitza studies (which were presented at the same ASH conference), the expert would

use the results from Kubitza as far as half-life is concerned. The results from the

pharmacodynamic tests in Harder would, in the court's view, be of limited value to the

skilled person. Of the 12 people who participated in the study, only 8 people actually

received rivaroxaban in different doses. The various thrombin generation tests (collagen

and TF stimulation of PRP) with subsequent measurement of various parameters of the

thrombogram ("peak" and ETP) were experimental with no correlation to efficacy

(prevention of blood clots) or safety (bleeding risk) at the time of prioritization or later.

Furthermore, the results in Figure 3 in the Harder poster showed large variation in the

measurement results (large standard deviations), especially for collagen-induced peak

thrombin and ETP, indicating large inter-individual variation and probably large technical

variation in the measurement method itself. These limitations mean that the subject would

question how much these results could really add to finding a dose range for rivaroxaban

that is both safe and effective. The information provided about the ETP tests in the poster,

especially after stimulation with collagen, does not, in the court's view, provide a basis for

the conclusion of possible "suitability for a once-daily dosing regimen". In view of the fact that the Harder study does not measure pharmacokinetic parameters and that the results of the ETP tests appear to be so uncertain and without correlation to clinical efficacy or safety, the Court finds that the skilled person would in any case have had to take Kubitza as a starting point when solving the technical problem.

Was it natural for the subject to test once-daily dosing at the start of the phase II studies?

The Court then goes on to assess which dosage regimens it was obvious for the skilled

person to test in phase II, in light of Kubitza, general professional knowledge and available

studies, such as the Harder study. As the Court sees it, this is the question that constitutes

the most central point of contention in the case.

As pointed out during the review of the skilled person's general knowledge, the Court

believes that the skilled person would have assumed that there were serious health risks

associated with both underdosing and overdosing when testing rivaroxaban in phase II. In

the court's view, the results from Kubitza's phase I studies would have given the subject

sufficient confidence to initiate phase II studies. In this respect, both the studies of bleeding

risk and the pharmacodynamic tests of efficacy in Kubitza are relevant to the subject's

assessment of what could be tested in phase II.

II. As the Court will come back to, there is nevertheless a leap from daring to conduct

phase II studies to daring to conduct such studies with once-daily dosing of rapid release

tablets.

With regard to the risk of overdose (bleeding), the Court finds that the majority of the

experts agree that Kubitza's bleeding test on healthy persons would not have given the

expert sufficient assurance that patients could not bleed with similar doses of rivaroxaban.

Sandoz's one expert witness, Dr. Jørn Dalsgaard-Nielsen, expressed in court that the expert could not derive much from the bleeding test in phase I with a view to testing in phase II and that the subjects in phase I would have had to be "cut up" if anything of value could be derived from phase I with a view to assessing bleeding risk. Sandoz's other expert witness, Dr. Stig Waldorff, for his part expressed that he does not see any real difference between patients and healthy persons in terms of bleeding risk, and that he would therefore have thought that 30 mg once a day with rapid release would have been safe for patients, as 30 mg twice a day was safe for healthy persons. The Court finds that the subject would not have dared (or obtained approval) to test 30 mg on patients without any prior dose escalation. The professional would not have felt confident that patients who need anticoagulant drugs have a similar risk of bleeding as healthy people, especially in light of the fact that such patients are older, have additional diseases, and may use other drugs that can potentiate the risk of bleeding. It is also not certain that the bleeding test in Kubitza captured all elements of importance for the assessment of bleeding risk in patients. Bristol-Myers Squibb terminated several of its phase II trials with higher doses of razaxaban due to bleeding in the patients, despite the fact that corresponding doses of razaxaban had not produced any results in the bleeding tests performed on the healthy trial subjects in phase I. On this basis, the court assumes that the subject would have been concerned about bleeding in phase II, and that the team that is the subject in our case would therefore want to start the phase II studies with relatively low doses given at least twice daily.

With regard to the risk associated with underdosing (blood clots), the Court perceives that

there is greater disagreement between the experts. Bayer's inventors and experts expressed

in court that the interaction study on enoxaparin and the conclusion that this could function

as a "rescue drug" was the only thing that made it justifiable to test low doses of

rivaroxaban (several times a day) on patients. Sandoz's expert stated that underdosing

would not have been as dangerous in phase II as Bayer claims (Dr. Dalsgaard-Nielsen) and

that more information could be obtained from the pharmacodynamic studies in Kubitza than what Bayer assumes (both Dalsgaard-Nielsen and Waldorff). The Court has

already commented on Dalsgaard-Nielsen's view that underdosing is not so dangerous

under the point concerning the testing of anticoagulant drugs. As regards the results of the

pharmacodynamic tests in Kubitza, the Court finds that these would not have given the

skilled person any reason to believe that the patients would get sufficient effect from

rivaroxaban with once-daily dosing of a rapid-release tablet. The subject would not have

felt confident that the results of the laboratory tests performed on blood samples taken

from healthy subjects in phase I could be transferred to testing in the phase II trials since

no correlation was (or is) established between these test results and clinical efficacy

(prevention of blood clots and bleeding risk) in patients. It is also a key point that the

pharmacodynamic tests in Kubitza do not indicate that once-a-day dosing will be

sufficient. The Kubitza abstract states that "[e]ffects were maintained for 8-12 hours at the

5 mg dose, and ~12 hours at the 10, 20 and 30 mg doses" and that "[r]elevant changes in

the PD parameters were still present after 12 hours".

However, the fact that a medicine can be effective for around 12 hours does not mean that

it should be dosed every 24 hours.

In summary, the Court believes that the subject would be afraid of both overdosing and underdosing rivaroxaban at the transition to phase II studies. At the time of the priority review, no phase II studies of any other factor Xa inhibitors had been published. The subject wanted to know that there were some categories of anticoagulant drugs that were dosed more frequently than the half-life (vitamin K antagonists) and other categories that were dosed less frequently (low-molecular-weight heparins or acetylsalicylic acid (platelet inhibitor)). However, as these other categories function differently, the subject would not be able to rely on the dosing logic of these drugs when determining the dosing regimen for the rivaroxaban phase II studies. In the absence of other evidence, the natural starting point for the expert in such a situation would be the half-life of the drugs. As can be seen from the quote from the Kubitza abstract above, the half-life of rivaroxaban in the phase I studies was measured at 4-6 hours. Even with optimistic adjustments, it is not possible to reconcile this half-life with a dosing regimen of one tablet a day.

[…]

If the team of experts in our case had read the poster or abstracts from the Harder study, the Court believes that the team's assessment would still have been that it was not justifiable to initiate phase II studies with once-daily dosing of a rapid-release tablet. The reasoning for this is largely the same as for the pharmacodynamic tests in Kubitza. Firstly, the qualified person could not feel confident that an effect measured in pharmacodynamic tests would also constitute a corresponding clinical effect in patients. Secondly, based on the divergent results and the large variation in the ETP tests, the qualified person could not feel confident that the sum of the ETP tests indicated that rivaroxaban had a significant effect on thrombosis formation, especially for more than 12 hours.

The Court agrees with Bayer that Bayer's original plan for phase II testing, where all doses were to be given twice daily or more often, supports the point that once-daily dosing did not appear obvious to the skilled person. The fact that once-daily dosing was instead tested for other factor Xa inhibitors developed during the same period also supports the same point.

Accordingly, the Court concludes that it would not have been obvious for the subject, at the start of the phase II trials, to test once-daily dosing of rivaroxaban.

[…]

There can be no doubt that the initial results from phase II - which showed that patients both tolerated and had an effect from relatively large and small doses of rivaroxaban - made it less of a concern to test once-daily dosing with rapid release than it was before these results were available. In the court's view, however, such testing does not appear to be an inevitable or routine next step for the skilled person. Firstly, the high costs associated with drug trials indicate that the subject would have had a threshold for changing an established and approved plan for a phase II study. Secondly, there is reason to believe that the subject would still have had concerns about patient safety in such a trial. It is in the nature of the matter that once-daily dosing of rapid-release tablets results in greater fluctuations in drug concentration than dosing several times a day. Although the initial results of the phase II study provided useful information about the therapeutic window for rivaroxaban, it will not be possible to establish clear boundaries for this type of drug as to what is safe or unsafe in terms of efficacy or tolerability. There is therefore also reason to believe that the professional would see value in keeping the medication at a relatively stable level. The evidence surrounding the decision-making process to include once-daily dosing in the phase II trials suggests that this did not appear to be an obvious, routine or inevitable solution to the subject. The proposal was strongly opposed both internally at Bayer and by the external steering committee for the phase II trial. Even after the decision was made to include once-daily dosing in the study, much of Phase II continued to investigate higher frequency dosing regimens. Consequently, even with the initial Phase II results, it may not have been obvious to Bayer what the frequency of the final dosing regimen should be.”

Voorlopige opinie BPG

2.17.

Bij beslissing van 3 januari 2024 heeft het BPG (Bundespatentgericht) te München, Duitsland, een voorlopige opinie gegeven in de procedure waarin tien eisers, waaronder Teva’s dochtervennootschap Ratiopharm GmbH, hebben verzocht het Duitse deel van EP 961 nietig te verklaren wegens gebrek aan inventiviteit ten opzichte van de stand van de techniek (Kubitza, Harder, inclusief de posters, en Drug Data Report 2004). De BPGheeft als voorlopige mening gegeven dat het octrooi inventief is en daarmee geldig en heeft die opinie onder meer als volgt gemotiveerd (in de Engelse vertaling, sic):

“5. The subject matter of claim 1 should be considered as based on an inventive step.

a.
a) In order to solve the problem of the patent in suit, the skilled person could start from one of the clinical Phase I studies according to NIK3a/NIK22Harder, toevoeging rechtbank]
, NIK3b/B22[Kibutza II, toevoeging rechtbank]
, and B3a/B21[Kibutza I, toevoeging rechtbank]
. All three studies represent suitable starting points, as they each reveal the successful effectiveness as anticoagulant of rivaroxaban in healthy volunteers.

Accordingly, abstract NIK3a describes a clinical phase I study to determine the efficacy of rivaroxaban in inhibiting thrombin generation after a 5 mg or a 30 mg dose. The effect of rivaroxaban on thrombin generation was evaluated using the ETP, PITT and PICT assays. Detailed results are tabulated for 2 hours and 12 hours after drug administration. NIK3a also states that a 30 mg dose shows a sustained effect for up to 24 hours in some assays of thrombin generation. In summary, abstract NIK3a assesses that the study data indicate effective inhibition of thrombin generation by rivaroxaban. The same disclosure is provided to the skilled person by the poster NIK22 concerning the same study. As here the results are presented graphically, the skilled person obtains the additional information that results were actually also determined after 24 hours. In the "Conclusions", the authors of the poster also conclude that some parameters indicate a long-lasting pharmacodynamic effect of rivaroxaban, so that they evenexpressis verbis
suggest a dose regimen with a single administration per day (= OD). Poster NIK22 and the associated abstract NIK3a thus provide motivation for the skilled person to develop rivaroxaban further with view to an approval as an inhibitor of thrombin generation.

Also the two other phase I clinical studies convey this motivation to the skilled person. The skilled person learns from the single-dose escalation study B3a/B21 that rivaroxaban in the dose range of 1.25 to 80 mg - administered orally in tablet form - is safe and well tolerated, with both pharmacodynamic and pharmacokinetic properties being predictable in a dose-dependent manner. In the multiple-dose escalation study NIK3b/B22, the rivaroxaban doses 5 mg, 10 mg, 20 mg and 30 mg were investigated with repeated administration over 5 days, with 5 mg being administered once, twice or three times daily and the other doses twice daily. As a result, this study demonstrates the safety and good tolerability of rivaroxaban at doses up to 30 mg, with predictable dose-dependent pharmacodynamics and pharmacokinetics with no signs or symptoms of bleeding. The skilled person obtains corresponding information also from the respective posters B21 and B22.

In the clinical Phase II and Phase III studies required for further development of rivaroxaban, the skilled person will first use the orally administrable tablets according to B3a, since this is probably the most commonly used dose form. Moreover, since B3a does not disclose any information about a specific release form of rivaroxaban from the tablets, the skilled person will assume that the tablets are fast-releasing tablets according to feature 1.1 since this is the most common tablet form and also the most commonly used tablet form for initial pharmacological studies.

With regard to the appropriate dose and dosing frequency, the skilled person is as a matter of course guided by all clinical Phase I studies available to him. In doing so, the skilled person takes into account that thromboembolic disorders are particularly serious and life-threatening disorders and that these disorders can occur in patients, in contrast to the healthy test subjects that were tested to date, both in the case of underdosing and overdosing. Since the solution of the problem nevertheless required the first-time administration of rivaroxaban to patients who needed effective protection against both life-threatening bleeding and life-threatening thromboembolism, the skilled person will carefully examine the available data situation when selecting the dosing regimen. In doing so, the skilled person will note that the clinical trial NIK3a/NIK22 bases its results on tests that do not allow him any judgment about the duration of a possible efficacy in patients. This is because on the priority date there did not exist any correlations or target values for these tests for ensuring effective and safe anticoagulation, which the plaintiffs were also unable to prove, and whereby these tests were even carried out with the blood of healthy volunteers. On the contrary, the literature contains information that confirms this lack of correlation and the associated lack of meaningfulness in terms of therapeutic efficacy. For this reason, the skilled person will not further consider the conclusion explicitly formulated in poster NIK22 regarding the possibility of an OD regimen, but will be guided by the plasma concentration half-lives of Rivaroxaban according to NIK3b/B22 and B3/B21. The skilled person will therefore, based on the 4 to 6 and 3 to 4 hours specified therein, continue the BID and TID regimen of the NIK3b/B22 study with view to ensuring a sufficient amount of active substance in the body. This is because it is standard practice to devise proposals for dosing regimens for the clinical Phase II studies from the half-lives determined in clinical Phase I studies (see B8-9 p. 133 right-hand column, le. para. and p. 134/135, page crossing para.). The use according to feature 4 of the patent in suit was therefore not obvious.

b) Obviousness can also not be justified by the plasma concentration half-life of 9 to 12 hours stated in NIK22. This half-life is in clear contradiction to the data in the two other studies. In view of the high risk of under- and overdosing of the anticoagulant rivaroxaban, the skilled person in the event of contradictory results will take a closer look at how the respective authors arrived at these results. Neither the poster NIK22 nor the corresponding abstract NIK3a contain any information on this. In contrast, the information from abstract NIK3b can be verified in the corresponding poster B22 using Figure 5b). The half-lives stated in poster NIK22 are therefore at least not the relevant half-life in the steady state with multiple doses of rivaroxaban, which the skilled person, however, takes into account when planning the dose.

c) Also the reasonings in the Federal Supreme Court (BGH) decision Tadalafil do not call into question the presence of an inventive step. On the contrary, the BGH has assumed in several decisions (e.g. Pemetrexed II, Fulvestrand) on the condition formulated in the headnote of the Tadalafil decision that one always also has to examine the question of a reasonable expectation of success. This must be determined on a case-by-case basis, taking into account the technical area in question, the extent of the incentive for the skilled person, the effort required to embark on and pursue a particular approach and, if applicable, to be considered alternatives, as well as their respective advantages and disadvantages. According to the available results of the Phase I clinical trials, there was in principle an incentive for complete studies on the dose-response relationship of rivaroxaban. However, the multiple-dose escalation study NIK3b/B22 in particular provided a reasonable expectation of success in the direction of a BID and TID regimen, as this study revealed very positive results based on data from 64 subjects. In contrast, the NIK3a/NIK22 study comprised only 12 subjects, of which only 8 subjects received the active substance, so that the skilled person already because of the study size assigns greater significance to the NIK3b/B22 study than to the much smaller NIK3a/NIK22 study. In addition, the set of problems characterizing the field of anticoagulants, namely the serious to life-threatening consequences of both an under- or overdose, must be taken into account. Accordingly, it is prohibitive already for ethical reasons alone to test under “extreme conditions”, i.e., in the present case a high dose with the risk of overdosing and OD administration with the risk of underdosing.

d) Finally, the Senate can at present not follow the calculations of the plaintiff 2) on pages 3 and 4 of its submission dated 24.11.2023. In these simplified calculations based on a rule of three, the half-life is applied to the dose amount taken. This is an inadmissible simplification, as the half-life is not a linear but a logarithmic function and reaching of the steady state must be taken into account in the case of repeated administration. In addition, the calculation does not take into account that the half-life is a measure of the drop of the peak concentration Cmax in the blood plasma, which due to absorption and bioavailability cannot be equated with the dose taken.

6. The subject matter of dependent claim 2 is also valid, as it merely specifies the treatment of the thromboembolic disorder according to feature 1.3 in more detail and thus the same arguments regarding inventive step apply as for claim 1.

2.18.

Deze rechtbank heeft op 1 november 2023 EP 961 geldig geoordeeld in een procedure tussen Sandoz en Bayer, met inachtneming van Kubitza en Harder, inclusief de posters (hierna ook het Sandoz-vonnis).^[17]Het Drug Data Report 2004 en het hierna nog te benoemen beroep op niet-nawerkbaarheid lagen in die zaak niet voor.

3.Het geschil

in conventie

3.1.

Teva vordert – samengevat – voor zover mogelijk uitvoerbaar bij voorraad, vernietiging van het Nederlandse deel van EP 961 en veroordeling van Bayer in de volledige proceskosten op grond van artikel 1019h Rv die conform de procesafspraak tussen partijen

€ 150.000,- bedragen (voor de procedure in conventie en in reconventie tezamen), vermeerderd met de wettelijke rente.

3.2.

Ter onderbouwing van haar vorderingen stelt Teva dat EP 961 niet inventief is, omdat het geclaimde doseringsregime voor de vakpersoon op een voor de hand liggende wijze voortvloeit uit de stand van de techniek. Verder stelt Teva dat EP 961 niet nawerkbaar is omdat het de vakpersoon niet in staat stelt om de uitvinding bij ouderen toe te passen en daarbij gebruik te maken van een verbinding met een halfwaardetijd van 10 uur of minder en trombo-embolische aandoeningen te behandelen die traditioneel buiten de definitie daarvan vallen.

3.3.

Bayer voert verweer strekkende tot afwijzing van de vorderingen met veroordeling van Teva in de volledige proceskosten op grond van artikel 1019h Rv als voormeld, vermeerderd met de wettelijke rente, voor zover mogelijk uitvoerbaar bij voorraad.

3.4.

Bayer voert daartoe aan dat EP 961 wel inventief is, omdat het voor de vakpersoon op de prioriteitsdatum niet voor de hand lag dat rivaroxaban veilig en therapeutisch werkzaam zou zijn voor de preventie en behandeling van TEDs als het eenmaal daags in een
rapid releasedoseringsvorm wordt toegediend. Ten tweede voert Bayer aan dat het octrooi wel nawerkbaar is, omdat niet wordt geclaimd dat de verbinding in iedere individuele patiënt een halfwaardetijd van 10 uur of minder heeft en uit het octrooi volgt dat ook ouderen met rivaroxaban kunnen worden behandeld. Bovendien is rivaroxaban wel geschikt voor de behandeling van diverse trombo-embolische aandoeningen.

in reconventie

voorwaardelijke voorlopige voorziening ex art. 223 Rv

3.5.

Bayer vordert jegens Teva, indien en voor zover in de hoofdzaak niet voor 1 april 2024 vonnis wordt gewezen, voor zover mogelijk uitvoerbaar bij voorraad – samengevat –:

I. primair: voor de duur van deze procedure een inbreukverbod op het Nederlandse deel van EP 961 en een verbod om inbreuk op EP 961 te bevorderen of te faciliteren, daar aan deel te nemen of anders onrechtmatig te handelen jegens Bayer,

op straffe van een dwangsom van € 50.000,- voor iedere overtreding van het verbod en iedere dag(deel) dat de overtreding voortduurt, met een maximum van

€ 20.000.000,-;

II. subsidiair: voor de duur van deze procedure een verbod op onrechtmatig handelen door het faciliteren of goedkeuren van inbreuk op het Nederlandse deel EP 961 door aan haar gelieerde entiteiten die het Teva-product produceren en verhandelen,

op straffe van een dwangsom van € 50.000,- voor iedere overtreding van het verbod en iedere dag(deel) dat de overtreding voortduurt, met een maximum van

€ 20.000.000,-;

III. primair en subsidiair: veroordeling van Teva in de volledige proceskosten als voormeld.

3.6.

Ter onderbouwing van haar vorderingen stelt Bayer dat Teva per 1 april 2024 dreigt (direct en indirect) inbreuk te maken op het Nederlandse deel van EP 961 omdat zij een rivaroxaban-product op de markt wil brengen dat onder de beschermingsomvang van het octrooi valt.

3.7.

Teva voert verweer strekkende tot afwijzing van de gevorderde voorlopige voorziening, met veroordeling van Bayer in de volledige proceskosten als voormeld, voor zover mogelijk uitvoerbaar bij voorraad.

3.8.

Teva heeft daartoe aangevoerd dat geen sprake is van een dreigende octrooi-inbreuk, omdat zij geen voorbehouden handelingen in Nederland verricht en er bovendien een serieuze niet te verwaarlozen kans bestaat dat het octrooi in de hoofdzaak nietig wordt bevonden.

in de hoofdzaak

3.9.

Bayer vordert jegens Teva voor zover mogelijk uitvoerbaar bij voorraad – samengevat – :

primair:

I. een inbreukverbod op het Nederlandse deel van EP 961 en een verbod om inbreuk op EP 961 te bevorderen of te faciliteren, daaraan deel te nemen of anders onrechtmatig te handelen jegens Bayer, op straffe van een dwangsom van € 50.000,- voor iedere overtreding van het verbod en iedere dag(deel) dat de overtreding voortduurt, met een maximum van € 20.000.000,-;

II. een bevel om binnen zeven dagen na betekening van dit vonnis de aan haar gelieerde entiteiten, waaronder Teva GmbH en Teva B.V. te instrueren geen inbreuk te maken op het Nederlandse deel van EP 961, op straffe van een dwangsom van € 50.000,- voor iedere overtreding van het verbod en iedere dag(deel) dat de overtreding voortduurt, met een maximum van € 20.000.000,-;

subsidiair:

III. een verbod op onrechtmatig handelen door het faciliteren of goedkeuren van inbreuk op het Nederlandse deel EP 961 door aan haar gelieerde entiteiten die het Teva-product produceren en verhandelen, op straffe van een dwangsom van € 50.000,- voor iedere overtreding van het verbod en iedere dag(deel) dat de overtreding voortduurt, met een maximum van € 20.000.000,-;

IV. een bevel om binnen zeven dagen na betekening van dit vonnis de aan haar gelieerde entiteiten, waaronder Teva GmbH en Teva B.V. te instrueren geen inbreuk te maken op het Nederlandse deel van EP 961, op straffe van een dwangsom van € 50.000,- voor iedere overtreding van het verbod en iedere dag(deel) dat de overtreding voortduurt, met een maximum van € 20.000.000,-;

primair en subsidiair:

V. een verklaring voor recht dat het Teva-product onder de beschermingsomgang valt van het Nederlandse deel van EP 961;

VI. een verklaring voor recht dat het aanbieden of in de handel brengen van het Teva-product, waaronder het opnemen in de G-Standaard, het importeren of opslaan voor die doeleinden, inbreuk maakt op het Nederlandse deel van EP 961;

VII. veroordeling van Teva in de volledige proceskosten als voormeld.

3.10.

Ter onderbouwing van haar vorderingen stelt Bayer dat Teva dreigt (direct en indirect) inbreuk te maken op het Nederlandse deel van EP 961 omdat zij een rivaroxaban-product op de markt wil brengen dat onder de beschermingsomvang van het octrooi valt.

3.11.

Teva voert verweer strekkende tot afwijzing van de vorderingen met veroordeling van Bayer in de volledige proceskosten als voormeld, voor zover mogelijk uitvoerbaar bij voorraad.

3.12.

Teva heeft daartoe aangevoerd dat geen sprake is van een dreigende octrooi-inbreuk omdat Teva (Pharmaceutical Industries Limited) geen voorbehouden handelingen met betrekking tot rivaroxaban in Nederland (zal) verricht(en). Daarnaast stelt Teva – in lijn met haar conventionele vordering – dat geen sprake is van inbreuk, omdat het octrooi nietig is wegens gebrek aan nawerkbaarheid en inventiviteit.

4.De beoordeling

in conventie en reconventie

Bevoegdheid

4.1.

De rechtbank is internationaal bevoegd kennis te nemen van de vorderingen in conventie op grond van artikel 24 lid 4 Brussel I bis-Vo^[18]en van de vorderingen in reconventie (zowel de voorlopige voorziening als in de hoofdzaak) op grond van (onder meer) artikel 7 lid 2 Rv, gelet op de samenhang met de vorderingen in conventie. Deze bevoegdheid strekt zich uit tot het treffen van grensoverschrijdende maatregelen. De relatieve bevoegdheid van deze rechtbank volgt uit artikel 80 lid 1 sub a en lid 2 sub a ROW^[19]. De bevoegdheid is overigens niet bestrreden.

Technische achtergrond

4.2.

De volgende inleiding op de techniek van het octrooi is ontleend aan onbetwiste gedeelten van de processtukken, de door partijen overgelegde producties en hetgeen op de zitting is besproken. Zij is overigens gelijk aan zoals de techniek in het Sandoz-vonnis is ingeleid.

4.3.

Het octrooi ziet op het doseringsregime van rivaroxaban bij de behandeling van trombo-embolische aandoeningen (
thromboembolic disorders, afgekort als TEDs). Rivaroxaban is de naam voor de stof 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3- oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide die voorheen, tijdens de onderzoeksfase, werd aangeduid als BAY 59-7939. Rivaroxaban – de werkzame stof in het door Bayer onder de merknaam Xarelto verhandelde geneesmiddel – is een antistollingsmiddel ter behandeling van TEDs. TEDs zijn aandoeningen in het bloedstollingssysteem waardoor bloedstolsels ontstaan. Bloedstolsels kunnen leiden tot een bloedvatafsluiting of een embolie, waardoor levensbedreigende aandoeningen zoals een beroerte, longembolie of een hartaanval kunnen ontstaan. TEDs zijn te behandelen met antistollingsmiddelen die ervoor zorgen dat het enzym factor Xa wordt geremd. Factor Xa bevordert namelijk het stollen van het bloed. Door factor Xa te remmen, stolt het bloed minder makkelijk en worden ongewenste bloedstolsels en TEDs voorkomen. Rivaroxaban is een directe factor Xa-remmer. Andere antistollingsmiddelen zijn heparines (die worden toegediend door middel van injecties) en vitamine K-antagonisten (die oraal worden toegediend maar waarvan de effecten op de patiënt per persoon en per keer verschillen, waardoor constante stollingsmonitoring vereist is).

4.4.

Xarelto (in de orale toediening van rivaroxaban in het door het octrooi geclaimde doseringsregime) is de eerste directe factor Xa remmer die is goedgekeurd voor medisch gebruik. Aan de ontwikkeling van Xarelto is een complex en langdurig onderzoekstraject voorafgegaan. De ontwikkeling van antistollingsmiddelen is (in het algemeen) een complex en zeer specialistisch proces, omdat het correct functioneren van het bloedstollingssysteem in het menselijk lichaam van levensbelang is. Daarbij moet steeds de juiste balans worden gevonden tussen factoren die leiden tot stolling of juist antistolling; bij overdosering van een antistollingsmiddel kunnen bloedingen ontstaan en bij onderdosering kunnen ongewenste bloedstolsels (trombi) ontstaan.

4.5.

De ontwikkeling van geneesmiddelen volgt een vast patroon van een preklinische fase (
in vitrostudies en
in vivodierproeven), waarna klinische studies op mensen volgen. Klinische studies worden onderverdeeld in vier verschillende fasen. In fase I klinische studies worden bij gezonde proefpersonen (doorgaans minder dan 100 personen) verschillende aspecten van de beoogde werkzame stof onderzocht. Daarbij wordt eerst de veiligheid (in algemene zin) en de verdraagzaamheid van enkelvoudige doses getest in steeds groter wordende doseringen (
single-dose studies). Vervolgens worden herhaalde doses van de stof toegediend (
multi-dose studies). Indien het geneesmiddel de fase I succesvol doorloopt, wordt de werkzaamheid en veiligheid daarvan verder onderzocht in een fase II klinische studie, waarbij de stof wordt toegediend aan patiënten die lijden aan de te behandelen aandoening (100-500 patiënten). In fase III wordt het middel onderzocht op werkzaamheid en veiligheid bij een grotere groep patiënten (tot ongeveer 1000) en wordt het vergeleken met standaard- of soortgelijke behandelingen. Fase IV ziet op verder onderzoek bij patiënten ter optimalisatie van het gebruik en monitoring van de veiligheid.

4.6.

In fase I en II studies naar geneesmiddelen (en dus ook antistollingsmiddelen) worden onder meer de farmacokinetiek (
pharmacokinetics, PK) en de farmacodynamiek (
pharmacodynamics, PD) onderzocht.

I. De PK ziet op wat het lichaam met het geneesmiddel doet, zoals de Cmax (de maximale plasmaconcentratie), de Tmax (de tijd tot de maximale plasmaconcentratie is bereikt), de AUC (
area under the curve, de totale blootstelling aan de stof gedurende de tijd) en de halfwaardetijd (de tijd die het lichaam nodig heeft om te helft van de concentratie van het middel uit het bloed te verwijderen).

II. De PD ziet op wat de stof met het lichaam doet. Bij antistollingsmiddelen zijn de relevante parameters voor de PD de ‘factor Xa
inhibition’, de PT (protrombinetijd), de aPTT (
Activated Partial Thromboplastin Time) en de Hep-Test (heparineconcentratie).

4.7.

Uit de fase I klinische studies over rivaroxaban van Kubitza (2.12) en Harder (2.13) was bekend dat rivaroxaban effectief werkt als factor Xa remmer en dat het veilig oraal kan worden toegediend in doseringen tot 30 mg tweemaal daags bij gezonde proefpersonen. De studies hadden aangetoond dat rivaroxaban voorspelbare PK en PD had, afhankelijk van de hoogte van de dosering. De mate waarin rivaroxaban factor Xa remt, bleek afhankelijk te zijn van de hoogte van de dosering en nam geleidelijk af in de tijd na inname. In Kubitza hielden de effecten 8-12 uur aan bij de 5 mg dosering en ongeveer 12 uur bij de 10 mg, 20 mg en 30 mg dosering. In Harder bleef het effect van een 30 mg dosering tot 12 uur aan (en bij één soort test tot 24 uur). In de Harder Poster wordt geconcludeerd dat het langdurige PD-effect van rivaroxaban dat uit sommige parameters blijkt, wijst op geschiktheid voor een eenmaal daags doseringsregime.

in conventie

Nawerkbaarheid

4.8.

Conclusie 1 van het octrooi kan – in navolging van partijen – worden onderverdeeld in de volgende kenmerken:

Toepassing van een tablet met snelle afgifte;

van de verbinding [rivaroxaban];

voor de vervaardiging van een medicament voor de behandeling van een trombo-embolische aandoening;

at niet meer dan eenmaal per dag gedurende ten minste vijf opeenvolgende dagen wordt toegediend;

waarbij genoemde verbinding een plasmaconcentratie-halveringstijd van 10 uren of minder heeft wanneer zij oraal aan een menselijke patiënt wordt toegediend.

4.9.

Teva stelt dat het octrooi niet geldig is omdat de uitvinding daarin niet zodanig duidelijk en volledig wordt beschreven dat de gemiddelde vakpersoon deze over de gehele breedte van de conclusies kan toepassen. Ten eerste zou de vakpersoon niet in staat zijn om conclusiekenmerk 1.e na te werken, omdat de halfwaardetijd van rivaroxaban geen statisch kenmerk is dat inherent is aan de verbinding, maar van patiënt tot patiënt verschilt. Omdat de halfwaardetijd afhankelijk van bijvoorbeeld de leeftijd en medische conditie van de patiënt, is de halfwaardetijd van rivaroxaban bij oudere patiënten met een verminderde nierfunctie gemiddeld een stuk langer. Aangezien rivaroxaban voornamelijk zal worden toegediend aan ouderen, kan de vakpersoon bij een groot deel van de doelgroep het geclaimde doseringsregime dus niet nawerken. Indien rivaroxaban met deze doseringsfrequentie (en dosis) aan ouderen wordt toegediend, zal de halfwaardetijd immers niet binnen het geclaimde bereik blijven. Bovendien kan het middel met deze doseringsfrequentie niet veilig aan ouderen worden toegediend omdat het middel bij hen minder snel wordt afgebroken door het lichaam.

Daarnaast stelt Teva dat (conclusiekenmerk 1.c van) het octrooi niet-nawerkbaar is, omdat daarin^[20]wordt beschreven dat rivaroxaban geschikt is voor de behandeling van aandoeningen die traditioneel buiten de definitie van trombo-embolische aandoeningen vallen (zoals de ziekte van Alzheimer, ontstekingsziektes en reuma), zonder informatie te verschaffen over waarom en hoe de vakpersoon deze aandoeningen met rivaroxaban zou kunnen behandelen.

4.10.

Bayer betwist dat conclusiekenmerk 1.e claimt dat rivaroxaban in iedere individuele patiënt een halfwaardetijd van 10 uur of minder zou moeten hebben. Dit conclusiekenmerk ziet enkel op de aanduiding van een groep geneesmiddelen waarop de uitvinding ziet, waartoe rivaroxaban behoort. Zodra de vakpersoon rixaroxaban toepast, wordt aldus aan het (daardoor niets toevoegende) kenmerk voldaan. Bovendien betwist Bayer dat behandeling van oudere patiënten met rivaroxaban volgens het geclaimde doseringsregime niet mogelijk zou zijn. Uit voorbeeld 1 in het octrooi (par. [0041]) blijkt immers dat dit wel degelijk mogelijk is.

Ten tweede stelt Bayer dat de vakpersoon conclusiekenmerk 1.c zo zou lezen dat onder de behandeling van trombo-embolische aandoeningen ook de vorming van trombi als bijkomend gevolg van die aandoening(en) wordt verstaan, hetgeen het geval is bij ontstekingsziekten, reuma en de ziekte van Alzheimer. Bovendien heeft Bayer aangetoond dat het op de prioriteitsdatum mogelijk leek om (de symptomen van) deze ziektes met rivaroxaban te behandelen.

4.11.

Op de onderbouwde betwisting door Bayer heeft Teva niet meer gereageerd. Voor zover Teva dit standpunt nog handhaaft, is de rechtbank van oordeel dat Bayer met bovenstaande betwisting voldoende duidelijk heeft gemaakt dat het octrooi over de volledige breedte van de conclusies nawerkbaar is.

Inventiviteit

4.12.

In deze procedure staat de vraag centraal of het octrooi inventief is, in die zin of het voor de vakpersoon op de prioriteitsdatum vanuit de stand van de techniek voor de hand lag om rivaroxaban eenmaal daags toe te dienen in een fase II studie, dus aan patiënten.

Diezelfde vraag stond centraal in de Sandoz-procedure, waarin Sandoz ook had verzocht om nietigverklaring van EP 961 om de weg vrij te maken voor de marktintroductie van een generiek rivaroxaban-product (zie r.o. 2.18). In die procedure baseerde Sandoz haar inventiviteitsaanval op de Harder-ASH-poster in combinatie met Kubitza II als de documenten uit de stand van de techniek van waaruit de vakpersoon zonder inventieve stap tot de uitvinding zou komen. Bij vonnis van 1 november 2023 heeft deze rechtbank die inventiviteitsaanval verworpen en geoordeeld dat het octrooi inventief is. De rechtbank overwoog daartoe dat de vakpersoon, uitgaande van het objectieve technische probleem en gebruikmakend van de resultaten van de Harder en Kubitza fase I studies, met een redelijke verwachting van succes (qua veiligheid en effectiviteit) enkel een twee- of driemaal daagse dosering van rivaroxaban in patiënten (fase II studie) zou onderzoeken en dat de gemiddelde vakpersoon een inventieve stap zou moeten zetten om te komen tot het in het octrooi geclaimde eenmaal daagse doseringsregime. De rechtbank overwoog ook dat als de vakpersoon aanvankelijk in een fase II studie alleen twee- of driedaagse doseringen zou onderzoeken, hij of zij niet door middel van verschillende routinematige stappen uiteindelijk (toch) bij een eenmaal daagse dosering zou uitkomen. Voor dat standpunt had Sandoz, tegenover de betwisting door Bayer, naar het oordeel van de rechtbank onvoldoende onderbouwd welke resultaten zouden zijn verkregen en hoe die de vakpersoon ertoe zouden hebben gebracht om ook een eenmaal daagse dosis te proberen met een redelijke verwachting op succes.

4.13.

In onderhavige procedure heeft Teva haar inventiviteitsaanval gebaseerd op dezelfde documenten uit de stand van de techniek als Sandoz, namelijk Kubitza II (2.12), het Harder abstract (2.13.1) en de Harder-ASH-poster (2.13.2). Teva heeft daaraan de Harder ICT-Poster (2.13.3) en het Drugs Data Report 2024 (2.14) toegevoegd. Daarnaast heeft Teva nader onderbouwd hoe de gemiddelde vakpersoon door middel van verschillende routinematige stappen en de daaruit verkregen resultaten uiteindelijk bij een eenmaal daags doseringsregime zou uitkomen. Teva heeft daarbij ook verwezen naar de studieprotocollen van Bayer die zijn gebruikt ten behoeve van de fase II studie naar rivaroxaban waarin het geclaimde eendaagse doseringsregime is ontwikkeld.

4.14.

De rechtbank is van oordeel dat het octrooi inventief is ten opzichte vna de door Teva in deze procedure aangevoerde stand van de techniek. Ook indien de door Teva onderbouwde
several obvious steps approachin overweging wordt genomen, is de rechtbank van oordeel dat het voor de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum niet voor de hand lag om rivaroxaban aan patiënten eenmaal daags toe te dienen met een redelijke verwachting dat dit veilig en effectief zou zijn en dat het octrooi dus inventief en geldig is. Daartoe is het volgende redengevend.

4.15.

Een uitvinding wordt als het resultaat van een uitvinderswerkzaamheid aangemerkt, indien zij voor de vakpersoon niet op een voor de hand liggende wijze voortvloeit uit de stand van de techniek (art. 56 EOV^[21]). Bij de beoordeling van de inventiviteit hebben partijen de
problem-solution-approach(PSA) als hulpmiddel gehanteerd en de rechtbank zal hen daarin volgen.

- de vakpersoon

4.16.

De rechtbank volgt partijen in de stelling dat de gemiddelde vakpersoon in deze een vakteam is dat zich bezighoudt met de klinische ontwikkeling van antistollingsmiddelen, bestaande uit een (ervaren) farmacoloog en een (ervaren) arts/clinicus/onderzoeker die gespecialiseerd is in de behandeling van TEDs.

- meest nabije stand van de techniek

4.17.

De rechtbank zal (allereerst) uitgaan van de Harder ASH-Poster als meest nabije stand van de techniek, en derhalve als uitgangspunt bij de beoordeling van de PSA. Teva is haar inventiviteitsaanval gestart vanuit de Harder ASH-Poster en Bayer heeft niet betwist dat dit een geschikt uitgangspunt is voor de PSA.

- verschilkenmerk

4.18.

Uitgaande van de Harder-ASH-Poster moet vervolgens het objectieve technische probleem worden vastgesteld aan de hand van de (technische) verschilkenmerken tussen de Harder-ASH-Poster en de uitvinding. De Harder-ASH-Poster toont resultaten van een fase I klinische studie met rivaroxaban voor de behandeling van TEDs. Beschreven wordt dat uit sommige tests blijkt dat rivaroxaban een langdurig (12 uur en soms zelfs 24 uur) effect heeft, wat wijst op de geschiktheid voor een eenmaal daags doseringsregime. Ook vermeldt de poster dat rivaroxaban een halfwaardetijd van 9-12 uur heeft. Partijen zijn het erover eens dat de verschilmaatregel tussen de Harder-ASH-Poster en de uitvinding is dat de geclaimde uitvinding ziet op het
medische gebruikvan rivaroxaban in het geclaimde doseringsregime. Harder betreft immers een fase I studie die de PD-effecten (van verschillende doses) van rivaroxaban op gezonde proefpersonen toont, maar niet wat de effecten zijn bij patiënten en of de stof therapeutische effectiviteit heeft (of ‘het werkt’).

- technisch effect en het objectieve probleem

4.19.

Het technische effect van de verschilmaatregel is dat rivaroxaban in het doseringsregime (eenmaal daags gedurende minimaal vijf dagen met een
rapid releasedoseringsvorm) werkzaam en veilig is bij medisch gebruik (dus bij TED-patiënten). Naar het oordeel van de rechtbank volgt uit dit technische effect dat het op te lossen objectieve technische probleem is: ‘het vinden van een oraal doseringsregime van rivaroxaban dat veilig en effectief is tegen TEDs’. Hierover zijn partijen het eens. Dit is overigens net iets anders dan het objectieve technische probleem dat de TKvB tot uitgangspunt had genomen, waarin het (extra) doel van een ‘
convenient’ doseringsregime was opgenomen. Overigens maakt dit onderscheid de navolgende overwegingen niet anders.

- oplossing inventief?

4.20.

Vervolgens moet worden beoordeeld of de uitvinding op de prioriteitsdatum voor de gemiddelde vakpersoon, uitgaande van deze probleemstelling, voor de hand lag. Bayer betwist dit en stelt dat de gemiddelde vakpersoon niet zou uitgaan van de in de Harder-ASH-Poster genoemde halfwaardetijd van 9-12 uur, die een eenmaal daagse dosering suggereert (omdat het algemene vakkennis is dat een middel iedere tweemaal de halfwaardetijd moet worden toegediend, in dit geval iedere 24 uur). De gemiddelde vakpersoon zou volgens Bayer geen redelijke verwachting van succes hebben dat een eenmaal daagse dosering van rivaroxaban veilig en effectief zou zijn in patiënten. De vakpersoon zou dit niet onderzoeken in een fase II studie, omdat er contra-indicaties (
pointers away) waren die hem/haar hiervan zouden afhouden. Op de prioriteitsdatum was rivaroxaban (in welk doseringsregime dan ook) nog niet goedgekeurd voor medisch gebruik in patiënten. In het onderzoek naar antistollingsmiddelen is de vakpersoon erg voorzichtig, zeker bij de toediening aan patiënten, gelet op het hiervoor onder 4.4 beschreven delicate evenwicht tussen stollings- en antistollingseffecten en de risico’s van onder- en overdosering. De vakpersoon zou daarom geen acht slaan op de suggestie uit de Harder-ASH-poster om een eenmaal daagse dosering te onderzoeken, omdat daarbij de kans op onderdosering te groot is, uitgaande van de relatief korte halfwaardetijd van rivaroxaban die in Kubitza wordt gerapporteerd (4-6 uur). De uit Kubitza bekende gegevens over de relatie tussen de PK en PD-effecten en de duur van de PD-effecten zouden de vakpersoon aanzetten tot het onderzoeken van een twee- of driemaal daagse dosering in fase II studies, aldus nog steeds Bayer.

4.21.

Bij de beoordeling geldt het volgende als uitgangspunt. Inventiviteit ontbreekt wanneer de gemiddelde vakpersoon, uitgaande van de relevante stand van de techniek, het probleem zou – en niet slechts kon – hebben opgelost op de wijze die wordt geclaimd in het octrooi. Omdat de uitvinding het resultaat is van nader onderzoek, ligt de uitvinding niet alleen voor de hand als de gemiddelde vakpersoon dat onderzoek zou hebben uitgevoerd en de resultaten duidelijk voorspelbaar zijn, maar ook als er vanwege een aansporing in de stand van de techniek sprake is van een redelijke verwachting van succes (
reasonable expectation of success).^[22]Dat wil zeggen dat de vakpersoon in staat is om redelijkerwijs een succesvol einde van een onderzoeksproject binnen acceptabele tijd te voorspellen. Daarbij kan van belang zijn of de te verrichten onderzoeken tijdrovend en/of ingewikkeld zijn, dan wel of slechts routinematige experimenten nodig zijn. Onvoldoende is de enkele “
hope to succeed”.^[23]

4.22.

In dit geval zou de vakpersoon die het probleem wil oplossen in de eerste plaats op zoek gaan naar fase I studies waarin de halfwaardetijd van rivaroxaban is vastgesteld. De vakpersoon zou daarbij kennis nemen van de in Kubitza genoemde halfwaardetijd van 4-6 uur en de in de Harder-ASH-Poster genoemde halfwaardetijd van 9-12 uur. Anders dan door Teva bepleit, voegt het Drug Data Report 2004 niets toe aan hetgeen staat vermeld in Kibutza II en de Harder-ASH-poster, nu de Drug Data Report niet meer omvat dan een samenvatting van de Kibutza Fase I studies en de Harder abstracts.

4.23.

Naar het oordeel van de rechtbank zou de vakpersoon meer waarde hechten aan de halfwaardetijd van 4-6 uur zoals gerapporteerd in Kubitza. Hoewel de Harder-ASH-poster in de introductie vermeldt dat rivaroxaban een halfwaardetijd van 9-12 uur heeft, is deze stelling verder niet met data onderbouwd. Bayer heeft niet heeft kunnen uitleggen waarom op de Harder-ASH-poster, die is gepresenteerd op een wetenschappelijk congres en mede is opgesteld door co-auteurs Kubitza en Misselwitz, beiden destijds medewerker van Bayer en medeuitvinders volgens het octrooi, een halfwaardetijd van 9-12 uur is gemeld, terwijl deze niet met data kon worden onderbouwd en een andere halfwaardetijd vermeldt dan Kubitza. Ook kan Bayer niet verklaren waarom die halfwaardetijd van 9-12 uur is opgenomen in het studieprotocol van waaruit Bayer haar fase II naar rivaroxaban studie is gestart. Hoewel opmerkelijk, is dit echter niet relevant voor de onderhavige vraag wat de vakpersoon op de prioritietsdatum zou doen, aangezien de gemiddelde vakpersoon op dat moment geen kennis had van het studieprotocol, maar enkel van de uit Harder en Kubitza bekende halfwaardetijden.

4.24.

De vakpersoon zou op basis van de Harder-ASH-poster geen redelijke verwachting hebben dat rivaroxaban bij patiënten veilig en effectief is in een eenmaal daagse dosering. Daarvoor biedt de poster naar het oordeel van de rechtbank onvoldoende overtuigende testuitslagen. De studie is uitgevoerd bij slechts acht proefpersonen^[24], de meeste datagrafieken laten geen effect meer zien na 24 uur en het soort tests dat is gebruikt was (zeker op de prioriteitsdatum) van experimentele aard en was niet bedoeld (noch gevalideerd) om de (anti) trombotische werking dan wel het risico op bloedingen van directe factor Xa remmers te testen. De poster biedt weinig (statistisch relevante) data waarmee de resultaten kunnen worden gecontroleerd. Kubitza biedt die data wel en is bovendien gebaseerd op een
multiple doseonderzoek met 68 proefpersonen^[25], tegenover 12 proefpersonen bij Harder. De vakpersoon zou daarom uitgaan van een halfwaardetijd van 4-6 uur en zou rivaroxaban in een fase II studie in verschillende doses twee- of driemaal daags gaan toedienen aan patiënten. Een eenmaal daagse dosering zou hij of zij wellicht ook proberen, maar niet omdat hij of zij verwacht dat dit veilig en effectief zou werken tegen TEDs. De omstandigheid dat in Kubitza II ook 5 mg eenmaal daags is toegediend, maakt een en ander niet anders. De gemiddelde vakpersoon zal onderkennen dat het gebruikelijk is om in verband met de veiligheid in fase I studies eerst op een laag niveau te beginnen zonder dat die persoon daarbij ook een therapeutisch effect verwacht.

4.25.

Teva heeft – onder verwijzing naar de derde verklaring van haar deskundige prof. dr. [naam 5] – nog aangevoerd dat de vakpersoon op de prioriteitsdatum al wist dat Bayer in fase IIa studies had vastgesteld dat rivaroaxaban veilig en effectief is bij patiënten met TEDs. Als dit al behoorde tot de algemene vakkennis van de gemiddelde vakpersoon, had dit hem of haar naar het oordeel van de rechtbank echter niet overtuigd dat rivaroxaban geschikt is voor eenmaal daagse dosering. De constatering dat rivaroxaban veilig en effectief is bij patiënten met TEDs, schept immers nog geen redelijke verwachting dat dit ook zo is in een eenmaal daagse dosering. Daarvoor is het risico op onderdosering bij een middel met een halfwaardetijd van 4-6 uur te groot.

- routinematige studies

4.26.

Teva heeft zich verder op het standpunt gesteld dat, ook als de gemiddelde vakpersoon aanvankelijk geen eenmaal daagse dosering zou onderzoeken in een fase II studie, hij of zij hier uiteindelijk toch bij uit zou komen door middel van verschillende routinematige stappen. Als eerste route heeft Teva aangevoerd dat als de vakpersoon zou twijfelen aan de juistheid van de op de Harder-ASH-poster vermelde halfwaardetijd van

9-12 uur, hij of zij zou veronderstellen dat deze halfwaardetijd wellicht is gemeten onder ouderen, omdat dit de uiteindelijke doelgroep van het geneesmiddel zou zijn. Het zou dan een voor de hand liggende stap zijn dat de vakpersoon de halfwaardetijd van rivaroxaban gaat onderzoeken bij gezonde ouderen. De vakpersoon zou dan constateren dat de halfwaardetijd bij ouderen rond de 12-13 uur ligt^[26]. Vervolgens zou het een voor de hand liggende stap zijn om rivaroxaban (twee maal de halfwaardetijd, dus) eenmaal daags toe te dienen.

4.27.

Als tweede route heeft Teva aangevoerd dat als de gemiddelde vakpersoon in een fase II studie aanvankelijk geen eenmaal daagse doseringen zou onderzoeken, hij of zij zou starten met tweemaal daagse doseringen van 5 mg, 10 mg, 15 mg en 20 mg.^[27]De vakpersoon zou ondervinden dat de effectiviteit van rivaroxaban toeneemt als de dosis wordt verhoogd en dat de hoogste dosis van 20 mg tweemaal per dag nog steeds veilig is in patiënten.^[28]Op grond van deze resultaten zou het volgens Teva voor de hand liggen om 20 mg en 30 mg eenmaal daags te gaan onderzoeken. De vakpersoon zou hierbij ook worden gemotiveerd door het algemene voordeel van een eenmaal daags doseringsregime, de suggestie in de Harder-ASH-Poster dat rivaroxaban geschikt is voor eenmaal daagse dosering en de resultaten uit Kubitza II waaruit blijkt dat de plasmaconcentratie van rivaroxaban 24 uur na toediening van 10 mg tweemaal daags even hoog is als 24 uur na toediening van 20 of 30 mg tweemaal daags. Dit wordt verder bevestigd door het studieprotocol van de fase IIb studie van Bayer^[29], waarin een eenmaal daagse doses van 30 mg is onderzocht, nadat uit fase IIa studieresultaten bleek dat eenmaal daagse doseringen werkzaam en veilig leken te zijn, alsdus nog steeds Teva.

4.28.

Volgens vaste rechtspraak kan geen inventiviteit worden aangenomen als voor het oplossen van het objectieve technische probleem verschillende opeenvolgende stappen nodig zijn, indien en voor zover het nemen van iedere stap op zichzelf voor de gemiddelde vakpersoon voor de hand lang, gelet op wat hij of zij in de voorgaande stap had bereikt en wat hem of haar verder te doen stond om uiteindelijk tot de oplossing te komen. Dat betekent dat de eerste stap op grond van de stand van de techniek op de prioriteitsdatum voor de gemiddelde vakpersoon voor de hand moest liggen en deze een redelijke succesverwachting moest hebben dat het hem of haar (uiteindelijk) tot de oplossing van het probleem zou leiden.^[30]Daaraan is in dit geval niet voldaan. Op de prioriteitsdatum had de vakpersoon geen resultaten van een vergelijkbaar antistollingsmiddel (factor Xa remmer), die een redelijke succesverwachting gaven dat het doen van een fase II studie naar rivaroxaban tot de oplossing van het probleem zou leiden. Bij de overgang van fase I studies (in gezonde personen) naar fase II studies (in patiënten) gaat de vakpersoon voorzichtig en terughoudend te werk omdat de verkregen fase I resultaten geen bewijs kunnen geven van werkzaamheid en veiligheid in patiënten. Omdat de bloedingsrisico’s bij patiënten anders (en ernstiger) zijn dan bij gezonde personen, zijn fase I resultaten met betrekking tot de veiligheid van zeer beperkte waarde voor fase II. In dit geval werd dit bevestigd door de fase II studie naar een andere oraal toegediende directe factor Xa remmer, razaxaban, waarbij drie van de vier geteste doseringen (die in fase I studies niet leidden tot extra bloedingsrisico in gezonde personen) voortijdig werden gestopt door toegenomen bloedingen bij patiënten. De gemiddelde vakpersoon zou daarom het in de praktijk gebruikelijke geneesmiddelenonderzoek gaan uitvoeren en uitgaan van de hem of haar bekende (wetenschappelijk onderbouwde) halfwaardetijd van Kubitza (4-6 uur), waaruit geen eenmaal daagse dosering volgt (zie hiervoor onder 4.22 t/m 4.25). De vakpersoon zou in fase II ten minste twee- of zelfs driemaal daagse doseringen gaan onderzoeken. De route(s) die de vakpersoon er volgens Teva alsnog toe zouden hebben gebracht om een eenmaal daagse dosering te onderzoeken met een redelijke verwachting op succes, bevat(ten) te veel niet voor de hand liggende stappen.

4.29.

Ten eerste was er voor de vakpersoon geen reden om uit te gaan van de halfwaardetijd van 9-12 uur uit de Harder-ASH-poster en te veronderstellen dat deze was gemeten in een andere populatie, bijvoorbeeld ouderen. De Harder posters en abstracts bieden geen enkele aanwijzing waaruit de vakpersoon dat zou kunnen afleiden. Bovendien werd rivaroxaban niet alleen ontwikkeld voor toepassing bij ouderen maar ook voor bijvoorbeeld jongere patiënten die een knie- of heupoperatie ondergaan. Het was (vanuit de Harder-ASH-poster) dus geen voor de hand liggende stap om de halfwaardetijd in ouderen te gaan onderzoeken. Dat het studieprotocol van Bayer een (niet onderbouwde) halfwaardetijd van 9-12 uur vermeldt, doet hier niets aan af. De studieprotocollen waren op de prioriteitsdatum immers niet openbaar en het is voor de voorliggende vraag slechts relevant hoe de gemiddelde vakpersoon de vermelding op de Harder-ASH-poster zou opvatten.

4.30.

Ook lag het niet voor de hand dat de vakpersoon een fase II studie zou starten met tweemaal daagse doseringen van 5 mg, 10 mg, 15 mg en 20 mg. Hij of zij zou met name geen redelijke verwachting van succes hebben gehad van een tweemaal daagse dosis van 5 mg (op basis van de resultaten van Kubitza II) en zou wegens veiligheidsoverwegingen geen tweemaal daagse dosis van 30 mg gaan onderzoeken.

4.31.

Het lag ook niet voor de hand om op basis van de resultaten die de vakpersoon hiermee volgens Teva zou hebben verkregen, een eenmaal daagse dosering te gaan onderzoeken. Daarvoor zou de vakpersoon allereerst voor een adaptief studieontwerp moeten hebben gekozen, terwijl dit voor de gemiddelde vakpersoon niet voor de hand lag.

Bovendien bieden die resultaten, in vergelijking met de op dat moment gehanteerde
standard of careenoxaparine, geen redelijke verwachting dat 20 of 30 mg eenmaal daags
effectiefzou zijn. De enkele vaststelling dat een tweemaal daagse dosis van 10 mg rivaroxaban werkzaam is, zou de vakpersoon er niet logischerwijs toe gebracht hebben om aan te nemen dat een eenmaal daagse dosis van 20 of 30 mg ook werkzaam (en veilig) is. Zoals ook volgt uit de derde verklaring van deskundige prof. dr. Haas, is de plasmaconcentratie 24 uur na toediening van een eenmaal daagse dosis van 30 mg lager dan bij een tweemaal daagse dosis 5 mg. Bovendien blijkt de tweemaal daagse dosering van 5 mg en 10 mg minder effectief te zijn dan vergelijkingsmiddel enoxaparine. De vakpersoon zou ook niet extra worden gemotiveerd tot eendaagse dosering door de Kubitza fase I studie waaruit zou volgen dat een tweemaal daagse dosis van 10 mg vergelijkbaar is met een eenmaal daagse dosis van 20 of 30 mg qua hoeveelheid plasmaconcentratie na 24 uur. Op basis van deze data is die conclusie niet te trekken omdat alle gemeten waarden na 24 uur vrijwel nihil zijn. Het ligt meer voor de hand dat de vakpersoon 10 mg tweemaal per dag gaat onderzoeken omdat hij verwacht dat dit werkzaam zal zijn en niet 20 of 30 mg eenmaal per dag, waarvan de plasmaconcentratie na 24 uur overeenkomt met die van 5 mg tweemaal daags.

4.32.

Daarnaast zou de vakpersoon niet verwachten dat een eenmaal daagse dosering van 20 of 30 mg
veiligis, gelet op onderdosering en het risico op de vorming van trombi. Uit de eerste fase II resultaten blijkt immers dat zelfs bij een tweemaal daagse dosering van 20 en 30 mg meer bloedingen optreden in vergelijking met enoxaparine. Het ligt op basis van de volgens Teva te verkrijgen resultaten dan ook voor de hand dat de vakpersoon 10 mg en 15 mg tweemaal per dag gaat onderzoeken, omdat hij of zij verwacht dat dit veilig zal zijn en omdat deze doseringen de veiligheid (en effectiviteit) van enoxaparine het meest benaderen.

4.33.

Uit het voorgaande volgt dat de vakpersoon niet routinematig op een eenmaal daagse dosering zou uitkomen. Dat in dit geval sprake is van een niet voor de hand liggende stap om – op basis van de resultaten uit de eerdere stap – (toch) een eenmaal daagse dosering te onderzoeken bij patiënten, wordt ook onderschreven door de route die Bayer in de praktijk heeft afgelegd. Het ontwikkelingstraject van het doseringsregime van rixaroxaban was geen
one way street. De inventieve route van Bayer heeft in de praktijk geleid tot de vaststelling dat een eendaagse dosering rivaroxaban veilig en effectief is in patiënten, maar er waren ook alternatieve routes denkbaar waardoor de vakpersoon tot een andere oplossing van het probleem zou zijn gekomen. De vakpersoon had bijvoorbeeld kunnen kiezen voor een andere (niet adaptieve) studieopzet, het enkel onderzoeken van tweemaal daagse doseringen, andere afgifte-eigenschappen van de tablet (vertraagde afgifte in plaats van snelle afgifte) en/of een ander doseringsbereik. Bovendien lag de keuze voor een interactiestudie met enoxaparine niet voor de hand. Met deze studie heeft Bayer vastgesteld dat er geen gevaarlijke interactie optreedt bij blootstelling aan rivaroxaban èn enoxaparine, zodat enoxaparine als
rescuemiddel kon dienen indien de dosering rivaroxaban te laag bleek te zijn.^[31]Indien de vakpersoon deze resultaten niet zou hebben gehad (hetgeen hij/zij niet had), zou het niet voor de hand hebben gelegen om een eenmaal daagse dosering te onderzoeken. Juist het hebben van een eventueel ‘reddingsmiddel’ in geval van onderdosering, in combinatie met de eerste studieresultaten, hebben geleid tot de geclaimde uitvinding. Dat deze al stappen – achteraf bezien – hebben geleid tot de uitvinding, maakt niet dat het voor de vakpersoon voor de hand lang om diezelfde opeenvolgende stappen te nemen.

- slotsom

4.34.

Het voorgaande brengt mee dat de relevante vakpersoon, uitgaande van het objectieve technische probleem en gebruikmakend van de resultaten van de Kubitza en Harder fase I studies, met een redelijke verwachting van succes de veiligheid en effectiviteit van rivaroxaban in patiënten (fase II studie) zou onderzoeken in een twee- of driemaal daagse dosering. De vakpersoon zou een inventieve stap moeten zetten om te komen tot het in het octrooi geclaimde eenmaal daagse doseringsregime. Dit geldt ongeacht of uitgegaan wordt van de Harder-ASH-poster in combinatie met Kubitza II of vice versa. Dit brengt mee dat het octrooi inventief en dus geldig is, zodat de rechtbank de vordering van Teva zal afwijzen. De rechtbank vindt hiervoor steun in de oordelen van de TKvB, de Noorse rechter en het voorlopige oordeel van het Duitse BPG.

Bezwaar tegen GP26 t/m GP30

4.35.

Tijdens de mondelinge behandeling heeft Teva haar bezwaar tegen (de lengte van) de deskundigenverklaringen die Bayer heeft overgelegd als producties GP26 t/m GP30 in zoverre gehandhaafd dat Teva hierop alsnog wil reageren indien en voor zover die verklaringen dienen ter onderbouwing van het standpunt van Bayer. Nu de rechtbank haar oordeel dat het octrooi geldig is niet grondt op de inhoud van deze verklaringen, heeft Teva geen belang meer bij haar bezwaar.

in reconventie

Inbreuk

4.36.

Nu het octrooi geldig is bevonden, is het de vraag of Bayer belang heeft bij een inbreukverbod jegens Teva. Teva is voornemens om een generiek rivaroxaban-product in Nederland op de markt te brengen na expiratie van het ABC op 1 april 2024. Dit volgt uit de dagvaarding (randnummer 190) waarin Teva haar geldigheidsbezwaren kwalificeert als een vooruitlopend niet-inbreukverweer en uit de handelsvergunningen die zij in Nederland heeft verkregen. Teva heeft niet bestreden dat het Teva-product onder de beschermingsomvang van EP 961 valt. Naar het oordeel van de rechtbank is hierin een concrete dreiging van inbreuk gelegen die een inbreukverbod rechtvaardigt. Bayer heeft dan ook recht op en belang bij de vorderingen zoals zij die – in reactie op de stellingen in de dagvaarding – bij eis in reconventie heeft ingesteld.

4.37.

Het verweer van Teva dat zij zich zelf niet zal bezig houden met het faciliteren van voorbehouden handelingen van de inbreuk in Nederland, is, na verdere onderbouwing door Bayer, onvoldoende gemotiveerd. Ook indien Teva GmbH of Teva B.V. het Teva-product op de Nederlandse markt zullen brengen, is aannemelijk dat Teva daar als moedermaatschappij de feitelijke leiding, zeggenschap en controle over heeft. Daarmee is voldoende komen vast te staan dat er een serieuze dreiging is dat Teva ten minste op enigerlei wijze bij de inbreuk in Nederland betrokken zal zijn.

Inbreukverbod

4.38.

De rechtbank zal het inbreukverbod zoals gevorderd toewijzen. De rechtbank begrijpt dat het gevorderde verbod om inbreuk op EP 961 te bevorderen etc. ook ziet op het Nederlandse deel van EP 961, zodat dit als zodanig wordt toegewezen. Het verbod om “anderszins onrechtmatig te handelen jegens Bayer” zal als onvoldoende bepaald worden afgewezen.

4.39.

De gevorderde instructie aan Teva GmbH en Teva B.V. om geen inbreuk op het octrooi te maken is een passende remedie om inbreuk te voorkomen en zal dan ook worden toegewezen. Voor zover de vordering ziet op andere aan Teva gelieerde entiteiten wordt deze afgewezen, aangezien onvoldoende bepaald is welke entiteiten bedoeld zijn, of deze voorbehouden handelingen zullen verrichten en of Teva zeggenschap over hen heeft.

4.40.

De gevorderde dwangsommen als prikkel ter nakoming van het verbod zal worden toegewezen. Deze zullen worden gematigd en gemaximeerd als in het dictum is vermeld.

Verklaring voor recht

4.41.

De gevorderde verklaringen voor recht dat het Teva-product onder de beschermingsomvang van het Nederlandse deel van EP 961 valt en dat – kort gezegd – het verhandelen daarvan octrooi-inbreuk oplevert, zullen worden toegewezen. Bayer heeft belang bij deze vorderingen, bijvoorbeeld in het geval zij in een latere procedure op enig moment nog schadevergoeding zou willen vorderen.

Voorlopige voorziening ex art. 223 Rv

4.42.

Aangezien de rechtbank voor 1 april 2024 vonnis wijst, is aan de voorwaarde waaronder Bayer de voorlopige voorziening heeft gevorderd niet voldaan, zodat de rechtbank niet aan deze vordering toekomt.

in conventie en reconventie

Proceskosten

4.43.

Partijen zijn het erover eens dat conform artikel 1019h Rv moet worden afgerekend. Dit artikel is ook van toepassing op de conventie omdat sprake is van een vooruitgeschoven niet-inbreukverweer (zoals door Teva onweersproken gesteld onder nr. 190 van de dagvaarding). Partijen hebben een proceskostenafspraak gemaakt die inhoudt dat aan de in het gelijk gestelde partij een bedrag van € 150.000,- (all-in) toekomt. Partijen hebben bevestigd dat de afspraak die zij over de proceskosten hebben gemaakt zien op alle kosten van deze procedure, zowel in conventie als in reconventie (in de voorlopige voorziening en in de hoofdzaak).

4.44.

Bayer geldt in zowel in conventie als in reconventie als de in het gelijk gestelde partij. Het genoemde bedrag zal daarom aan Bayer worden toegewezen, met dien verstande dat de rechtbank in redelijkheid 90% daarvan zal toereken aan de procedure in conventie en 10% aan de reconventie. Het voorgaande betekent dat Teva in conventie zal worden veroordeeld tot betaling aan Bayer van € 135.000,- en in reconventie tot betaling aan Bayer van € 15.000,-, vermeerderd met de wettelijke rente als in het dictum vermeld. De proceskosten in de voorlopige vordering in reconventie zullen aan Bayer worden toegewezen maar op nihil worden gesteld, aangezien (de onderbouwing van en het verweer op) deze vordering volledig overeenkomt met de vordering in de hoofdzaak en daaraan geen noemenswaardige kosten zijn besteed.

5.De beslissing

De rechtbank

in conventie

5.1.

wijst de vordering af;

5.2.

veroordeelt Teva in de kosten van deze procedure, aan de zijde van Bayer tot op heden begroot op € 135.000,-, te vermeerderen met de wettelijke rente ex artikel 6:119 BW^[32]vanaf de vijftiende dag na betekening van dit vonnis tot de dag van volledige betaling;

5.3.

verklaart de beslissing ten aanzien van de proceskosten uitvoerbaar bij voorraad;

in reconventie

in de voorlopige voorziening ex art. 223 Rv

5.4.

stelt vast dat niet is voldaan aan de voorwaarde waaronder de vordering is ingesteld;

5.5.

veroordeelt Teva in de kosten van deze procedure, aan de zijde van Bayer tot op heden begroot op nihil;

in de hoofdzaak

5.6.

verbiedt Teva met onmiddellijke ingang na betekening van dit vonnis directe en/of indirecte inbreuk te maken op het Nederlandse deel van EP 961, alsmede directe en/of indirecte inbreuk op het Nederlandse deel van EP 961 te bevorderen of te faciliteren, dan wel deel te nemen aan dergelijke inbreuk;

5.7.

gebiedt Teva binnen zeven dagen na betekening van dit vonnis om Teva GmbH en Teva B.V. te instrueren om geen inbreuk te maken op het Nederlandse deel van EP 961;

5.8.

veroordeelt Teva tot betaling van een dwangsom van € 20.000,- per overtreding van het onder 5.6 en 5.7 genoemde verbod en per dag, een dagdeel daaronder begrepen, dat de overtreding voortduurt, met een maximum van € 10.000.000,-;

5.9.

verklaart voor recht dat het Teva-product (zoals gedefinieerd in 2.10) onder de beschermingsomvang van het Nederlandse deel van EP 961 valt;

5.10.

verklaart voor recht dat het aanbieden of in de handel brengen van het Teva-product (zoals gedefinieerd in 2.10), waaronder het opnemen van het Teva-product in de

G-Standaard, dan wel het importeren of opslaan van een dergelijk product voor die doeleinden, inbreuk maakt op het Nederlandse deel van EP 961;

5.11.

veroordeelt Teva in de kosten van deze procedure, aan de zijde van Bayer tot op heden begroot op € 15.000,-, te vermeerderen met de wettelijke rente ex artikel 6:119 BW vanaf de vijftiende dag na betekening van dit vonnis tot de dag van volledige betaling;

5.12.

verklaart de beslissingen tot zover uitvoerbaar bij voorraad;

5.13.

wijst het anders of meer gevorderde af.

Dit vonnis is gewezen door mr. H.F.R. van Heemstra, mr. E.F. Brinkman en

mr. C. Schüller, en in het openbaar uitgesproken op 27 maart 2024. Bij ontstentenis van de voorzitter is het vonnis door de oudste rechter ondertekend.

ECLI:NL:RBDHA:2024:4371

Octrooirecht: geldigheid van het octrooi op rivaroxaban en inbreukverbod

Uitspraak

RECHTBANK Den Haag

1.De procedure

2.De feiten

3.Het geschil

4.De beoordeling

5.De beslissing

Voetnoten