ECLI:NL:RBDHA:2023:16452

Uitspraak

RECHTBANK Den Haag

Team Handel

zaaknummer / rolnummer: C/09/637811 / HA ZA 22-934

Vonnis van 1 november 2023

in de zaak van

SANDOZ B.V.,

te Weesp,

eiseres in conventie,

verweerster in reconventie,

advocaat: mr. D.F. de Lange te Amsterdam,

tegen

de rechtspersoon naar buitenlands recht

BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH,

te Monheim (Duitsland),

gedaagde in conventie,

eiseres in reconventie,

advocaat: mr. B.J. Berghuis van Woortman te Amsterdam.

Partijen zullen hierna Sandoz en Bayer genoemd worden. De zaak is voor Sandoz inhoudelijk behandeld door mr. De Lange voornoemd en mrs. P. Marcelis, , B.J. Mooij en I.C. Kleinveld, advocaten te Amsterdam, en voor Bayer door

mr. Berghuis van Woortman voornoemd, mr. N.M.C. Steurrijs, advocaat te Amsterdam en ir. S. Versaevel, octrooigemachtigde.

1.De procedure

1.1.

Het verloop van de procedure blijkt uit:

de beschikking van de voorzieningenrechter van deze rechtbank van 4 augustus 2022, waarin werd toegestaan om volgens het versneld regime in octrooizaken te procederen;
de dagvaarding van 18 augustus 2022;
de akte houdende overlegging producties van Sandoz van 9 november 2022 met producties EP01 t/m EP25;
de conclusie van antwoord tevens eis in reconventie van Bayer van 18 januari 2023, met producties GP01 t/m GP13;
de conclusie van antwoord in reconventie, alsmede incidentele vordering ex art. 843a Rv

de conclusie van antwoord incidentele vordering ex art. 843a Rv dan wel incidenteel verzoek tot toepassing van art. 22 Rv, van Bayer van 29 maart 2023, met producties GP14 t/m GP17;
de akte houdende overlegging nadere producties van Bayer van 26 april 2023, met producties GP18 t/m GP22;
de akte houdende overlegging aanvullende productie van Sandoz van 26 april 2023, met productie EP40;
de akte houdende overlegging reactieve productie van Bayer van 26 mei 2023, met productie GP23;
de e-mail van Bayer van 26 mei 2023 aan de rechtbank waarin zij de aanwezigheid van deskundigen op de zitting aankondigt en vraagt om een hybride zitting;
de akte houdende overlegging reactieve producties van Sandoz van 26 mei 2023, met producties EP41 t/m EP50;
de brief van 2 juni 2023 van Bayer waarin bezwaar wordt gemaakt tegen de deskundigenverklaringen die Sandoz heeft overgelegd als producties EP48 en EP49 en de reacties daarop (over en weer) van Sandoz van 8 juni 2023, van Bayer van

13 juni 2023, van Sandoz van 16 juni 2023, van Bayer van 16 juni 2023 en nogmaals van Sandoz van 16 juni 2023;

de akte houdende overlegging nadere productie van Bayer van 13 juni 2023, met productie GP24;
de pleitnotities van Bayer;
de pleitnotities van Sandoz;
de reactie van Bayer op de pleitnotities van Sandoz.

1.2.

Op 10 maart 2023 heeft de mondelinge behandeling in het paleis van justitie plaatsgevonden in hybride vorm, waarbij een deel van de aanwezigen heeft deelgenomen via een MCU-verbinding. Aan de zitting hebben deelgenomen: partijen, hun advocaten, de octrooigemachtigde van Bayer, de deskundigen van de zijde van Sandoz: prof. Dr. S. Harder, dr. C. de Mey en prof. Dr. F.W. Kamphuisen, en de deskundigen van de zijde van Bayer: prof. Dr. C. Hemker, prof. dr. S. Haas, prof. dr. R. Bauersachs, prof. dr. G. Mikus en

Dr. F. Misselwitz (voor een deel van de zitting). De rechtbank heeft vragen gesteld en partijen hebben gere- en gedupliceerd. Sandoz heeft haar incidentele vordering tot inzage in en afgifte van bepaalde bescheiden ingetrokken omdat deze inmiddels waren overgelegd.

1.3.

Vonnis is bepaald op heden.

2.De feiten

Partijen

2.1.

Sandoz is actief in de generieke farmaceutische industrie. Zij maakt onderdeel uit van de Novartis-groep, een wereldwijd opererende farmaceutische onderneming die zich bezighoudt met de ontwikkeling, vervaardiging en verhandeling van innovatieve en generieke geneesmiddelen.

2.2.

Bayer is onderdeel van het Bayer-concern, een Duitse farmaceutische onderneming. Bayer brengt in Nederland onder de merknaam Xarelto® een geneesmiddel op basis van de stof rivaroxaban op de markt.

Het rivaroxaban stofoctrooi

2.3.

Bayer was houdster van Europees octrooi EP 1 261 606 B1 (hierna EP 606) voor “
Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation”

(“
Gesubstitueerde oxazolidinonen en toepassing daarvan op het terrein van de bloedstolling”). EP 606 is verleend op 23 februari 2005 op een internationale aanvrage WO 2001/047919 van 11 december 2000. EP 606 is op 11 december 2020 geëxpireerd na het bereiken van de maximale beschermingsduur van 20 jaar. OCNL heeft aan Bayer op basis van EP 606 een aanvullend beschermingscertificaat met nummer 300370 (hierna: ABC 370) verleend voor “rivaroxaban, desgewenst in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of hydraat van het zout” met rechtskracht tot en met 1 april 2024.

2.4.

Conclusie 2 van EP 606 luidt in de onbestreden Engelse vertaling als volgt:

637

2.5.

In de stand van de techniek wordt rivaroxaban ook wel aangeduid als BAY 59-7939. De structuurformule en de systemische chemische naam is als volgt:

Het octrooi EP 961 (doseringsregime)

2.6.

Bayer is houdster van Europees octrooi EP 1 845 961 B1 (hierna EP 961 of het octrooi) voor een “
Treatment of thromboembolic disorders with rivaroxaban” (“
Behandeling van trombo-embolische aandoeningen met rivaroxaban”). EP 961 is verleend op 22 april 2015 op een internationale aanvrage WO 2006/079474 van 19 januari 2006 (hierna WO 474), waarbij een beroep is gedaan op prioriteit van EP 05001893 van

31 januari 2005. EP 961 is van kracht in onder meer Nederland.

2.7.

De conclusies van EP 961 luiden in de oorspronkelijke Engelse taal als volgt:

The use of a rapid-release tablet of the compound 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3- oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide for the manufacture of a medicament for the treatment of a thromboembolic disorder administered no more than once daily for at least five consecutive days, wherein said compound has a plasma concentration half life of 10 hours or less when orally administered to a human patient.

The use as claimed in Claim 1, wherein the thromboembolic disorder is ST Segment Elevation Myocardial Infarction (STEMI), Non ST Segment Elevation Myocardial Infarction (NSTEMI), unstable angina, reocclusion after angioplasty or aortocoronary bypass, pulmonary embolisms, deep vein thromboses or stroke.

2.8.

De onbestreden Nederlandse vertaling van de conclusies luidt als volgt:

Toepassing van een tablet met snelle afgifte van de verbinding 5-chloor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofeencarboxamide voor de vervaardiging van een medicament voor de behandeling van een trombo-embolische aandoening, dat niet meer dan eenmaal per dag gedurende ten minste vijf opeenvolgende dagen wordt toegediend, waarbij genoemde verbinding een plasmaconcentratie-halveringstijd van 10 uren of minder heeft wanneer zij oraal aan een menselijke patiënt wordt toegediend.

Toepassing volgens conclusie 1, waarbij de trombo-embolische aandoening myocardinfarct met S-segmentelevatie (ST Segment Elevation Myocardial Infarction, STEMI), myocardinfarct zonder S-segmentelevatie (non ST Segment Elevation Myocardial Infarction, NSTEMI), onstabiele angina, reocclusie na angioplastiek of aortacoronaire bypass, longembolie, diepe veneuze trombose of beroerte (stroke) is.

2.9.

In de beschrijving van EP 961 is – voor zover hier van belang – het volgende opgenomen:

[0008] Recently, a novel therapeutic approach for the treatment and prophylaxis of thromboembolic disorders has been described. This novel therapeutic approach aims to inhibit factor Xa [cf. WO-A-99/37304; WO-A-99/06371; J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, "Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, "Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; U.J. Ries, W. Wienen, "Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, "New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77]. It has been shown that, in animal models, various both peptidic and nonpeptidic compounds are effective as factor Xa inhibitors.

[0009] In general, oral application is the preferable route of administration of a drug, and a less frequent dose regimen is desirable. In particular, once daily oral application is preferred due to favourable convenience for the patient and for compliance reasons. However, this goal is sometimes difficult to achieve depending on the specific behaviour and properties of the drug substance, especially its plasma concentration half life. "Half life" is the time it takes for the plasma concentration or the amount of drug in the body to be reduced by 50 % (Goodman and Gillmans "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 7th Edition, Macmillan Publishing Company, New York, 1985, p 27).

[0010] When the drug substance is applied in no more than a therapeutically effective amount, which is usually preferred in order to minimize the exposure of the patient with that drug substance in order to avoid potential side effects, the drug must be given approximately every half live (see for example: Malcolm Rowland, Thomas N. Tozer, in "Clinical Pharmacokinetics, Concepts and Applications", 3rd edition, Lea and Febiger, Philadelphia 1995, pp 83).

[0011] In the case of multiple dose application the target plasma concentration (approximate steady state) can be reached after 3 to 5 half lives (Donald J. Birkett, in "Pharmacokinetics Made Easy", McGraw-Hill Education: 2000; p 20). At steady state the concentrations of drugs which rise and fall during each interdose interval are repeated identically in each interdose interval (Goodman and Gillmans "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 7th Edition, Macmillan Publishing Company, New York, 1985, p 28).

[0012] Surprisingly, it has now been found in patients at frequent medication that once daily oral administration of a direct factor Xa inhibitor with a plasma concentration half life time of 10 hours or less demonstrated efficacy when compared to standard therapy and at the same time was as effective as after twice daily (bid) administration.

[0013] The present invention relates to the use of an oral dosage form of a direct factor Xa inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of a thromboembolic disorder administered once daily for at least five consecutive days, wherein said inhibitor has a plasma concentration half life of 10 hours or less when orally administered to a human patient.

[0014] In a preferred embodiment, the present invention relates to 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophenecarboxamide (I), a low molecular weight, orally administrable direct inhibitor of blood clotting factor Xa (see WO-A 01/47919) as the active ingredient.

(…)

[0030] Tablets are preferred, in particular tablets rapidly releasing the active compound. In the context of the present invention, rapid-release tablets are in particular those which, according to the USP release method using apparatus 2 (paddle), have a Q value (30 minutes) of 75 %.

(…)

a.
a) Efficacy results:

[0044] On the basis of total daily doses the 30 mg once daily dose fits well into the dose dependance observed in the range of 2.5 to 20 mg bid, which corresponds to total daily doses of 5 to 40 mg.

(…)

Summary: The above data clearly demonstrate the efficacy of od administration of (I), namely fewer occurrence of composite endpoint events, i.e. fewer cases of DVT, PE or death compared to untreated conditions, and in the range of standard therapy. Furthermore, the od administration is surprisingly perfect in line with bid administration.

b) Safety results:

(…)

[0046] On the basis of total daily doses the 30 mg once daily dose fits very well into the dose dependence observed in the range of 2.5 to 30 mg bid which corresponds to total daily doses of 5 to 60 mg.

(…)

Summary:The above data clearly demonstrate the safety of od administration of (I). The occurrence of any major bleeding events is low, approximately in the range of standard therapy and again perfectly in line with results from bid administration.

Correspondentie over generiek geneesmiddel van Sandoz

2.10.

Sandoz is van plan, na expiratie van ABC 370 (per 1 april 2024) in Nederland, een generiek geneesmiddel op basis van de stof rivaroxaban in Nederland op de markt te brengen (hierna: het Sandoz-product). Sandoz heeft daartoe inmiddels verscheidene handelsvergunningen verkregen. De bijsluiter van het Sandoz-product zal grotendeels overeenkomen met die van Xarelto®.

2.11.

Bij brief van 22 april 2022 heeft Bayer Sandoz gewezen op ABC 370 en een aantal andere octrooien van Bayer die zien op rivaroxaban, waaronder EP 961. Bayer heeft Sandoz verzocht te bevestigen dat zij in Nederland geen rivaroxaban-product op de markt zal brengen of zal opnemen in de G-standaard dat inbreuk maakt op deze (octrooi)rechten.

2.12.

Bij brief van 19 mei 2022 heeft Sandoz aan Bayer bevestigd dat zij EP 606 respecteert en dat Sandoz niet van plan is om het Sandoz-product op de markt te brengen voor het expireren van dat octrooi en bijbehorend ABC in Nederland.

Stand van de techniek

2.13.

Tot de stand van de techniek voor EP 961 behoort onder meer de Kubitza fase I klinische studie, bestaande uit een
single dose escalationstudie (Kubitza I) en een
multiple dose escalationstudie (Kubitza II). De Kubitza fase I studie is gepresenteerd op het ASH-congres in 2003^[2]en het ICT-congres in 2004^[3]in de vorm van twee posters (Kubitza I^[4]en Kubitza II^[5]) en daarvan afgeleide abstracts (Kubitza I^[6]en Kubitza II^[7]). De posters en abstracts hebben nagenoeg dezelfde inhoud en worden hierna “Kubitza I en II” genoemd, al dan niet met vermelding van “poster” of “abstract”.

In Kubitza II is rivaroxaban toegediend aan 64 gezonde proefpersonen in verschillende doses, variërend van 5 mg eenmaal daags^[8]tot 30 mg tweemaal daags^[9]. Zowel de farmacokinetiek (PK) als de farmacodynamiek (PD) zijn onderzocht (zie hierna onder 4.6). Kubitza II bevat – voor zover hier relevant – de volgende passages:

“Introduction:BAY 59-7939 is an innovative, oral, direct Factor Xa inhibitor in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. […]

Methods:In this parallel-group, randomized, single-blind, placebo-controlled trial, 64 subjects received multiple oral doses of BAY S9-1939: 5 mg once daily, twice daily, or three-times daily, or 10 mg, 20 mg, or 30 mg twice daily for 5 days with food. Full profiles of all pharmacodynamics (PD) parameters (Factor Xa inhibition, PT, aPTT, Hep-Test) were performed on days 1 and 7. In addition to standard safety assessments, bleeding time was also measured. Pharmacokinetics were assessed using standard parameters.

Results:At steady state of the highest dose, maximum Factor Xa inhibition was 70%, with maximal changes of PT up to 2.6 times the individual baseline value. Similarly, maximal changes from baseline peaked at 2.7 for HepTest and 1.7 for aPTT. There were no differences between the PD effects on day 1 versus day 7 at any dose step. Comparable profiles were observed for all PD parameters. Relevant changes in the PD parameters were still present after 12 hours. BAY 59-7939 inhibited Factor Xa activity in a dose-dependent manner, with maximum effects 2-3 hours after administration. Effects were maintained for 8-12 hours at the 5 mg dose, and ~12 hours at the 10, 20, and 30 mg doses. Standard safety parameters were unaffected and no signs or symptoms of bleeding were observed across the dose range. A dose-proportional increase in AUC was seen after the first dose and at steady state. Cmax was reached after 2.5 - 4 hours; the terminal half-life was 4-6 hours. No severe drug-related adverse effects were reported, and all other adverse events resolved by the end of treatment. There was no indication of undue accumulation of drug beyond steady state for all six-dose regimens.

Conclusions:This study demonstrated that BAY 59-7939 has predictable dose-dependent pharmacodynamics and pharmacokinetics without signs or symptoms of bleeding. Oral administration of BAY 59-7939 was safe and well tolerated in doses up to 30 mg bid.”

2.14.

Tot de stand van de techniek voor EP 961 behoort voorts de Harder fase I klinische studie, uitgevoerd in samenwerking tussen Bayer en (externe) onderzoekers, waaronder prof. Dr. Harder. De studie is uitgevoerd in twaalf gezonde proefpersonen, waarvan aan acht proefpersonen rivaroxaban is toegediend in een eenmalige dosis van 5 mg en een eenmalige dosis van 30 mg en aan vier proefpersonen een placebo is toegediend. De relevante PD data werden gemeten met verschillende soorten tests (
platelet-induced thrombin generation time(PITT),
endogenous thrombin potential(ETP) en
platelet-induced clotting time(PICT)). In de Harder studie werden geen PK metingen uitgevoerd. De Harder studie is eveneens gepresenteerd op het ASH-congres in 2003 en het ICT-congres in 2004 in de vorm van een poster^[10]en een daarvan afgeleid abstract^[11].

2.14.1.

Het Harder abstract bevat onder meer de volgende tekst:

“Method:In this placebo-controlled, randomized, crossover study, 12 healthy volunteers received a single 5 mg or 30 mg dose of BAY 59-7939. Several assays were used to measure TG, including endogenous thrombin potential (ETP), platelet-induced thrombin-generation time (PITT) and platelet-induced clotting time (PICT). ETP is based on the cleavage of a chromogenic substrate by thrombin after ex vivo stimulation of platelet-rich plasma (PRP) by tissue factor (TF) (1.4 nM) or collagen (5 ug/mL). In contrast to ETP, no activator is used in the PITT assay, in which aggregation and coagulation of PRP are photometrically recorded in a rotating plastic cuvette in the presence of low concentrations (0,1 ug/mL) or hirudin. The PICT assay in platelet-poor plasma uses Russell's viper venom to activate TG via the Factor Xa pathway.

Results:BAY 59-7939 exhibited dose-dependent inhibition of TG both in platelets and plasma, using either extrinsic (TF) or intrinsic (collagen) stimuli for platelet activation. A single 30 mg dose exerted a sustained effect on TG for up to 24 hours. Factor Xa was inhibited dose dependently after administration or BAY 59-7939. Maximum inhibition, observed 2 hours after drug administration. was 28% and 56% for the 5 mg and 30 mg doses, respectively, ETP was reduced significantly from baseline by 5 mg and 30 mg BAY 59-7939; the maximal effect was achieved at 2-4 hours. Significant prolongation of PITT was produced by the 30 mg dose and was sustained over 12 hours; maximal prolongation of 4-fold from baseline was observed 2-4 hours after administration. PICT was prolonged significantly by 5 mg and 30 mg BAY 59-7939, with maximal effect observed 2 hours after administration. PICT was prolonged over 12 hours with both doses. There was close correlation between BAY 59-7939 plasma concentrations and inhibition or Factor Xa activity, as well as with decreases in ETP; the correlation was modest with PITT. BAY 59-7939 had no effect on the actual thrombin content of the plasma.

Conclusion:These data suggest that BAY 59-7939 effectively inhibits TG via both intrinsic and extrinsic pathways.”

2.14.2.

De Harder Poster bevat onder meer de volgende passages en afbeeldingen:

“Introduction

BAY-59-7939 is a selective, highly potent, direct Factor Xa (FXa) inhibitor that is being developed for the prevention and treatment of thromboembolic disease. It has been shown to be well tolerated at single and multiple doses up to 30 mg, and is rapidly absorbed after oral administration, with a terminal half-life of 9-12 hours. […]

Results

[…] Inhibition of ETP-peak and ETP-AUC (induced by tissue factor or collagen) by 30 mg BAY 59-7939 was sustained over 12 hours (Figure 3).

[…]

The increase in PITT was sustained by 30 mg BAY 59-7939 over 12 hours (Figure 4a).

[…]

PICT was prolonged over 12 hours after treatment with 5 mg and 30 mg BAY 59-7939 (Figure 4b).

[…]

Conclusions

[…]

Some parameters (e.g. ETP-peak) indicate a long-lasting pharmacodynamic effect of BAY 59-7939, which suggests suitability for a once-daily dosing regimen.
The effects of oral BAY 59-7939 on intrinsic and extrinsic thrombin generation and PICT, which are mediated by direct inhibition of FXa, indicate that BAY 59-7939 is a promising anticoagulant that merits further clinical investigation.

Oppositieprocedure

2.15.

Tegen de verlening van EP 961 is oppositie ingesteld bij het EOB^[12]door vijftien partijen, waaronder een groepsmaatschappij van Sandoz. Bij beslissing van 30 april 2018 heeft de oppositiedivisie (hierna: OD) het octrooi herroepen wegens gebrek aan inventiviteit. Bayer heeft beroep ingesteld tegen deze beslissing. Bij beslissing van

27 oktober 2021 heeft de TKvB^[13]het beroep gegrond geacht, de oppositie afgewezen en EP 961 ongewijzigd in stand gehouden. De TKvB heeft geoordeeld dat EP 961 inventief is ten opzichte van de stand van de techniek (Kubitza en het Harder abstract). In de oppositieprocedure is geen beroep gedaan op de Harder Poster omdat de opposanten daarover toen nog geen beschikking hadden. De TKvB heeft onder meer het volgende overwogen^[14]:

“Starting point in the prior art

9.2

At the priority date, the entirety of published clinical data on rivaroxaban was phase I data. It was common ground that the conference abstracts D2 and D11[Kubitza, toegevoegd door de rechtbank]
represented the closest prior art.

9.3

The content of D2 and D11 is largely identical. Both relate to the same clinical study, namely the appellant's own placebo-controlled phase I clinical trial of rivaroxaban (BAY 59-7939) in healthy male subjects. This was a multiple-dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety and pharmacokinetics of rivaroxaban, in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. The oral doses given were 5 mg once daily, twice daily or three times daily; or 10 mg, 20 mg or 30 mg twice daily for five days.

Distinguishing technical features and alleged technical effects

9.4

Both D2 and D11 mention the investigated drug compound only by its internal project code name "BAY 59-7939". The appellant's argument that D2/D11 do not provide enabling disclosure of the active compound does not succeed since the person skilled in the art would have found no difficulty in looking up the chemical identity and preparation of "BAY 59-7939" in the appellant's further publications on this compound. As this was a recent development, only a limited number of publications would have had to be viewed. D16 (entitled: "In vitro and in vivo studies of the novel antithrombotic agent BAY 59-7939 - an oral direct factor Xa inhibitor") indicates the chemical name and structure of "BAY 59-7939" (see D16: page 515, left column, first paragraph and Figure 1). D1 is the basic patent application disclosing its synthesis (see D1: claim 7 and example 44). Thus, the specific choice of the factor Xa inhibitor is not a technical feature distinguishing the claimed subject-matter from the disclosure of D2/D11. As already determined in the context of novelty assessment (see point 5.9 above), D2/D11 neither disclose the use of tablets nor do they establish the clinical benefit of any specific dosage regimen of rivaroxaban in the therapy or prophylaxis of thromboembolic disorders. The release properties of the dosage form and the dosing frequency are functionally linked and together constitute the dosage regimen.

9.6

Thus, the features distinguishing the subject-matter of claim 1 from the disclosure of D2/D11 are the use of tablets and the medical use achieved with a specified dosage regimen (namely, once-daily dosing of rapid-release rivaroxaban for at least five consecutive days).

9.7

Tablets are a conventional dosage form. The appellant did not base its reasoning in favour of inventive step on the choice of tablets over other dosage forms (e.g. capsules).

9.8

The proposed dosage regimen involving once-daily administration of rapid-release rivaroxaban has the alleged benefits of providing safe and effective treatment as well as patient convenience (patent in suit: paragraphs [0009] and [0012] and example 1).

Objective technical problem and solution

9.9

The objective technical problem may thus be defined as providing a safe, effective and convenient oral dosage regimen of "BAY 59-7939" (i.e. rivaroxaban) for the prophylactic and therapeutic treatment of thromboembolic disorders.

9.1

The views of the parties diverged on the question of which of the above-named technical effects should be included in the formulation of the objective technical problem.

9.11

Some respondents contested that efficacy and safety should form part of the technical problem:

- According to respondents 7 and 10, claim 1 did not indicate a limiting dosage range that ensured the safety and efficacy of the treatment across the scope claimed.

- According to respondent 6, example 1 of the patent in suit did not credibly demonstrate the safety of the treatment in light of the disclosure of D110d (relating to a phase II study of razaxaban).

9.12

As mentioned above, the medical indication "for the treatment of a thromboembolic disorder" in claim 1 implies that the treatment provided by the medicament and dosage regimen fulfils its purpose, i.e. that it is safe and effective. Embodiments that do not achieve this are not encompassed by the claim. The respondents' concerns under point 9.11 are thus an issue under sufficiency of disclosure rather than inventive step, and are dealt with in points 8.3.3 and 8.4 above.

9.13

According to the appellant, it was not justified to include patient convenience in the formulation of the objective technical problem. Since no patient had been known to have taken rivaroxaban in any dosage regimen, there was no baseline patient convenience measure at the priority date, and it would have been too early to have patient convenience as a goal at the priority date of the patent.

9.14

The board takes the view that it is appropriate to include patient convenience in the formulation of the objective technical problem since this is an evident benefit obtained by the claimed subject-matter. As acknowledged in the patent in suit (see paragraph [0009]), a once-daily dosage regimen is favourable in terms of the generally desirable goal of patient convenience and the resulting improved compliance. The technical problem as defined in point 9.9 above does not translate into a requirement that patient convenience be improved over an implied existing dosage regimen or that the aspect of convenience be prioritised over efficacy and safety. Mentioning convenience in the objective technical problem is not a pointer to the solution, either, since different measures contributing to convenience might have been considered.

9.15

According to respondent 13, the objective technical problem should in addition to convenience include the requirement that a sustained-release form be avoided, as this was a further advantage mentioned by the appellant in its statement setting out the grounds of appeal.

9.16

This suggestion would, however, introduce a pointer to the solution (the subject-matter of claim 1) by implying that an immediate-release form should be used.

9.17

For these reasons, the board considers the objective technical problem defined in point 9.9 above to be correct.

9.18

In view of the known clinical data, the board also considers that the objective technical problem is credibly solved by the subject-matter as defined in claim 1 (see the comments made in section 8 above in the context of sufficiency of disclosure).

Obviousness of the solution

9.19

Based on D2/D11 stating that rivaroxaban was a direct factor Xa inhibitor and in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases, the person skilled in the art would have had a general expectation that this drug could provide clinical efficacy for this indication. D2/D11 also reports preliminary favourable results regarding safety in healthy subjects. Thus, there was agreement among the parties that the skilled person would have made the transition from phase I to phase II clinical testing.

9.2

The issue to be decided under obviousness is whether the skilled person would have had an incentive and reasonable expectation of clinical success regarding the specific regimen defined in claim 1, i.e. once daily dosing of rapid-release rivaroxaban for at least five consecutive days, in patients, i.e. subjects at heightened risk for thromboembolism.

No pointer in D2/D11

9.21

The respondents argued that the disclosure of D2/D11 was consistent with rapid-release dosing. Abstracts D2/D11 also taught that pharmacodynamic effects were still present after 12 hours. While half-life was usually a guiding factor for determining dosing frequency, the importance of using pharmacodynamic data obtained in phase I trials was also generally recognised. After the phase I study described in D2/D11, the skilled person would not have ruled out once-daily dosing (in any case a desirable goal in terms of patient convenience and compliance) as a viable regimen since no discouraging results had been observed.

In addition, it was known from the pre-published review article D6 that short-term direct inhibition of factor Xa could lead to a sustained downstream biological action and that the therapeutic window of direct factor Xa inhibitors was expected to be relatively large in comparison to other anticoagulants (see D6: page 153, left column, last paragraph and page 154, left column, second paragraph).

9.22

The board considers that the disclosure of D2/D11 by itself, or in the light of common general knowledge, would not have provided motivation for the person skilled in the art to pursue clinical testing of a once-daily regimen of rapid release rivaroxaban in patients, for the following reasons.

9.22.1

The abstracts of [Kubitza] relate to a phase I study in healthy volunteers.

[...]

At the effective date of the patent in suit, it had not been shown that rivaroxaban was safe and effective in patients, i.e. subjects requiring therapeutic or prophylactic anticoagulant treatment. [...] Neither had this been shown for the class for direct-acting oral factor Xa inhibitors in general.

Solving the objective technical problem thus involved providing a dosage regimen for rivaroxaban's first medical use in patients. The current case differs in this aspect from the typical situation in other "dosage regimen cases", where development is based on established therapeutic uses of the drugs concerned.

9.22.2

Due to ethical and safety concerns, the person skilled in the art would have adopted at cautious attitude regarding the set-up of first-time dose-ranging clinical studies of a novel anticoagulant in patients since the risk of both bleeding and thromboses was expected to be high.

Participants in phase I anticoagulant studies are selected to exclude susceptibilities to and potential causes of bleeding. The fact that no bleeding complications had been observed with rivaroxaban in healthy volunteers did not permit drawing the

conclusion that the drug would be safe in patients with pathology.

It was known, for instance, that the phase II trial for the direct factor Xa inhibitor razaxaban had revealed serious safety concerns despite positive phase I results (see D110d and D77: page 69, first paragraph).

Before the publication of phase III data, nothing was known about the therapeutic window of rivaroxaban. The therapeutic window of anticoagulants can be narrow, since the same mechanism is responsible for the therapeutic effect (anticoagulation) and the potentially lethal side effect of bleeding. There would have been legitimate concerns that fluctuations in drug concentration might result in either excessive bleeding (due to overdosing) or thromboembolism (due to underdosing).

9.22.3

The skilled person would, therefore, have pursued an approach that minimizes such fluctuations. To avoid over- or underdosing, they would have considered the half-life of the drug, as this was, in common general knowledge, the fundamental factor in determining dosing frequency (see also paragraph [0010] of the patent in suit citing D14; D14: page 89, final paragraph; and D9, page 26, paragraph bridging left and right columns).

On this basis, the skilled person would have wanted to select a dosage form and frequency that compensated for rivaroxaban's short half-life (four to six hours according to D2/D11 or three to four hours according to D3/D12).

Considering the short plasma concentration half-life of rivaroxaban known from D2/D11 and D3/D12, the person skilled in the art would have expected that twice- or thrice-daily dosing, or else the use of a sustained-release formulation (with the added advantage of less frequent dosing, i.e. better convenience), would be required for maintained efficacy and safety.

9.22.4

In summary, the serious concerns about safety in the case of a new anticoagulant did not warrant a "try-and-see" attitude for the dosage regimen, and the known, relatively short, half-life of rivaroxaban would not have supported an expectation of success with regard to once-daily dosing of rapid-release rivaroxaban.

9.22.5

The study design (see point 9.3 above) also suggests that the phase I dose escalation study described in D2/D11 was performed in anticipation of a bid dosage regimen in subsequent phase II studies, as the vast majority of doses tested were bid and the only od dose included was the initially tested lowest starting dose (5 mg). In dose escalation studies, the doses are tested in order of increasing strength. The skilled person would have been aware that the study design followed the usual practice of starting with a very low dose as a safety precaution or subtherapeutic control regimen and would not have regarded the inclusion of a low od dose as an indication that this regimen was expected by the authors of the phase I study to have clinical relevance as a therapeutic dose.

9.22.6

As far as the relevance of pharmacodynamic data is concerned, it was not known at the priority date which level of a pharmacodynamic effect in which assay would be required to achieve both clinical efficacy (in preventing thrombosis) and safety (in avoiding bleeding) as these clinical correlations can only be established in trials on patients. At most, the pharmacodynamic effect of factor Xa inhibition, being the direct and selective action of rivaroxaban, might have been taken into consideration.

9.22.7

The statements in D2 and D11 that relevant changes in the pharmacodynamic parameters were still present after 12 hours or (in D11: sentences 12 and 13) that factor Xa inhibition effects were maintained for 8 to 12 hours at the 5 mg od dose, and "-12 hours" at the 10 mg bid, 20 mg bid and 30 mg bid doses cannot change the conclusions based on general safety considerations and half-life.

This is because it is not possible to infer from these statements that the effects observed would be maintained for longer than 8 to 12 hours and would also suffice to maintain the required level of anticoagulation in a patient at risk of thromboembolism over 24 hours.

9.22.8

Document D6 is a review article (published four years before the priority date of the patent) based on preclinical data of early drug candidates in the class of direct factor Xa inhibitors, not including rivaroxaban. The remarks in document D6 cited by the respondents relate to direct factor Xa inhibitors in general and do not include any specific quantitative data for rivaroxaban. On this general and rather speculative basis, the person skilled in the art could not have formed a reasonable expectation that rivaroxaban would show long-sustained efficacy and have a therapeutic window sufficiently broad to enable once-daily administration of a rapid-release form.

No pointer in D15/D17[abstracts van de Harder-studie, toevoeging rechtbank]

9.23

The respondents also argued that the disclosure of the complementary documents D15/D17 (especially the statement that a sustained effect of BAY 59-7939 on thrombin generation for up to 24 hours had been observed) would have provided the skilled person seeking to solve the objective technical problem with an expectation of success regarding once-daily dosing of rapid-release rivaroxaban.

9.24

The board arrives at a different conclusion for the following reasons:

9.24.1

Like D2 and D11, documents D15 and D17 are conference abstracts. Both relate to a further phase I study, in this case a single-dose study of rivaroxaban (BAY 59-7939) that examined thrombin generation in healthy subjects. This effect was investigated in a placebo-controlled, randomized crossover study in which twelve healthy volunteers received a single 5 mg or 30 mg dose of rivaroxaban. Several assays relating to thrombin generation were carried out, including endogenous thrombin potential (ETP), platelet-induced thrombin generation time (PITT) and platelet-induced clotting time (PICT). Both D15 and D17 state that a single 30 mg dose exerted a sustained effect "on thrombin generation" (D15: sentence 10) or "in some assays of thrombin generation" (D17: sentence 9) for up to 24 hours. The results observed in the individual assays are shown in D17 (for 2 and 12 hours post dose).

9.24.2

According to the study design of D15 and D17, these parameter values were determined in healthy subjects. No information is provided on their potential correlation with clinical efficacy and safety in patients requiring anticoagulant treatment (whose system may be in a hypercoagulable state different from that of healthy subjects) or on relevant threshold values or ranges of these parameters.

9.24.3

The respondents did not provide any evidence of known correlations or threshold values which would have permitted the person skilled in the art to conclude from the study results reported in D15/D17 on the clinical efficacy and safety of rivaroxaban doses in patients, let alone decide on a dosage regimen including frequency of administration. The skilled person had no reason to assume that the data and statements in D15/D17 were incorrect. However, owing to a lack of an established correlation of the assay parameters with clinically relevant effects (thrombosis and bleeding), it would not have been possible to make any predictions regarding dosing frequency on this basis.

9.24.4

The respondents also relied in their reasoning on several post-published documents (D91, D103, D106 and D108) for interpretation of D15/D17. D106 is the full paper relating to the study of D15/D17 (published four years after the abstracts).

All of these post-published documents contain statements made by their authors with hindsight, after the clinical success of rivaroxaban had been proven.

In this context, it appeared plausible that the thrombin generation data from the study of D15/D17 was consistent with the general concept of once-daily administration.

As these documents (and the larger context they were based on) were not available to the person skilled in the art before the priority date, it is not permissible to use them to interpret the statements and data provided in the abstracts D15/D17.

9.24.5

For these reasons, the skilled person could not have derived a teaching or expectation of success from the data reported in D15/D17 that would have provided them with the specific motivation to explore once-daily dosing of a rapid-release form of rivaroxaban in subsequent phase II studies in patients.

Phase II testing would not necessarily have led to the invention

9.25

The respondents argued, in one approach, that in the course of phase II testing, routine assessment for determining the therapeutic window would have revealed that once-daily dosing was feasible.

9.26

This approach does not succeed because:

- The relevant state of the art for assessment of inventive step is the state of the art publicly available at the effective date of the patent rather than the inventors' own subsequent research results.

- Once the decision to continue with phase II studies had been taken, there was no pre-determined path which would inevitably have led the skilled person to the dosage regimen defined in claim 1.

[…]

9.26.4

Even after finding an unexpectedly wide therapeutic window in a study exclusively testing bid or tid regimens, or sustained- release regimens included for patient convenience, the skilled person would not inevitably have taken the decision to switch the dosing frequency. They might just as well have continued clinical development with one of the tested bid, tid and sustained release regimens that looked most promising in terms of safety and efficacy.

Uitspraak Noorse rechtbank

2.16.

Bij beslissing van 9 juni 2023 heeft de rechtbank te Oslo, Noorwegen, uitspraak gedaan in de procedure waarin Sandoz AG heeft verzocht het Noorse octrooi NO 344 278, dat inhoudelijk gelijk is aan EP 961, nietig te verklaren wegens gebrek aan inventiviteit ten opzichte van de stand van de techniek (Kubitza, Harder abstract en Harder Poster). De Noorse rechtbank heeft geoordeeld dat het octrooi inventief is en daarmee geldig en heeft het verzoek tot nietigverklaring afgewezen. De Noorse rechtbank heeft onder meer als volgt overwogen (in de Engelse vertaling^[15]):

“
The parties agree that Kubitza is suitable as a proximate cause. The Court also agrees with this. In the Court's view, there is no reason in our case to distinguish between the two

Kubitza abstracts (which are almost identical) or between the abstracts and the posters. The

abstracts and posters for the Kubitza study express roughly the same thing.

The next question the court must consider is whether the Harder poster is also suitable as the closest prior art, as Sandoz argues.

The Harder study is an experimental study in 12 healthy male volunteers conducted in

collaboration between outside researchers (including Harder) and Bayer. It was a

crossover study in which 8 men received single doses of 5 and 30 mg of oral rivaroxaban,

while 4 men received placebo. Various coagulation assays (fibrin formation) or thrombin

generation (endogenous thrombin potential, ETP) were measured in platelet-rich plasma

(PRP) after stimulation with tissue factor (TF) or collagen before and at various times up

to 24 hours after administration of the drug or placebo. The ETP method was originally

developed by Dr. Hemker. In the Harder study, no pharmacokinetic measurements were

made.

Sandoz believes that the Harder poster presented at the ASH conference in the USA in

2003 is suitable as the closest prior art. Of the information contained in this poster, Sandoz

has been particularly concerned with the following:

• The introduction states that rivaroxaban is a "selective, highly potent"

factor Xa inhibitor with a half-life of "9-12 hours"

• Several of the four graphs in Figure 3 showing the results of different

parameters of the thrombograms ("peak" thrombin and "area under the

curve" (AUC)) after TF and collagen stimulation in PRP show the

anticoagulant effect of rivaroxaban on thrombin generation for up to 24

hours after ingestion of both 5 and 30 mg (e.g. ETP peak after collagen

stimulation)

• The conclusion explicitly states that "[s]ome parameters (e.g. ETP

peak) indicate a long lasting pharmacodynamic effect of BAY-59-7939

[rivaroxaban], which suggests suitability for a once-daily dosing

regimen"

The Court is of the opinion that it would not be natural for the skilled person to use the

Harder poster as a starting point for solving the technical problem. As mentioned, the

Harder study did not assess pharmacokinetic parameters. The information about a half-life

of 9-12 hours therefore appears undocumented. In light of the pharmacokinetic data from

the Kubitza studies (which were presented at the same ASH conference), the expert would

use the results from Kubitza as far as half-life is concerned. The results from the

pharmacodynamic tests in Harder would, in the court's view, be of limited value to the

skilled person. Of the 12 people who participated in the study, only 8 people actually

received rivaroxaban in different doses. The various thrombin generation tests (collagen

and TF stimulation of PRP) with subsequent measurement of various parameters of the

thrombogram ("peak" and ETP) were experimental with no correlation to efficacy

(prevention of blood clots) or safety (bleeding risk) at the time of prioritization or later.

Furthermore, the results in Figure 3 in the Harder poster showed large variation in the

measurement results (large standard deviations), especially for collagen-induced peak

thrombin and ETP, indicating large inter-individual variation and probably large technical

variation in the measurement method itself. These limitations mean that the subject would

question how much these results could really add to finding a dose range for rivaroxaban

that is both safe and effective. The information provided about the ETP tests in the poster,

especially after stimulation with collagen, does not, in the court's view, provide a basis for

the conclusion of possible "suitability for a once-daily dosing regimen". In view of the fact that the Harder study does not measure pharmacokinetic parameters and that the results of the ETP tests appear to be so uncertain and without correlation to clinical efficacy or safety, the Court finds that the skilled person would in any case have had to take Kubitza as a starting point when solving the technical problem.

Was it natural for the subject to test once-daily dosing at the start of the phase II studies?

The Court then goes on to assess which dosage regimens it was obvious for the skilled

person to test in phase II, in light of Kubitza, general professional knowledge and available

studies, such as the Harder study. As the Court sees it, this is the question that constitutes

the most central point of contention in the case.

As pointed out during the review of the skilled person's general knowledge, the Court

believes that the skilled person would have assumed that there were serious health risks

associated with both underdosing and overdosing when testing rivaroxaban in phase II. In

the court's view, the results from Kubitza's phase I studies would have given the subject

sufficient confidence to initiate phase II studies. In this respect, both the studies of bleeding

risk and the pharmacodynamic tests of efficacy in Kubitza are relevant to the subject's

assessment of what could be tested in phase II.

II. As the Court will come back to, there is nevertheless a leap from daring to conduct

phase II studies to daring to conduct such studies with once-daily dosing of rapid release

tablets.

With regard to the risk of overdose (bleeding), the Court finds that the majority of the

experts agree that Kubitza's bleeding test on healthy persons would not have given the

expert sufficient assurance that patients could not bleed with similar doses of rivaroxaban.

Sandoz's one expert witness, Dr. Jørn Dalsgaard-Nielsen, expressed in court that the expert could not derive much from the bleeding test in phase I with a view to testing in phase II and that the subjects in phase I would have had to be "cut up" if anything of value could be derived from phase I with a view to assessing bleeding risk. Sandoz's other expert witness, Dr. Stig Waldorff, for his part expressed that he does not see any real difference between patients and healthy persons in terms of bleeding risk, and that he would therefore have thought that 30 mg once a day with rapid release would have been safe for patients, as 30 mg twice a day was safe for healthy persons. The Court finds that the subject would not have dared (or obtained approval) to test 30 mg on patients without any prior dose escalation. The professional would not have felt confident that patients who need anticoagulant drugs have a similar risk of bleeding as healthy people, especially in light of the fact that such patients are older, have additional diseases, and may use other drugs that can potentiate the risk of bleeding. It is also not certain that the bleeding test in Kubitza captured all elements of importance for the assessment of bleeding risk in patients. Bristol-Myers Squibb terminated several of its phase II trials with higher doses of razaxaban due to bleeding in the patients, despite the fact that corresponding doses of razaxaban had not produced any results in the bleeding tests performed on the healthy trial subjects in phase I. On this basis, the court assumes that the subject would have been concerned about bleeding in phase II, and that the team that is the subject in our case would therefore want to start the phase II studies with relatively low doses given at least twice daily.

With regard to the risk associated with underdosing (blood clots), the Court perceives that

there is greater disagreement between the experts. Bayer's inventors and experts expressed

in court that the interaction study on enoxaparin and the conclusion that this could function

as a "rescue drug" was the only thing that made it justifiable to test low doses of

rivaroxaban (several times a day) on patients. Sandoz's expert stated that underdosing

would not have been as dangerous in phase II as Bayer claims (Dr. Dalsgaard-Nielsen) and

that more information could be obtained from the pharmacodynamic studies in Kubitza than what Bayer assumes (both Dalsgaard-Nielsen and Waldorff). The Court has

already commented on Dalsgaard-Nielsen's view that underdosing is not so dangerous

under the point concerning the testing of anticoagulant drugs. As regards the results of the

pharmacodynamic tests in Kubitza, the Court finds that these would not have given the

skilled person any reason to believe that the patients would get sufficient effect from

rivaroxaban with once-daily dosing of a rapid-release tablet. The subject would not have

felt confident that the results of the laboratory tests performed on blood samples taken

from healthy subjects in phase I could be transferred to testing in the phase II trials since

no correlation was (or is) established between these test results and clinical efficacy

(prevention of blood clots and bleeding risk) in patients. It is also a key point that the

pharmacodynamic tests in Kubitza do not indicate that once-a-day dosing will be

sufficient. The Kubitza abstract states that "[e]ffects were maintained for 8-12 hours at the

5 mg dose, and ~12 hours at the 10, 20 and 30 mg doses" and that "[r]elevant changes in

the PD parameters were still present after 12 hours".

However, the fact that a medicine can be effective for around 12 hours does not mean that

it should be dosed every 24 hours.

In summary, the Court believes that the subject would be afraid of both overdosing and underdosing rivaroxaban at the transition to phase II studies. At the time of the priority review, no phase II studies of any other factor Xa inhibitors had been published. The subject wanted to know that there were some categories of anticoagulant drugs that were dosed more frequently than the half-life (vitamin K antagonists) and other categories that were dosed less frequently (low-molecular-weight heparins or acetylsalicylic acid (platelet inhibitor)). However, as these other categories function differently, the subject would not be able to rely on the dosing logic of these drugs when determining the dosing regimen for the rivaroxaban phase II studies. In the absence of other evidence, the natural starting point for the expert in such a situation would be the half-life of the drugs. As can be seen from the quote from the Kubitza abstract above, the half-life of rivaroxaban in the phase I studies was measured at 4-6 hours. Even with optimistic adjustments, it is not possible to reconcile this half-life with a dosing regimen of one tablet a day.

[…]

If the team of experts in our case had read the poster or abstracts from the Harder study, the Court believes that the team's assessment would still have been that it was not justifiable to initiate phase II studies with once-daily dosing of a rapid-release tablet. The reasoning for this is largely the same as for the pharmacodynamic tests in Kubitza. Firstly, the qualified person could not feel confident that an effect measured in pharmacodynamic tests would also constitute a corresponding clinical effect in patients. Secondly, based on the divergent results and the large variation in the ETP tests, the qualified person could not feel confident that the sum of the ETP tests indicated that rivaroxaban had a significant effect on thrombosis formation, especially for more than 12 hours.

The Court agrees with Bayer that Bayer's original plan for phase II testing, where all doses were to be given twice daily or more often, supports the point that once-daily dosing did not appear obvious to the skilled person. The fact that once-daily dosing was instead tested for other factor Xa inhibitors developed during the same period also supports the same point.

Accordingly, the Court concludes that it would not have been obvious for the subject, at the start of the phase II trials, to test once-daily dosing of rivaroxaban.

[…]

There can be no doubt that the initial results from phase II - which showed that patients both tolerated and had an effect from relatively large and small doses of rivaroxaban - made it less of a concern to test once-daily dosing with rapid release than it was before these results were available. In the court's view, however, such testing does not appear to be an inevitable or routine next step for the skilled person. Firstly, the high costs associated with drug trials indicate that the subject would have had a threshold for changing an established and approved plan for a phase II study. Secondly, there is reason to believe that the subject would still have had concerns about patient safety in such a trial. It is in the nature of the matter that once-daily dosing of rapid-release tablets results in greater fluctuations in drug concentration than dosing several times a day. Although the initial results of the phase II study provided useful information about the therapeutic window for rivaroxaban, it will not be possible to establish clear boundaries for this type of drug as to what is safe or unsafe in terms of efficacy or tolerability. There is therefore also reason to believe that the professional would see value in keeping the medication at a relatively stable level. The evidence surrounding the decision-making process to include once-daily dosing in the phase II trials suggests that this did not appear to be an obvious, routine or inevitable solution to the subject. The proposal was strongly opposed both internally at Bayer and by the external steering committee for the phase II trial. Even after the decision was made to include once-daily dosing in the study, much of Phase II continued to investigate higher frequency dosing regimens. Consequently, even with the initial Phase II results, it may not have been obvious to Bayer what the frequency of the final dosing regimen should be.”

3.Het geschil

in conventie

3.1.

Sandoz vordert – samengevat – vernietiging van het Nederlandse deel van EP 961 en veroordeling van Bayer in de volledige proceskosten op grond van artikel 1019h Rv, die conform de procesafspraak tussen partijen € 200.000,- bedragen (voor de gehele procedure, conventie en reconventie tezamen), vermeerderd met de wettelijke rente, uitvoerbaar bij voorraad.

3.2.

Ter onderbouwing van haar vorderingen stelt Sandoz dat EP 961 niet inventief is omdat het geclaimde doseringsregime voor de vakpersoon op een voor de hand liggende wijze voortvloeit uit de stand van de techniek.

3.3.

Bayer voert verweer strekkende tot afwijzing van de vorderingen met veroordeling van Sandoz in de volledige proceskosten (van € 200.000,-) op grond van artikel 1019h Rv, vermeerderd met de wettelijke rente, voor zover mogelijk uitvoerbaar bij voorraad.

3.4.

Bayer heeft daartoe aangevoerd dat EP 961 wel degelijk inventief en dus geldig is, omdat het voor de vakpersoon op de prioriteitsdatum niet voor de hand lag dat rivaroxaban voor de preventie en behandeling van TEDs klinisch voordeel (therapeutische effectiviteit en veiligheid) heeft als het eenmaal daags in een
rapid releasedoseringsvorm wordt toegediend.

in reconventie

voorlopige voorziening ex art. 223 Rv

3.5.

Bayer vordert jegens Sandoz, indien en voor zover in de hoofdzaak niet voor 1 april 2024 vonnis wordt gewezen, voor zover mogelijk uitvoerbaar bij voorraad – samengevat –:

voor de duur van deze procedure een inbreukverbod op EP 961 en een verbod om inbreuk op EP 961 te bevorderen of te faciliteren, daar aan deel te nemen of anders onrechtmatig te handelen jegens Bayer;
op straffe van een dwangsom van € 50.000,- voor iedere overtreding van het verbod en iedere dag(deel) dat de overtreding voortduurt, met een maximum van

€ 20.000.000,-;

- met veroordeling van Sandoz in de volledige proceskosten als voormeld.

3.6.

Ter onderbouwing van haar vorderingen stelt Bayer dat Sandoz per 1 april 2024 dreigt (direct en indirect) inbreuk te maken op EP 961 omdat zij een rivaroxaban-product op de markt wil brengen dat onder de beschermingsomvang van het octrooi valt.

3.7.

Sandoz voert verweer strekkende tot afwijzing van de gevorderde voorlopige voorziening, met veroordeling van Bayer in de volledige proceskosten als voormeld.

3.8.

Sandoz heeft daartoe aangevoerd dat geen sprake is van een dreigende octrooi-inbreuk, omdat zij niet op de markt komt met haar product voor expiratie van het stofoctrooi op 1 april 2024 of na 1 april 2024 als het octrooi geldig wordt bevonden.

in de hoofdzaak

3.9.

Bayer vordert jegens Sandoz voor zover mogelijk uitvoerbaar bij voorraad – samengevat – :

een inbreukverbod op EP 961 en een verbod om inbreuk op EP 961 te bevorderen of te faciliteren, daar aan deel te nemen of anders onrechtmatig te handelen jegens Bayer;
op straffe van een dwangsom van € 50.000,- voor iedere overtreding van het verbod en iedere dag(deel) dat de overtreding voortduurt, met een maximum van

€ 20.000.000,-;

een verklaring voor recht dat het aanbieden of in de handel brengen van het Sandoz-product, waaronder het opnemen van het product in de G-standaard, dan wel het importeren of opslaan van het product voor die doeleinden inbreuk maakt op EP 961;
veroordeling van Sandoz in de volledige proceskosten als voormeld.

3.10.

Ter onderbouwing van haar vorderingen stelt Bayer dat Sandoz dreigt (direct en indirect) inbreuk te maken op EP 961 omdat zij een rivaroxaban-product op de markt wil brengen dat onder de beschermingsomvang van het octrooi valt.

3.11.

Sandoz voert verweer strekkende tot afwijzing van de vorderingen met veroordeling van Bayer in de volledige proceskosten als voormeld.

3.12.

Sandoz heeft daartoe aangevoerd dat geen sprake is van een dreigende octrooi-inbreuk omdat zij niet op de markt komt met haar product als het octrooi geldig wordt bevonden. Daarnaast stelt Sandoz – in lijn met haar conventionele vordering – dat geen sprake is van inbreuk, omdat het octrooi niet inventief en dus ongeldig is.

4.De beoordeling

in conventie en reconventie

Bevoegdheid

4.1.

De rechtbank is (onbestreden) internationaal bevoegd kennis te nemen van de vorderingen in conventie op grond van artikel 24 lid 4 Brussel I bis-Vo^[16]en van de vorderingen in reconventie (zowel de voorlopige voorziening als in de hoofdzaak) op grond van (onder meer) artikel 4 Brussel I bis-Vo, aangezien Sandoz in Nederland is gevestigd. Deze bevoegdheid strekt zich uit tot het treffen van grensoverschrijdende maatregelen. De relatieve bevoegdheid van deze rechtbank volgt uit artikel 80 lid 1 sub a en b ROW^[17].

Technische achtergrond

4.2.

De volgende inleiding op de techniek van het octrooi is ontleend aan onbetwiste gedeelten van de processtukken, en de door partijen overgelegde producties en hetgeen op de zitting is besproken.

4.3.

Het octrooi ziet op het doseringsregime van rivaroxaban bij de behandeling van trombo-embolische aandoeningen (
thromboembolic disorders, afgekort als TEDs). Rivaroxaban is de naam voor de stof 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3- oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide die voorheen, tijdens de onderzoeksfase, werd aangeduid als BAY 59-7939. Rivaroxaban – de werkzame stof in het door Bayer onder de merknaam Xarelto® verhandelde geneesmiddel – is een antistollingsmiddel ter behandeling van TEDs. TEDs zijn aandoeningen in het bloedstollingssysteem waardoor bloedstolsels ontstaan. Bloedstolsels kunnen leiden tot een bloedvatafsluiting of een embolie, waardoor levensbedreigende aandoeningen zoals een beroerte, longembolie of een hartaanval kunnen ontstaan. TEDs zijn te behandelen met antistollingsmiddelen die ervoor zorgen dat het enzym factor Xa wordt geremd. Factor Xa bevordert namelijk het stollen van het bloed. Door factor Xa te remmen, stolt het bloed minder makkelijk en worden ongewenste bloedstolsels en TEDs voorkomen. Rivaroxaban is een directe factor Xa-remmer. Andere antistollingsmiddelen zijn heparines (die worden toegediend door middel van injecties) en vitamine K-antagonisten (die oraal worden toegediend maar waarvan de effecten op de patiënt per persoon en per keer verschillen, waardoor constante stollingsmonitoring vereist is).

4.4.

Xarelto (in de orale toediening van rivaroxaban in het door het octrooi geclaimde doseringsregime) is de eerste directe factor Xa remmer die is goedgekeurd voor medisch gebruik. Aan de ontwikkeling van Xarelto is een complex en langdurig onderzoekstraject voorafgegaan. De ontwikkeling van antistollingsmiddelen is (in het algemeen) een complex en zeer specialistisch proces, omdat het correct functioneren van het bloedstollingssysteem in het menselijk lichaam van levensbelang is. Daarbij moet steeds de juiste balans worden gevonden tussen factoren die leiden tot stolling of juist antistolling; bij overdosering van een antistollingsmiddel kunnen bloedingen ontstaan en bij onderdosering kunnen ongewenste bloedstolsels (trombi) ontstaan.

4.5.

De ontwikkeling van geneesmiddelen volgt een vast patroon van een preklinische fase (
in vitrostudies en
in vivodierproeven), waarna klinische studies op mensen volgen. Klinische studies worden onderverdeeld in vier verschillende fasen. In fase I klinische studies worden bij gezonde proefpersonen (doorgaans minder dan 100 personen) verschillende aspecten van de beoogde werkzame stof onderzocht. Daarbij wordt eerst de veiligheid (in algemene zin) en de verdraagzaamheid van enkelvoudige doses getest in steeds groter wordende doseringen (
single-dose studies). Vervolgens worden herhaalde doses van de stof toegediend (
multi-dose studies). Indien het geneesmiddel de fase I succesvol doorloopt, wordt de werkzaamheid en veiligheid daarvan verder onderzocht in een fase II klinische studie, waarbij de stof wordt toegediend aan patiënten die lijden aan de te behandelen aandoening (100-500 patiënten). In fase III wordt het middel onderzocht op werkzaamheid en veiligheid bij een grotere groep patiënten (tot ongeveer 1000) en wordt het vergeleken met standaard- of soortgelijke behandelingen. Fase IV ziet op verder onderzoek bij patiënten ter optimalisatie van het gebruik en monitoring van de veiligheid.

4.6.

In fase I en II studies naar geneesmiddelen (en dus ook antistollingsmiddelen) worden onder meer de farmacokinetiek (
pharmacokinetics, PK) en de farmacodynamiek (
pharmacodynamics, PD) onderzocht.

De PK ziet op wat het lichaam met het geneesmiddel doet, zoals de Cmax (de maximale plasmaconcentratie), de Tmax (de tijd tot de maximale plasmaconcentratie is bereikt), de AUC (
De PD ziet op wat de stof met het lichaam doet. Bij antistollingsmiddelen zijn de relevante parameters voor de PD de ‘factor Xa

4.7.

Uit de fase I klinische studies over rivaroxaban van Kubitza (2.13) en Harder (2.14) was bekend dat rivaroxaban effectief werkt als factor Xa remmer en dat het veilig oraal kan worden toegediend in doseringen tot 30 mg tweemaal daags bij gezonde proefpersonen. De studies hadden aangetoond dat rivaroxaban voorspelbare PK en PD had, afhankelijk van de hoogte van de dosering. De mate waarin rivaroxaban factor Xa remt, bleek afhankelijk te zijn van de hoogte van de dosering en nam geleidelijk af in de tijd na inname. In Kubitza hielden de effecten 8-12 uur aan bij de 5 mg dosering en ongeveer 12 uur bij de 10 mg, 20 mg en 30 mg dosering. In Harder bleef het effect van een 30 mg dosering tot 12 uur aan (en bij één soort test tot 24 uur). In de Harder Poster wordt geconcludeerd dat het langdurige PD-effect van rivaroxaban dat uit sommige parameters blijkt, wijst op geschiktheid voor een eenmaal daags doseringsregime.

in conventie

Inventiviteit

4.8.

In deze procedure staat de vraag centraal of het octrooi inventief is, in die zin dat het voor de vakpersoon op de prioriteitsdatum vanuit de stand van de techniek (de fase I studies Kubitza en Harder) voor de hand lag om rivaroxaban eenmaal daags toe te dienen in een fase II studie, dus aan patiënten. De rechtbank is van oordeel dat dit niet voor de hand lag en dat het octrooi dus inventief en geldig is. Daartoe is het volgende redengevend.

4.9.

Een uitvinding wordt als het resultaat van een uitvinderswerkzaamheid aangemerkt, indien zij voor de vakpersoon niet op een voor de hand liggende wijze voortvloeit uit de stand van de techniek (art. 56 EOV^[18]). Bij de beoordeling van de inventiviteit hebben partijen de
problem-solution-approach(PSA) als hulpmiddel gehanteerd en de rechtbank zal hen daarin volgen.

- de vakpersoon

4.10.

De rechtbank volgt partijen in de stelling dat de gemiddelde vakpersoon in deze een vakteam is dat zich bezighoudt met de klinische ontwikkeling van antistollingsmiddelen, bestaande uit een (ervaren) farmacoloog en een (ervaren) arts/clinicus/onderzoeker die gespecialiseerd is in de behandeling van TEDs.

- meest nabije stand van de techniek

4.11.

Partijen zijn het erover eens dat Kubitza en Harder de documenten uit de relevante stand van de techniek zijn die een reëel uitgangspunt voor de gemiddelde vakpersoon zijn om tot de uitvinding te kunnen komen. De rechtbank zal (allereerst) uitgaan van de Harder Poster als meest nabije stand van de techniek, en derhalve als uitgangspunt bij de beoordeling van de PSA. Daartoe is redengevend dat de Harder Poster nog niet bekend was tijdens de oppositieprocedure en derhalve niet is meegenomen in de beoordeling van de TKvB. Bovendien heeft Sandoz haar inventiviteitsaanval in de loop van de procedure – nadat de Harder Poster bekend was geworden – toegespitst op de Harder Poster en heeft Bayer niet betwist dat de Harder Poster een geschikt uitgangspunt is voor de PSA.

- verschilkenmerk

4.12.

Uitgaande van de Harder Poster moet vervolgens het objectieve technische probleem worden vastgesteld aan de hand van de (technische) verschilkenmerken tussen de Harder Poster en de uitvinding. De Harder Poster toont resultaten van een fase I klinische studie met rivaroxaban voor de behandeling van TEDs. Beschreven wordt dat uit sommige tests blijkt dat rivaroxaban een langdurig (12 uur en soms zelfs 24 uur) effect heeft, wat wijst op de geschiktheid voor een eenmaal daags doseringsregime. Ook vermeldt de Poster dat rivaroxaban een halfwaardetijd van 9-12 uur heeft. Partijen zijn het erover eens dat de verschilmaatregel tussen de Harder Poster en de uitvinding is dat de geclaimde uitvinding ziet op het
medische gebruikvan rivaroxaban in het geclaimde doseringsregime. Harder betreft immers een fase I studie die de PD-effecten (van verschillende doses) van rivaroxaban op gezonde proefpersonen toont, maar niet wat de effecten zijn bij patiënten en of de stof therapeutische effectiviteit heeft (of ‘het werkt’).

- technisch effect en het objectieve probleem

4.13.

Het technische effect van de verschilmaatregel is dat rivaroxaban in het doseringsregime (eenmaal daags gedurende minimaal vijf dagen met een
rapid releasedoseringsvorm) werkzaam en veilig is bij medisch gebruik (dus bij TED-patiënten). Naar het oordeel van de rechtbank volgt uit dit technisch effect dat het op te lossen objectieve technische probleem is: ‘het vinden van een oraal doseringsregime van rivaroxaban dat veilig en effectief is tegen TEDs’. Dit sluit bijna aan bij het objectieve technische probleem dat de TKvB tot uitgangspunt heeft genomen. Anders dan de TKvB ziet de rechtbank het (extra) doel om een ‘
convenient’ doseringsregime te vinden niet als onderdeel van het op te lossen probleem. De omstandigheid dat het octrooi in paragraaf [0009] “convenience” als een voordeel van eenmaal daagse dosering benoemt, betekent – anders dan de TKvB oordeelde – niet dat dit effect van de uitvinding ook in de probleemstelling thuishoort. Te minder omdat dit naar het oordeel van de rechtbank een mogelijke pointer naar de oplossing zou opleveren. Hoewel de vakpersoon in het algemeen uiteindelijk streeft naar een gemakkelijk doseringsregime dat therapietrouw en daardoor (nog meer) effectiviteit oplevert, acht de rechtbank dat in dit stadium van de ontwikkeling van rivaroxaban (fase II studies) geen doel (op zich). De rechtbank is van oordeel dat de vakpersoon zich in eerste instantie zal richten op een doseringsregime dat veilig en effectief is. Overigens maakt dit onderscheid de navolgende overwegingen niet anders.

- oplossing inventief?

4.14.

Vervolgens moet worden beoordeeld of de uitvinding op de prioriteitsdatum voor de gemiddelde vakpersoon, uitgaande van deze probleemstelling, voor de hand lag. Bayer betwist dit, omdat de vakpersoon geen redelijke verwachting van succes zou hebben dat de in de Harder Poster gesuggereerde eenmaal daagse dosering van rivaroxaban veilig en effectief zou zijn in patiënten. De vakpersoon zou dit niet onderzoeken in een fase II studie, omdat er contra-indicaties (
pointers away) waren die hem hiervan zouden afhouden. Op de prioriteitsdatum was rivaroxaban (in welk doseringsregime dan ook) nog niet goedgekeurd voor medisch gebruik in patiënten. In het onderzoek naar antistollingsmiddelen is de vakpersoon erg voorzichtig, zeker bij de toediening aan patiënten, gelet op het hiervoor onder 4.4 beschreven delicate evenwicht tussen stollings- en antistollingseffecten en de risico’s van onder- en overdosering. De vakpersoon zou daarom geen acht slaan op de suggestie uit de Harder Poster om een eenmaal daagse dosering te onderzoeken, omdat daarbij de kans op onderdosering te groot is, uitgaande van de relatief korte halfwaardetijd van rivaroxaban die in Kubitza wordt gerapporteerd (4-6 uur). De uit Kubitza bekende gegevens over de relatie tussen de PK en PD-effecten en de duur van de PD-effecten, zouden de vakpersoon aanzetten tot het onderzoeken van een twee- of driemaal daagse dosering in fase II studies, aldus nog steeds Bayer.

4.15.

Bij de beoordeling geldt het volgende als uitgangspunt. Inventiviteit ontbreekt wanneer de gemiddelde vakpersoon, uitgaande van de relevante stand van de techniek, het probleem zou – en niet slechts kon – hebben opgelost op de wijze die wordt geclaimd in het octrooi. Omdat de uitvinding het resultaat is van nader onderzoek, ligt de uitvinding niet alleen voor de hand als de vakpersoon dat onderzoek zou hebben uitgevoerd en de resultaten duidelijk voorspelbaar zijn, maar ook als er vanwege een aansporing in de stand van de techniek – sprake is van een redelijke verwachting van succes (
reasonable expectation of success).^[19]Dat wil zeggen dat de vakpersoon in staat is om redelijkerwijs een succesvol einde van een onderzoeksproject binnen acceptabele tijd te voorspellen. Daarbij kan van belang zijn of de te verrichten onderzoeken tijdrovend en/of ingewikkeld zijn, dan wel of slechts routinematige experimenten nodig zijn. Onvoldoende is de enkele “
hope to succeed”.^[20]

4.16.

De vakpersoon die op zoek is naar een oplossing van het probleem zou in de eerste plaats op zoek gaan naar de bekende PD- en PK effecten van verschillende doseringen van rivaroxaban in fase I studies. De vakpersoon zou daarbij in ogenschouw nemen de suggestie in de Harder Poster om rivaroxaban eenmaal daags toe te dienen, omdat uit sommige in die studie uitgevoerde tests blijkt dat rivaroxaban een langdurig PD-effect heeft. Naar het oordeel van de rechtbank zou de vakpersoon op basis hiervan echter geen redelijke verwachting hebben dat rivaroxaban bij patiënten veilig en effectief is in een eenmaal daagse dosering. Daarvoor biedt de Harder Poster geen overtuigende testuitslagen. De studie is uitgevoerd bij slechts acht proefpersonen^[21]en het soort tests dat is gebruikt was bovendien (zeker op de prioriteitsdatum) van experimentele aard. De Harder Poster biedt weinig data waarmee de resultaten kunnen worden gecontroleerd en de data zijn ook niet onomstreden. Dit laatste niet alleen vanwege het experimentele karakter van de tests maar ook de statistische waarde. Bayer heeft er terecht op gewezen, met verwijzing naar haar deskundige Haas, dat de test waarop wordt gewezen in Harder (de ETP-peak, de rechtbank begrijpt dat het dan vooral om de collageen test gaat) een aanzienlijke fluctuatie vertoont in de placebo-arm, terwijl deze vanzelfsprekend als placebo juist geen relevant (PD) effect mag hebben. Dat duidt er inderdaad op dat de testresultaten niet bijzonder betrouwbaar zijn, te minder als in ogenschouw wordt genomen dat het naar zeggen van Harder (en Sandoz) langdurige effect binnen die afwijking van de placebowaarden lijkt te vallen of daarvan statistisch niet of amper te onderscheiden is. Met Sandoz is het op zich opmerkelijk te noemen dat onderzoekers (van Bayer, waaronder haar deskundigen Eriksson en Haas) na de prioriteitsdatum wel naar de Harder-studie hebben verwezen in verband met de eenmaal daagse toediening. Inmiddels is echter voldoende duidelijk toegelicht, tevens ter zitting door Haas, dat in die passages tevens is verwezen naar resultaten van dan wel andere publicaties (van na de prioriteitsdatum) over de eerste klinische resultaten met OD toediening. In gelijke zin oordeelde de TKvB in nr. 9.24.4. (zie hiervoor onder 2.15).

4.17.

Hierbij komt dat Bayer voldoende onderbouwd heeft gesteld dat fase I studies beperkt voorspellende waarde hebben voor een te hanteren doseringsregime bij patiënten in fase II studies. Die stelling wordt onderschreven door de verklaring van prof. Dr. Kamphuisen (deskundige van Sandoz) op de zitting dat hij bij het opzetten van een fase II studie de resultaten van fase I studies in het algemeen niet leidend laat zijn voor het bepalen van het doseringsregime, omdat het onbekend is hoe het effect van de stof op gezonde proefpersonen extrapoleert naar patiënten. Dat geldt naar het oordeel van de rechtbank te meer bij onderzoek naar antistollingsmiddelen waarbij de vakpersoon (extra) voorzichtig is gelet op de (levensbedreigende) risico’s op over- en onderdosering bij patiënten. Op de prioriteitsdatum speelde daarbij ook mee dat het onderzoekstraject naar een ander antistollingsmiddel, razaxaban, dat veilig was bevonden in fase I studies, in fase II studies ernstige bloedingen bij patiënten opleverde, waarna het onderzoek is stopgezet. Sandoz heeft onvoldoende steekhoudend betwist dat die stopzetting, of in elk geval de teleurstellende resultaten, bij de vakpersoon bekend waren (zo oordeelde ook de TKvB)

4.18.

Nog een reden waarom de vakpersoon vanuit de Harder Poster geen redelijke verwachting op succes zou hebben, is dat de suggestie om rivaroxaban eenmaal daags toe te passen niet is gebaseerd op de halfwaardetijd van rivaroxaban, maar (enkel) op de PD-effecten als gerapporteerd in Harder die kennelijk lang aanhielden. Voor de vakpersoon was/is het echter algemeen bekend dat de halfwaardetijd (
half-life time) van een stof een belangrijke indicator is voor het bepalen van de geschikte doseringsfrequentie (zie het handboek “Lehrbuch der Klinischen Pharmazie”, Jaehde, GP02-09, p. 134). In het algemeen wordt aangehouden dat een stof iedere 1-2 halfwaardetijden moet worden toegediend om effect te (blijven) houden in het menselijk lichaam (zie verklaring Haas I, paragraaf 102, met verwijzingen, GP02). Uit Kubitza was een halfwaardetijd van rivaroxaban van 4-6 uur bekend. De vakpersoon die het doseringsregime voor een fase II studie zou ontwerpen, zou daarbij uitgaan van de halfwaardetijd van 4-6 uur zoals gerapporteerd in Kubitza. Hoewel de Harder Poster in de introductie stelt dat rivaroxaban een halfwaardetijd van 9-12 uur heeft, is deze aanname niet met data onderbouwd. Kubitza biedt die data wel en is bovendien gebaseerd op onderzoek naar 64 proefpersonen, tegenover 12 proefpersonen in Harder. Uitgaande van een halfwaardetijd van 4-6 uur, zou de vakpersoon rivaroxaban in een fase II studie in verschillende doses twee- of driemaal daags toedienen aan patiënten. Een eenmaal daagse dosering zou hij wellicht ook proberen, maar niet omdat hij verwacht dat het veilig en effectief zou werken tegen TEDs. De omstandigheid dat in Kubitza II ook 5 mg eenmaal daags is toegediend maakt een en ander niet anders. De gemiddelde vakpersoon zal onderkennen dat het gebruikelijk is om in verband met de veiligheid in fase I studies eerst op een laag niveau te beginnen zonder dat die persoon daarbij ook een therapeutisch effect verwacht. Overigens zou de gemiddelde vakpersoon, zelfs als zou worden uitgegaan van de niet onderbouwde halfwaardetijd van Harder, nog altijd niet uitkomen op een toedieningsfrequentie van eenmaal daags. Reeds niet omdat die persoon dan zou moeten uitgaan van de uitersten van de schalen als hiervoor genoemd, namelijk 2x de langste gerapporteerde halfwaardetijd. Dat wordt nog sterker zodra de vakpersoon zal zien dat Kubitza een kortere halfwaardetijd heeft gevonden. Een reëler interval is dan 3-12 uur. De vakpersoon zal dan nog minder uitgaan van de langste halfwaardetijd (en die dan ook nog twee keer doen).

4.19.

Sandoz heeft ter ondersteuning van haar standpunt dat de vakpersoon op de prioriteitsdatum een redelijke verwachting van succes zou hebben van een eenmaal daagse dosering nog aangevoerd dat enoxaparine, een op de prioriteitsdatum bekend geneesmiddel tegen TEDs, ondanks een halfwaardetijd van 4.5-7 uur eenmaal daags bleek te kunnen worden toegediend. Dit maakt echter naar het oordeel van de rechtbank evenmin dat kan worden geconcludeerd dat de gemiddelde vakpersoon een redelijke verwachting zou hebben dat rivaroxaban bij patiënten veilig en effectief is in een eenmaal daagse dosering. Bayer heeft immers daartegenover voldoende onderbouwd gesteld (met verwijzing naar haar deskundige Hemker, zijn verklaring II, GP18, paragrafen 12-16) dat de werking van enoxaparine en rivaroxaban op Factor Xa anders is zodat de resultaten van enoxaparine weinig tot geen waarde hebben voor de werking van rivaroxaban. Zo heeft enoxaparine een onomkeerbare werking op factor Xa (door duizendvoudige activatie van antithrombine dat aan factor Xa bindt waarna het complex door het lichaam wordt afgebroken). Rivaroxaban daarentegen remt factor Xa door op reversibele wijze aan het actieve centrum te binden, waardoor factor Xa, zodra rivaroxaban het lichaam heeft verlaten, weer “vrij” zijn werk kan doen. Naar het oordeel van de rechtbank zal de vakpersoon onderkennen dat het logisch is dat het effect van enoxaparine daarom (veel) langer aanhoudt. Die persoon zal daaraan dan ook geen of weinig waarde hechten met betrekking tot de verwachting van een eenmaal daagse dosering van rivaroxaban, te minder omdat kennelijk tevens bekend was dat enoxaparine na sommige TEDs gevoelige ingrepen, zoals een heup- of knieoperatie, toch tweemaal daags werd toegediend (zie de Amerikaanse bijsluiter EP 30, p. 21).

4.20.

Tot slot mag in deze beoordeling niet ontbreken dat ook de praktijk leerde dat (zelfs gespecialiseerde) vaklieden (uit medische-ethische comités) afwijzend hebben gereageerd op het moment dat de onderzoekers van Bayer voorstelden om rivaroxaban eenmaal daags toe te dienen bij klinisch onderzoek. Bayer heeft in dit verband terecht gewezen op de weigering door een Spaans medisch-ethisch comité om met deze onderzoeksarm mee te doen (GP09-06), hetgeen nader is onderbouwd met de verklaring hierover door uitvinder Misselwitz (GP09).

- routinematige studies

4.21.

Sandoz heeft zich verder op het standpunt gesteld dat, ook als de gemiddelde vakpersoon aanvankelijk alleen twee- of driedaagse doseringen zou onderzoeken in een fase II studie, die persoon door middel van verschillende routinematige stappen uiteindelijk uitkomt bij een eenmaal daagse dosering.

4.22.

Volgens vaste rechtspraak kan geen inventiviteit worden aangenomen als voor het oplossen van het objectieve technische probleem verschillende opeenvolgende stappen nodig zijn, indien en voor zover het nemen van iedere stap op zichzelf voor de gemiddelde vakpersoon voor de hand lang, gelet op wat hij/zij in de voorgaande stap had bereikt en wat hem/haar verder te doen stond om uiteindelijk tot de oplossing te komen. Dat betekent dat de eerste stap op grond van de stand van de techniek op de prioriteitsdatum voor de gemiddelde vakpersoon voor de hand moest liggen en deze een redelijke succesverwachting moest hebben dat het hem of haar (uiteindelijk) tot de oplossing van het probleem zou leiden.^[22]Daaraan is, zoals hiervoor is overwogen, in dit geval niet voldaan. Op de prioriteitsdatum had de vakpersoon geen resultaten van een vergelijkbaar antistollingsmiddel (factor Xa Remmer), dat een redelijke succesverwachting gaf dat het doen van een fase II studie naar rivaroxaban tot de oplossing van het probleem zou leiden. Daarbij was hij ook nog eens extra voorzichtig vanwege het risicovolle evenwicht tussen bloedingen en stolsels (zie 4.4) en de negatieve onderzoekservaringen naar een vergelijkbaar antistollingsmiddel (razaxaban) dat tot ernstige bloedingen bij patiënten had geleid. De gemiddelde vakpersoon zou daarom het in de praktijk gebruikelijke geneesmiddelenonderzoek gaan uitvoeren en uitgaan van de hem bekende halfwaardetijd, waaruit geen eenmaal daagse dosering volgt (zie hiervoor onder 4.18). De vakpersoon zou derhalve twee- en driemaal daagse doseringen gaan onderzoeken. Sandoz heeft tegenover de betwisting door Bayer nagelaten te beschrijven welke resultaten zouden zijn verkregen en hoe die de vakpersoon – in weerwil van het voorgaande – alsnog ertoe zouden hebben gebracht om ook een eenmaal daagse dosis te proberen met – het zij herhaald – een redelijke verwachting op succes. Die persoon zou derhalve niet routinematig op een eenmaal daagse dosering uitkomen. Dat in dit geval sprake is van een niet voor de hand liggende stap om – op basis van de resultaten uit de eerdere stap – (toch) een eenmaal daagse dosering te onderzoeken bij patiënten, wordt ook onderschreven door de omstandigheid dat deze suggestie in eerste instantie zeer sceptisch werd ontvangen en onder andere werd afgewezen door het Spaanse medisch-ethische comité dat het onderzoek van Bayer monitorde zoals hiervoor onder 4.20 reeds overwogen.

- slotsom

4.23.

Het voorgaande brengt mee dat de relevante vakpersoon, uitgaande van het objectieve technische probleem en gebruikmakend van de resultaten van de Kubitza en Harder fase I studies, de veiligheid en effectiviteit van rivaroxaban in patiënten (fase II studie) zou onderzoeken in een twee- of driemaal daagse dosering met een redelijke verwachting van succes. De vakpersoon zou een inventieve stap moeten zetten om te komen tot het in het octrooi geclaimde eenmaal daagse doseringsregime. Dit geldt ongeacht of uitgegaan wordt van Harder (Poster) in combinatie met Kubitza II of vice versa. Dit brengt mee dat het octrooi inventief en dus geldig is, zodat de rechtbank de vordering van Sandoz zal afwijzen. De rechtbank vindt hiervoor steun in de oordelen van de TKvB en de Noorse rechter.

Bezwaar tegen EP48 en EP49

4.24.

Gelet op het voorgaande komt de rechtbank niet toe aan het bezwaar van Bayer tegen (de lengte van) de deskundigenverklaringen die Sandoz heeft overgelegd als producties EP48 en EP49. Bayer heeft geen belang meer bij dit bezwaar omdat de rechtbank, zonder deze verklaringen, het octrooi reeds geldig acht.

in reconventie

Inbreuk

4.25.

Nu het octrooi geldig is bevonden, is het de vraag of Bayer belang heeft bij een inbreukverbod nu dit door Sandoz is bestreden. Bij dagvaarding (onder randnummer 6) heeft Sandoz gesteld dat zij voornemens is om een generiek rivaroxaban-product in Nederland op de markt te brengen na expiratie van het ABC op 1 april 2024. Sandoz heeft niet bestreden dat het Sandoz-product onder de beschermingsomvang van EP 961 valt. Naar het oordeel van de rechtbank is hierin een concrete dreiging van inbreuk gelegen die een inbreukverbod rechtvaardigt. Bayer heeft dan ook recht op en belang bij de vorderingen zoals zij die – in reactie op de stellingen in de dagvaarding – bij eis in reconventie heeft ingesteld. Dat Sandoz vervolgens in de daarna ingediende processtukken heeft gesteld dat zij niet op de markt zal komen met haar generieke product indien het octrooi geldig wordt bevonden, doet daaraan onvoldoende af.

Inbreukverbod

4.26.

De rechtbank zal het inbreukverbod zoals gevorderd toewijzen. De rechtbank begrijpt dat het gevorderde verbod om inbreuk op EP 961 te bevorderen etc. ook ziet op het Nederlandse deel van EP 961, zodat dit als zodanig wordt toegewezen. Het verbod om “anderszins onrechtmatig te handelen jegens Bayer” zal als onvoldoende bepaald worden afgewezen.

4.27.

De gevorderde dwangsom als prikkel ter nakoming van het verbod zal worden toegewezen. Deze zal worden gematigd en gemaximeerd als in het dictum is vermeld.

Verklaring voor recht

4.28.

De gevorderde verklaring voor recht dat het – kort gezegd – verhandelen van het Sandoz-product inbreuk maakt op EP 961, zal worden toegewezen. Bayer heeft belang bij deze vordering, bijvoorbeeld in het geval zij in een latere procedure op enig moment nog schadevergoeding zou willen vorderen.

Voorlopige voorziening ex art. 223 Rv

4.29.

Aangezien de rechtbank voor 1 april 2024 vonnis wijst, is aan de voorwaarde waaronder Bayer de voorlopige voorziening heeft gevorderd niet voldaan, zodat de rechtbank niet aan deze vordering toekomt.

in conventie en reconventie

Proceskosten

4.30.

Partijen zijn het erover eens dat conform artikel 1019h Rv moet worden afgerekend. Het artikel is bovendien van toepassing op ook de conventie omdat sprake is van een vooruitgeschoven nietigheidsverweer (zoals door Sandoz onweersproken gesteld onder nr. 6 van de dagvaarding). Partijen hebben een proceskostenafspraak gemaakt die inhoudt dat aan de in het gelijk gestelde partij een bedrag van € 200.000,- (
all-in) toekomt. Partijen hebben bevestigd dat de afspraak die zij over de proceskosten hebben gemaakt zien op alle kosten van deze procedure, zowel in conventie als in reconventie (in de voorlopige voorziening en in de hoofdzaak).

4.31.

Bayer geldt in zowel in conventie als in reconventie als de in het gelijk gestelde partij. Het genoemde bedrag zal daarom aan Bayer worden toegewezen, met dien verstande dat de rechtbank in redelijkheid 90% daarvan zal toereken aan de procedure in conventie en 10% aan de reconventie. Het voorgaande betekent dat Sandoz in conventie zal worden veroordeeld tot betaling aan Bayer van € 180.000,- en in reconventie tot betaling aan Bayer van € 20.000,-, vermeerderd met de wettelijke rente als in het dictum vermeld. De proceskosten in de voorlopige vordering in reconventie zullen aan Sandoz worden toegewezen maar op nihil worden gesteld, aangezien (de onderbouwing van en het verweer op) deze vordering volledig overeenkomt met de vordering in de hoofdzaak en daaraan geen noemenswaardige kosten zijn besteed.

5.De beslissing

De rechtbank

in conventie

5.1.

wijst de vordering af;

5.2.

veroordeelt Sandoz in de kosten van deze procedure, aan de zijde van Bayer tot op heden begroot op € 180.000,-, te vermeerderen met de wettelijke rente ex artikel 6:119 BW^[23]vanaf de vijftiende dag na betekening van dit vonnis tot de dag van volledige betaling;

5.3.

verklaart de beslissing ten aanzien van de proceskosten uitvoerbaar bij voorraad;

in reconventie

in de voorlopige voorziening ex art. 223 Rv

5.4.

stelt vast dat niet is voldaan aan de voorwaarde waaronder de vordering is ingesteld;

5.5.

veroordeelt Bayer in de kosten van deze procedure, aan de zijde van Sandoz tot op heden begroot op nihil;

in de hoofdzaak

5.6.

verbiedt Sandoz met onmiddellijke ingang na betekening van dit vonnis directe en/of indirecte inbreuk te maken op het Nederlandse deel van EP 961, alsmede directe en/of indirecte inbreuk op het Nederlandse deel van EP 961 te bevorderen of te faciliteren, dan wel deel te nemen aan dergelijke inbreuk;

5.7.

veroordeelt Sandoz tot betaling van een dwangsom van € 20.000,- per overtreding van het onder 5.6 genoemde verbod en per dag, een dagdeel daaronder begrepen, dat de overtreding voortduurt, met een maximum van € 10.000.000,-;

5.8.

verklaart voor recht dat het aanbieden of in de handel brengen van het Sandoz-product (zoals gedefinieerd in 2.10), waaronder het opnemen van het Sandoz-product in de G-Standaard, dan wel het importeren of opslaan van een dergelijk product voor die doeleinden, inbreuk maakt op EP 961;

5.9.

veroordeelt Sandoz in de kosten van deze procedure, aan de zijde van Bayer tot op heden begroot op € 20.000,-, te vermeerderen met de wettelijke rente ex artikel 6:119 BW vanaf de vijftiende dag na betekening van dit vonnis tot de dag van volledige betaling;

5.10.

verklaart de beslissingen tot zover uitvoerbaar bij voorraad;

5.11.

wijst het anders of meer gevorderde af.

Dit vonnis is gewezen door mr. E.F. Brinkman, mr. H.D. Overbeek en mr. C. Schüller en in het openbaar uitgesproken op 1 november 2023.

ECLI:NL:RBDHA:2023:16452

Octrooi op doseringsregime van rivaroxaban: geldigheid en inbreuk

Uitspraak

RECHTBANK Den Haag

1.De procedure

2.De feiten

3.Het geschil

4.De beoordeling

5.De beslissing

Voetnoten