ECLI:NL:RBDHA:2025:16766

Uitspraak

RECHTBANK Den Haag

Civiel recht

Zaaknummer: C/09/659616 / HA ZA 24-44

Vonnis van 10 september 2025

in de zaak van

de rechtspersoon naar buitenlands recht

SAMSUNG BIOEPIS UK LIMITED,

te Brentford (Verenigd Koninkrijk),

eisende partij, hierna: SB,

advocaat: mr. B.J. Berghuis van Woortman te Amsterdam,

tegen

de rechtspersoon naar buitenlands recht

JANSSEN BIOTECH INC,

te Horsham, Pennsylvania (Verenigde Staten van Amerika),

gedaagde partij, hierna: Janssen,

advocaat: mr. P. van Schijndel te Amsterdam.

1.Inleiding

Deze procedure ziet op een octrooi dat een therapie beschermt bestaande uit de toediening van de stof ustekinumab ter behandeling van colitis ulcerosa, een darmontstekingsziekte. SB stelt zich op het standpunt dat dit octrooi niet verleend had mogen worden en alsnog moet worden vernietigd, zodat de weg wordt vrij gemaakt voor het op de markt brengen van het door haar ontwikkelde generieke product voor genoemde therapie. De rechtbank komt tot de conclusie dat het octrooi geldig is. De vorderingen van SB worden daarom afgewezen.

2.De procedure

2.1.

Het verloop van de procedure blijkt uit:

de beschikking van de voorzieningenrechter van deze rechtbank van 7 november 2023 waarbij verlof is verleend te dagvaarden volgens de regeling voor de versnelde bodemprocedure in octrooizaken (hierna: het VRO-regime);
de (geconsolideerde) procesinleiding

- de akte houdende overlegging producties van SB, met de producties EP01 tot en met EP45;

de conclusie van antwoord met daarbij de producties GP01 tot en met GP17;
de akte houdende overlegging nadere producties van SB, met de producties GP48 en GP49;
de akte houdende overlegging nadere producties van SB, met de producties GP50 tot en met GP53;
de akte houdende overlegging nadere producties, waarmee Janssen een herziene en in verschillende delen opgesplitste versie van productie GP18 heeft ingediend alsmede de producties GP19 tot en met GP27;
de akte houdende indiening hulpverzoek en overlegging producties van Janssen, met de producties GP28 en GP29;
het door SB gemaakte bezwaar tegen toelating in deze procedure van het door Janssen ingediende hulpverzoek;
de beslissing van de rechtbank inhoudende, enerzijds, dat het hulpverzoek van de zijde van Janssen in deze procedure wordt toegelaten en, anderzijds, dat SB de gelegenheid krijgt om bij akte van maximaal 1800 woorden, in te dienen tegelijk met de schriftelijke pleitnotities, daarop te reageren;
de akte houdende overlegging reactieve producties van SB, met de producties EP54 tot en met EP57;
de akte houdende overlegging reactieve producties van Janssen, met de producties GP30 tot en met GP36;
de door SB ingediende akte houdende overlegging productie, met productie EP58;

- de door SB op 16 september 2024 ingediende schriftelijke pleitnota (waarin SB er ook melding van maakt dat partijen een proceskostenafspraak hebben gemaakt die er op neer komt dat de in het ongelijk gestelde partij de proceskosten van de in het gelijk gestelde partij ten bedrage van € 190.000,-- zal vergoeden);
- de door Janssen op 16 september 2024 ingediende schriftelijke pleitnota;

- de schriftelijke reactie op de schriftelijke pleitnota van SB, ingediend op 18 september 2024 door Janssen.

2.2.

De mondelinge behandeling heeft in hybride vorm plaatsgehad op
20 september 2024. Daarvan zijn door de griffier aantekeningen gemaakt. Deze aantekeningen zijn toegevoegd aan het dossier.

2.2.1.

Namens SB waren bij de mondelinge behandeling aanwezig [naam 1] en [naam 2] , haar advocaten mr. Berghuis van Woortman voornoemd en mr. B. Algie, advocaat te Amsterdam, haar octrooigemachtigde S. Versaevel en haar deskundige dr. G. Parkes. Op afstand – via de audiovisuele verbinding – namen namens SB tevens deel [naam 3] en
[naam 4] .

2.2.2.

Van de zijde van Janssen waren bij de mondelinge behandeling aanwezig
[naam 5] , haar advocaten mr. Van Schijndel voornoemd en mrs. A. Friedman, P. Haase en I. ten Brink, advocaten te Amsterdam, haar octrooigemachtigde (bij het Europees Octrooibureau, hierna: EOB) S. Duffield (werkzaam bij Carpmaels & Ransford) en haar deskundige prof. G. D’Haens. Op afstand – via de audiovisuele verbinding – nam namens Janssen tevens aan de zitting deel [naam 6] .

2.3.

Aan het eind van de mondelinge behandeling heeft de rechtbank bepaald dat op
6 november 2024 vonnis wordt gewezen. Vonnis is vervolgens nader bepaald op heden.

3.De feiten

Partijen

3.1.

SB behoort tot de Samsung Bioepis-groep, die deel uitmaakt van het
Zuid-Koreaanse Samsung-concern. De Samsung Bioepis-groep is een biofarmaceutische bedrijvengroep die zich bezighoudt met het vervaardigen van generieke biologische geneesmiddelen^[2], in het bijzonder
biosimilars^[3].

3.2.

Janssen is onderdeel van de Johnson & Johnson-groep, een farmaceutisch concern dat wereldwijd actief is op het gebied van de ontwikkeling, productie en verhandeling van geneesmiddelen.

3.3.

Janssen brengt in Nederland onder de merknaam Stelara een geneesmiddel op basis van de stof ustekinumab op de markt. Stelara wordt ingezet ter behandeling van een aantal immuungemedieerde ontstekingsziekten^[4]. Sinds 2009 wordt Stelara ingezet voor psoriasis, sinds 2013 voor artritis psoriatica, sinds 2016 voor de ziekte van Crohn (in het Engels:
Crohn’s disease, hierna: CD) en sinds 25 juli 2019 ook voor colitis ulcerosa (in het Engels:
ulcerative colitis, hierna: UC).

Het ustekinumab stofoctrooi

3.4.

De stof ustekinumab werd beschermd door het op 7 augustus 2001 door Janssen aangevraagde en aan haar verleende Europees octrooi EP 1 309 692 B1 (hierna: EP692). De geldigheidsduur van dat octrooi is op 7 augustus 2021 verstreken. Op basis van EP 692 heeft Janssen bij Octrooicentrum Nederland een aanvrage voor een aanvullend beschermingscertificaat (hierna: ABC) voor het product ustekinumab ingediend. Dat ABC is op 5 maart 2020 onder nummer ABC 300390 afgegeven. Per 19 juli 2024 is de looptijd van het ABC verstreken^[5].

Europees octrooi EP 3 883 606 B9

3.5.

Op 10 juli 2015 startte Janssen een fase III klinische studie (hierna: de UNIFI studie) om de veiligheid en werkzaamheid van inductie- en onderhoudstherapie met Stelara te evalueren bij proefpersonen met matig tot ernstig actieve UC.

3.6.

Janssen heeft van ethische toetsingscommissies toestemming gekregen om fase III van de studie te starten, zonder eerst een fase II studie uit te voeren.

3.7.

Op basis van de resultaten van de UNIFI studie heeft Janssen een therapie ontwikkeld bestaande uit de toediening van ustekinumab ter behandeling van UC. Die toepassing van ustekinumab heeft zij beschermd met Europees octrooi EP 3 883 606 B9 (hierna: EP 606 of het octrooi), getiteld ‘
Safe and effective method of treating ulcerative colitis with anti-IL12/IL23 antibody’, met gelding in onder meer Nederland^[6].

3.8.

De aanvrage voor EP 606 is ingediend op 24 september 2019 en gepubliceerd op 2 april 2020 als PCT-aanvrage WO 2020/06553. Zij roept de prioriteit in van drie eerdere Amerikaanse aanvragen, namelijk:

 US 62/735,501 (hierna: US 501 of P1) van 24 september 2018 (hierna: prioriteitsdatum 1);

 US 62/769,818 (hierna: US 818 of P2) van 20 november 2018 (hierna: prioriteitsdatum 2); en

 US 62/895,774 (hierna: US 774 of P3) van 4 september 2019 (hierna: prioriteitsdatum 3).

3.9.

Na onderzoek door de
Examining Divisionheeft het EOB bij beslissing van
15 juni 2023 het octrooi verleend, welke beslissing op 12 juli 2023, de datum van publicatie van de vermelding van de verlening in het Europees Octrooiblad, van kracht is geworden. Tegen de verlening van EP 606 is oppositie ingesteld. Janssen heeft in dat kader 49 hulpverzoeken ingediend. Ten tijde van de mondelinge behandeling in de onderhavige zaak had de Oppositiedivisie van het EOB nog geen datum voor de
oral hearingbepaald.

3.10.

EP 606 bevat de volgende dertien conclusies:

1. An anti-IL-12/IL-23p40 antibody for use in a method of treating moderately to severely active ulcerative colitis (UC) in a human subject in need thereof,

wherein the antibody comprises a heavy chain variable region of the amino acid sequence of SEQ ID NO:7 and a light chain variable region of the amino acid sequence of SEQ ID NO:8, wherein the method comprises:

a. intravenously administering to the subject the antibody in a first pharmaceutical composition at week 0 of the treatment at a dosage of 260 mg for subjects with body weight ≥35 kg and ≤55 kg, 390 mg for subjects with body weight >55 kg and ≤85 kg, and 520 mg for subjects with body weight >85 kg, and

b. subcutaneously administering to the subject the antibody in a second pharmaceutical composition at a dosage of 90 mg per administration, at week 8 of the treatment, and in a maintenance dose every 8 weeks or every 12 weeks after the treatment at week 8, wherein the subject is in corticosteroid-free clinical remission at least 44 weeks after week 0.

2. The antibody for use of claim 1, wherein the antibody is a human IgG antibody.

3. The antibody for use of claim 1, wherein the antibody is a fully human IgG1k monoclonal antibody.

4. The antibody for use of any preceding claim, wherein the antibody comprises a heavy chain of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10 and a light chain of the amino acid sequence of SEQ ID NO:11.

5. The antibody for use of claim 1, wherein the antibody is ustekinumab.

6. The antibody for use of any one of claims 1-5, wherein the maintenance therapy comprises subcutaneously administering to the subject the anti-IL-12/IL-23p40 antibody at a dosage of 90 mg per administration, once every 8 weeks or once every 12 weeks, and wherein the maintenance therapy is provided for 44 weeks.

7. The antibody for use of any one of claims 1-6, wherein:

a. the first pharmaceutical composition further comprises a solution comprising 10 mM L-histidine, 8.5% (w/v) sucrose, 0.04% (w/v) polysorbate 80, 0.4 mg/mL L-methionine, and 20 mg/mL EDTA disodium salt, dehydrate, at pH 6.0; or

b. the second pharmaceutical composition further comprises a solution comprising 6.7 mM L-histidine, 7.6% (w/v) sucrose, 0.004% (w/v) polysorbate 80, at pH 6.0.

8. The antibody for use of any preceding claim, wherein the subject is a responder to the treatment with the antibody and is:

a. identified as having an endoscopic healing continuing at least 44 weeks after week 0; and/or

b. identified as achieving a clinical response based on the Mayo endoscopy subscore continuing at least 44 weeks after week 0; and/or

c. identified as having a change from baseline in Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) score continuing at least 44 weeks after week 0; and/or

d. identified as having a mucosal healing continuing at least 44 weeks after week 0; and/or

e. identified as having a decrease from baseline in Mayo score continuing at least 44 weeks after week 0; and/or

f. identified as having a normalization of one or more biomarkers selected from the group consisting of C-reactive protein, fecal lactoferrin and fecal calprotectin continuing at least 44 weeks after week 0; and/or

g. in clinical response as determined by a decrease from baseline in the Mayo score by ≥30% and ≥3 points and a decrease from baseline in the rectal bleeding subscore ≥1 points or a rectal bleeding subscore of 0 or 1

continuing at least 44 weeks after week 0.

9. The antibody for use of any preceding claim, wherein the subject is a responder to the treatment with the antibody and is identified as having a clinical remission based on at least one of the global definition and the US definition by week 16, preferably by week 8, more preferably by week 2, of the treatment and the clinical remission continues at least 44 weeks after week 0.

10. The antibody for use of any preceding claim, wherein the subject is a responder to the treatment with the antibody and is identified as having a statistically significant improvement in disease activity as determined by an Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity (UCEIS) score of ≤4 by week 8 of treatment with the antibody.

11. The antibody for use of any preceding claim, wherein the subject had previously failed or was intolerant of at least one therapy selected from the group consisting of: an anti-TNF, vedolizumab, corticosteroids, azathioprine (AZA), and 6 mercaptopurine (6 MP), or the subject had demonstrated corticosteroid dependence.

12. The antibody for use of any preceding claim, wherein the subject is:

a. identified as having a clinical remission based on at least one of:

i. the global definition, wherein the global definition is the global defintion of clinical remission with Mayo score ≤2 points with no individual subscore >1; and

ii. the US definition, wherein the US definition is the US definition of clinical remission with absolute stool number ≤3, rectal bleeding subscore of 0 and Mayo endoscopy subscore of 0 or 1; and/or

b. identified as having an endoscopic healing, optionally wherein the subject is identified as having an endoscopic healing with a Mayo endoscopy subscore of 0 or 1; and/or

c. identified as achieving a clinical response based on the Mayo endoscopy subscore; and/or

d. identified as having a change from baseline in Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) score; and/or

e. identified as having a mucosal healing; and/or

f. identified as having a decrease from baseline in Mayo score; and/or

g. identified as having a normalization of one or more biomarkers selected from the group consisting of Creactive protein, fecal lactoferrin and fecal calprotectin; and/or

h. in clinical response as determined by a decrease from baseline in the Mayo score by ≥30% and ≥3 points and a decrease from baseline in the rectal bleeding subscore ≥1 points or a rectal bleeding subscore of 0 or 1;

optionally by week 16, preferably by week 8, more preferably by week 2, of the treatment.

13. The antibody for use of claim 11 or claim 12, wherein the subject is not a responder to the treatment with the antibody by week 8 and is a responder to the treatment by week 16 of the treatment.

3.11.

De navolgende Nederlandse vertaling van de conclusies is op 18 augustus 2023 in het Nederlandse octrooiregister geregistreerd:

1. Anti-IL-12/IL-23p40-antilichaam, voor gebruik bij een werkwijze voor de behandeling van matige tot ernstige actieve colitis ulcerosa (UC) bij een menselijk subject dat daar behoefte aan heeft,

waarbij het antilichaam omvat een variabel gebied van de zware keten, dat de aminozuursequentie volgens SEQ ID NO:7 heeft, en een variabel gebied van de lichte keten, dat de aminozuursequentie volgens SEQ ID NO: 8 heeft,

waarbij de werkwijze omvat:

a. het op intraveneuze wijze toedienen aan het subject van het antilichaam in een eerste farmaceutische samenstelling in week 0 van de behandeling bij een dosering van 260 mg voor subjecten met een lichaamsgewicht van ≥ 35 kg en ≤ 55 kg, 390 mg voor subjecten met een lichaamsgewicht van ≥ 55 kg en ≤ 85 kg, en 520 mg voor subjecten met een lichaamsgewicht van > 85 kg, en

b. het op subcutane wijze toedienen aan het subject van het antilichaam in een tweede farmaceutische samenstelling bij een dosering van 90 mg per toediening, in week 8 van de behandeling, en in een onderhoudsdosis elke 8 weken of elke 12 weken na de behandeling in week 8, waarbij het subject ten minste 44 weken na week 0 in klinische remissie zonder corticosteroïden is.

2. Antilichaam voor het gebruik volgens conclusie 1, waarbij het antilichaam een menselijk IgG1k antilichaam is.

3. Antilichaam voor het gebruik volgens conclusie 1, waarbij het antilichaam een volledig humaan IgG1k monoklonaal antilichaam is.

4. Antilichaam voor het gebruik volgens een van de voorgaande conclusies, waarbij het antilichaam omvat een zware keten, die de aminozuursequentie volgens SEQ ID NO: 10 heeft, en een lichte keten, die de aminozuursequentie volgens SEQ ID NO: 11 heeft.

5. Antilichaam voor het gebruik volgens conclusie 1, waarbij het antilichaam ustekinumab is.

6. Antilichaam voor het gebruik volgens een van de conclusies 5, waarbij de onderhoudstherapie omvat het op subcutane wijze toedienen aan het subject van het anti-IL-12/IL-23p40 antilichaam bij een dosering van 90 mg per toediening, eenmaal elke 8 weken of eenmaal elke 12 weken, en waarbij de onderhoudstherapie gedurende 44 weken wordt verschaft.

7. Antilichaam voor het gebruik volgens een van de conclusies 1 – 6, waarbij:

a. de eerste farmaceutische samenstelling verder een oplossing omvat die 10 mM L-histidine, 8,5% (w/v) sucrose, 0,04% (w/v) polysorbaat 80, 0,4 mg/ml L-methionine en 20 pg/ml EDTA-dinatriumzout, dehydraat, bij pH 6,0 omvat; of

b. de tweede farmaceutische samenstelling verder een oplossing omvat die 6,7 mM L-histidine, 7,6% (w/v) sucrose, 0,004% (w/v) polysorbaat 80, bij pH 6,0 omvat.

8. Antilichaam voor het gebruik volgens een van de voorgaande conclusies, waarbij het subject reageert op de behandeling met het antilichaam en:

a. is geïdentificeerd als het hebben van een endoscopische genezing die tenminste 44 weken na week 0 aanhoudt; en/of

b. is geïdentificeerd als het bereiken van een klinische respons op basis van de Mayo-endoscopie subscore die ten minste 44 weken na week 0 aanhoudt; en/of

c. is geïdentificeerd als het hebben van een verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de score van de Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) die ten minste 44 weken na 0 week aanhoudt; en/of

d. is geïdentificeerd als het hebben van een slijmvliesgenezing die ten minste 44 weken na week aanhoudt; en/of

e. is geïdentificeerd als het hebben van een afname van de uitgangswaarde van de Mayo-score die ten minste 44 weken na week 0 aanhoudt; en/of

f. is geïdentificeerd als het hebben van een normalisatie van een of meer biomerkers, die is of zijn gekozen uit de groep die bestaat uit C-reactief proteïne, fecaal lactoferrine en fecaal calprotectine, die ten minste 44 weken na week 0 aanhoudt; en/of

g. klinisch respons toont, zoals is bepaald door een afname ten opzichte van de uitgangswaarde in de Mayo-score met ≥ 30% en ≥ 3 punten en een afname ten opzichte van de uitgangswaarde van de rectale bloedingssubscore punten of een rectale bloedingssubscore van 0 of 1 die minstens 44 weken na week 0 aanhoudt.

9. Antilichaam voor het gebruik volgens een van de voorgaande conclusies, waarbij het subject een responder is op de behandeling met het antilichaam en is geïdentificeerd als een klinische remissie te hebben op basis van ten minste een van de globale definitie en de Amerikaanse definitie in week 16, bij voorkeur in week 8, bij voorkeur in week 2, van de behandeling en de klinische remissie ten minste 44 weken na week 0 aanhoudt.

10. Antilichaam voor het gebruik volgens een van de voorgaande conclusies, waarbij het subject een responder is op de behandeling met het antilichaam en is geïdentificeerd als het hebben van een statistisch significante verbetering in ziekte-activiteit zoals is bepaald door een score van de Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity (UCEIS) van ≤ 4 in week 8 van de behandeling met het antilichaam.

11. Antilichaam voor het gebruik volgens een van de voorgaande conclusies, waarbij het subject eerder heeft gefaald of intolerant was voor ten minste een therapie die is gekozen uit de groep die bestaat uit: een anti-TNF, vedolizumab, corticosteroïden, azathioprine (AZA) en 6-mercaptopurine (6 MP), of het subject heeft getoond afhankelijkheid van corticosteroïden te hebben.

12. Antilichaam voor het gebruik volgens een van de voorgaande conclusies, waarbij het subject:

a. is geïdentificeerd als het hebben van een klinische remissie op basis van ten minste een van:

i. de globale definitie, waarbij de globale definitie de globale definitie is van klinische remissie met Mayo-score ≤ 2 punten met geen individuele subscore > 1; en

ii. de Amerikaanse definitie, waarbij de Amerikaanse definitie de Amerikaanse definitie van klinische remissie is met absoluut ontlastingsgetal ≤ 3, rectale bloedingssubscore van 0 en Mayo endoscopie subscore van 0 of 1; en/of

b. is geïdentificeerd als het hebben van een endoscopische genezing, eventueel waarbij het subject is geïdentificeerd als het hebben van een endoscopische genezing met een Mayo endoscopie subscore van 0 of 1; en/of

c. is geïdentificeerd als het bereiken van een klinische respons op basis van de Mayo endoscopie subscore; en/of

d. is geïdentificeerd als het hebben van een verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de score van de Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ); en/of

e. is geïdentificeerd als het hebben van een slijmvliesgenezing; en/of

f. is geïdentificeerd als het hebben van een afname ten opzichte van de uitgangswaarde in de Mayo-score; en/of

g. is geïdentificeerd als het hebben van een normalisatie van een of meer biomerkers die is of zijn gekozen uit de groep die bestaat uit C-reactief proteïne, fecaal lactoferrine en fecaal calprotectine; en/of

h. een klinische respons vertoont zoals is bepaald door een afname ten opzichte van de uitgangswaarde in de Mayo-score met ≥ 30% en ≥ 3 punten en een afname ten opzichte van de uitgangswaarde in de rectale bloedingssubscore van ≥ 1 punten of een rectale bloedingssubscore van 0 of 1;

eventueel in week 16, bij voorkeur in week 8, met meer voorkeur in week 2 van de behandeling.

13. Antilichaam voor het gebruik volgens conclusie 11 of conclusie 12, waarbij het subject in week 8 niet reageert op de behandeling met het antilichaam en in week 16 van de behandeling wel reageert op de behandeling.

3.12.

In de beschrijving van EP 606 (de B9-versie) is – voor zover hier van belang – het volgende opgenomen:

FIELD OF THE INVENTION

[0001]The invention relates to methods of providing a clinically proven safe and clinically proven effective treatment of ulcerative colitis, particularly moderately to severely active ulcerative colitis in patients who have had an inadequate response to or are intolerant of a conventional or existing therapy by intravenous and subcutaneous administration of an anti-IL-12/IL-23p40 antibody.

BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002]Inflammatory bowel diseases (IBDs), including ulcerative colitis (UC), are chronic relapsing disorders characterized by destructive inflammation and epithelial injury in the gastrointestinal (GI) tract (Baumgart and Sandborn, J Clin Invest. 98:1010-1020 (1996); Danese and Fiocchi, N Engl J Med. 365: 1715-1725 (2011)). The incidence of UC in the United States is estimated to be between 9 and 12 per 100,000 persons with a prevalence of 205 to 240 per 100,000 persons (Tally et al., Am J Gastroenterol. 106 Suppl 1 S2-S25 (2011)). The estimate of the prevalence of UC in Europe is approximately 1 million people (Loftus, Gastroenterology. 26(6):1504-1517 (2004); Loftus, Gastoenterol Clin N Am.31:1-20 (2002)). The etiology of UC is unknown. However, abnormal immune responses to contents in the gut, including intestinal microbes, are thought to drive disease in genetically predisposed individuals (Geremia et al., Autoimmun Rev. 13:3-10 (2014)). Dysregulated innate and adaptive immune pathways contribute to aberrant intestinal inflammation in IBD, and cytokines, including interleukin (IL)-12, interferon-gamma (IFNy), and IL-23 have been implicated in the pathogenesis of UC (Geremia et al., Autoimmune Rev. 2014; 13:3-10; Neurath, Nat Rev Immunol. 14(5):329-42 (2014)).

[0003]The involvement of the IL-12/23 pathway in the pathogenesis of IBD is well established, and an important role for IL-12/IL-23 pathway in intestinal inflammation has been elucidated in colitis (Ahern et al., Immunity. 33(2):279-288 (2010); Investigator’s Brochure: STELARA® (ustekinumab), edition 18. Janssen Research & Development, LLC (2017); Uhlig et al., Immunity. 25:309 318 (2006); Yen et al., J Clin Invest. 116(5):1310-1316 (2006)). Early studies showed that treatment with anti-IFNy (Berg et al., J Clin Invest. 98: 1010-1020 (1996); Davidson et al., J Immunol. 161:3143-3149 (1998)) or anti-IL-12p40 monoclonal antibodies (mAb) prevented disease in experimental colitis models, suggesting an important role for type 1 T helper (Th-1) cells in promoting intestinal inflammation (Neurath et al., J Exp Med. 182(5): 1281-1290 (1995)). Genome-wide association studies have implicated several genetic loci in humans in the IL-12/23 pathway that are associated with increased susceptibility to UC, including IL-23R and IL-12B (Anderson et al., Nat Genet. 43(3):246-252 (2011); Brant et al., Clin Gastroenterol Hepatol. 11(1): 22-26 (2013)). Subjects with active UC were shown to have significantly more IL-23, IL-22, IL-22R1 and p-STAT3-positive cells than subjects with inactive UC and normal controls (Yu et al., World J Gastroenterol. 19(17):2638-2649 (2013)).

[0004]Biologic therapies currently approved for the treatment of UC are either tumor necrosis factor (TNF) or integrin inhibitors (Colombel et al., Gastroenterology. 132:52-65 (2007); Hanauer et al., Lancet. 359:1541-1549 (2002); Sandborn et al., N Engl J Med. 369:711-721 (2013); Sandborn et al., Gastroenterology. 142:257-265 (2012)). However, only 1 therapy of all currently approved treatments, vedolizumab, has demonstrated efficacy in subjects who have had an inadequate response to (i.e., primary nonresponse or secondary loss of response) or are intolerant of anti-TNFs (Feagan et al., N Engl J Med. 369:699 710 (2013)). Anti-TNFs have safety risks associated with immunosuppression and not all subjects adequately respond to such therapy. Furthermore, as was observed with the anti-TNFs, inadequate response, and intolerance has been identified in subjects receiving vedolizumab for the treatment of their UC. Therefore, there remains an unmet need for novel therapies with alternative mechanisms of action.

[0005]When tested, biologic therapies that are currently approved for the treatment of UC have also demonstrated efficacy in Crohn’s disease (Sandborn et al., Gastroenterology. 135(4):1130-1141 (2008)). Multiple lines of evidence suggest that inflammatory bowel disease (UC and Crohn’s disease) is mediated by Th1 or Th17 cells with strong contribution from the proinflammatory cytokines, IL-12, and IL-23. Ustekinumab (STELARA®) is a fully human immunoglobulin G1 mAb to human IL-12/23p40 that prevents IL-12 and IL-23 bioactivity by inhibiting their interaction with their cell surface IL-12Rβ1 receptor protein (Investigator’s Brochure: STELARA® (ustekinumab), edition 18. Janssen Research & Development, LLC (2017)). Through this mechanism of action, ustekinumab effectively neutralizes IL-12 (Th1)- and IL-23 (Th17)-mediated cellular responses. Ustekinumab has received marketing approval globally, including countries in North America, Europe, South America, and the Asia-Pacific region, for the treatment of adult subjects with moderately to severely active Crohn’s disease (the first approval for Crohn’s disease was received on 11 November 2016), moderate to severe plaque psoriasis, or active psoriatic arthritis, as well as for pediatric subjects (12 to 17 years old) with moderate to severe plaque psoriasis.

[0006]The efficacy and safety of intravenous (IV) ustekinumab as induction therapy in Crohn’s disease have been evaluated in clinical studies CRD3001 and CRD3002. In study CRD3001, subjects with demonstrated prior failure or intolerance to one or more TNF antagonists were evaluated, and in CRD3002 subjects with history of inadequate response to or intolerance of corticosteroids or immunomodulators, but without a history of an inadequate response or intolerance to TNF antagonists were evaluated. In these studies, two IV doses were evaluated: a 130 mg IV fixed dose (-2 mg/kg on a mg/kg basis) was chosen for the low-dose group, while body-weight range based doses approximating ~6 mg/kg IV (weight ≤55 kg: ustekinumab 260 mg; weight >55 and ≤85 kg: ustekinumab 390 mg; weight >85 kg: ustekinumab: 520 mg) were chosen as the high-dose group. In both studies, ustekinumab demonstrated clinically significant efficacy compared with placebo and was well-tolerated with a favorable safety profile.

[0007]Clinical trial NCT02407236 (13 August 2018) outlines a study design to evaluate ustekinumab induction and maintenance therapy in participants with moderately to severely active ulcerative colitis (UNIFI).

[0008]Ochsenkühn (2018) Journal of Crohn’s and Colitis 12(1):s485 describes ustekinumab as rescue treatment in therapy-refractory or -intolerant ulcerative colitis.

[0009]Prior to the present invention, no studies had been conducted with ustekinumab for UC. there is a need in the art for improved methods of treating UC, particularly moderately to severely active UC, in subjects who had previously

failed or were intolerant of a biologic therapy or other conventional therapy, or subjects who had demonstrated corticosteroid dependence.

[…]

EXAMPLES

Example 1: Induction Study of ustekinumab in the treatment of ulcerative colitis in humans

[0169]The following multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical study in adult men and women with moderately to severely active ulcerative colitis (UC) was performed: A Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebocontrolled, Parallel-group, Multicenter Study to Evaluate the Safety and Efficacy of ustekinumab Induction and Maintenance Therapy in Subjects with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis

Overall rationale

[0170]A study was performed to assess the efficacy of intravenous (IV) administration of ustekinumab in subjects with moderately to severely active ulcerative colitis who demonstrated inadequate response or failure to tolerate conventional (corticosteroids or 6-mercaptopurine/azathioprine [6-MP/AZA]) or biologic therapy (TNF antagonist and/or the integrin antagonist, vedolizumab). Subjects received a single 130 mg, a single 6 mg/kg IV dose, or placebo at Week 0.

Subjects who demonstrated no clinical response at Week 8 received an additional IV or subcutaneous (SC) dose at Week 8.

Objectives

[0171]The primary objectives of the study included (1) evaluating the efficacy of ustekinumab in inducing clinical remission in subjects with moderately to severely active UC; and (2) evaluating the safety of the IV ustekinumab in subjects with moderately to severely active UC.

[0172]The secondary objectives of the study included (1) evaluating the efficacy of IV ustekinumab in inducing endoscopic healing (i.e. improvement in the endoscopic appearance of mucosa) in subjects with moderately to severely active UC; (2) evaluating the efficacy of IV ustekinumab in inducing clinical response in subjects with moderately to severely active UC; (3) evaluating the impact of IV ustekinumab on disease-specific health-related quality of life; (4) evaluating the efficacy of ustekinumab treatment on mucosal healing (i.e, endoscopic healing and histologic healing); (5) evaluating the efficacy of induction therapy with IV ustekinumab by biologic failure status; and (6) evaluating the pharmacokinetics (PK), immunogenicity, and pharmacodynamics (PD) of ustekinumab induction therapy in subjects with moderately to severely active UC, including changes in C-reactive protein (CRP), fecal calprotectin, fecal lactoferrin, and other PD biomarkers.

[0173]The exploratory objectives of the study included (1) evaluating response using the Mayo score without the physician’s global assessment (PGA) subscore and (2) evaluating the performance of the Bristol Stool Form Scale (BSFS) score.

Experimental Design

[0174]The Phase 3 development program for ustekinumab comprised 2 separate studies, an induction study and a maintenance study. In the induction study, subjects were randomized at Week 0 into one of three treatment groups: placebo, low-dose ustekinumab, and high-dose ustekinumab. At Week 8, all subjects were evaluated for the primary endpoint of clinical remission and clinical response. Subjects who achieved a clinical response at Week 8 were eligible to enter the maintenance study. Subjects who did not achieve clinical response at Week 8 received a second dose of

ustekinumab at Week 8 of treatment.

[0175]At Week 16, subjects who did not achieve clinical response at Week 8 were re-evaluated for clinical response. Subjects who achieved clinical response at Week 16 were eligible to enter the maintenance study. Subjects who did not achieve clinical response at Week 16 were not eligible to enter the maintenance study and had a safety follow-up visit approximately 20 weeks after their last dose of study agent (Week 8).

[0176]Subjects who were in clinical response to IV ustekinumab during induction comprised the primary population in the maintenance study. The maintenance study is a randomized withdrawal study designed to evaluate maintenance therapy using SC ustekinumab and is currently ongoing.

Dosage and administration

[0177]Subjects received a single IV dose of ustekinumab or placebo at Week 0 of the study. The induction study antibodies with the administered doses are as follows:

•Ustekinumab at a low, fixed does of 130 mg

•Ustekinumab at a high, weight-range based dose of ~6 mg/kg:

o Ustekinumab 260 mg (body-weight ≤55 kg)

o Ustekinumab 390 mg (body-weight >55 kg but ≤85 kg)

o Ustekinumab 520 mg (body-weight >85 kg)

[0178]Subjects who did not present a clinical response received a second dose of ustekinumab at Week 8. The study antibodies with the second administered doses are as follows:

•Subjects who were randomized to placebo at Week 0 received 1 dose of ustekinumab ~6 mg/kg IV + placebo SC (to maintain the blind) at Week 8.

•Subjects who were randomized to ustekinumab at Week 0 received 1 dose of ustekinumab 90 mg SC + placebo IV (to maintain the blind) at Week 8.

[…]

Example 2: Maintenance Study of ustekinumab in the treatment of ulcerative colitis in humans

Methodology

[0209]In this randomized-withdrawal maintenance study, all subjects enrolled were to be responders to study agent administered in the induction study. Primary (randomized) population: Subjects who were in clinical response to IV ustekinumab following induction comprised the primary population in the maintenance study. This population included the following: subjects who were randomized to receive ustekinumab (ie, 130 mg IV or ~6 mg/kg IV) at Week 0 of the induction study and were in clinical response at induction Week 8; and subjects who were randomized to receive placebo at Week 0 of the induction study and were not in clinical response at induction Week 8 but were in clinical response at induction Week 16 after receiving a dose of IV ustekinumab (~6 mg/kg) at induction Week 8 (placebo → Ustekinumab ~6 mg/kg IV). These subjects were randomized in a 1:1:1 ratio at maintenance Week 0 to receive ustekinumab 90 mg SC every 8 weeks (q8w), ustekinumab 90 mg SC every 12 weeks (q12w), or placebo SC. Nonrandomized population: Additional subjects entering the maintenance study were not randomized in the primary population and received maintenance treatment in this study as follows: ustekinumab induction delayed responders (ie, subjects who were not in clinical response to IV ustekinumab at induction Week 8 but were in clinical response at induction Week 16 after receiving ustekinumab 90 mg SC at induction Week 8) received ustekinumab 90 mg SC q8w; and placebo induction responders

(ie, subjects who were in clinical response to placebo IV induction) received placebo SC. Nonrandomized subjects were followed for both efficacy and safety but were not included in the key efficacy analyses.

[0210]All subjects received their assigned dose of SC study agent at the maintenance Week 0 visit. Thereafter, to maintain the blind, all subjects received study agent at all scheduled study agent administration visits. Subjects were assessed for clinical flare at every visit and, if loss of clinical response was confirmed, were eligible for rescue medication. The main portion of the maintenance study was through Week 44 and a long-term study extension will continue through Week 220.

Number of Subjects (planned and analyzed):

[0211]783 subjects who completed the induction study and were in clinical response to induction study agent were enrolled in this maintenance study. The numbers of subjects in each treatment group at maintenance Week 0 were as

follows:

•Randomized (primary) population (523 subjects [327 subjects were planned]):

-176 subjects were randomized to ustekinumab 90 mg SC q8w.

-172 subjects were randomized to ustekinumab 90 mg SC q12w.

-175 subjects were randomized to placebo SC.

•Nonrandomized population (260 subjects):

-157 subjects who were ustekinumab induction delayed responders (ie, were not in clinical response to Ustekinumab at induction Week 8 but were in clinical response at induction Week 16) received ustekinumab 90 mg SC q8w.

-103 subjects who were in clinical response to placebo IV induction (placebo induction responders) received placebo SC.

[…]

ENDPOINTS

[0214]

•The
primary endpointwas clinical remission at Week 44. The definition of clinical remission (as well as the testing procedure) is different for submissions in the US and outside the US to accommodate the global and US preferred definitions of clinical remission. Each definition of clinical remission was applied to all subjects in the primary efficacy analysis set.

-The global definition of the primary endpoint of clinical remission was defined as a Mayo score ≤2 points, with no individual subscore >1.

-The US definition of clinical remission was defined as an absolute stool number ≤3, a Mayo rectal bleeding subscore of 0, and a Mayo endoscopy subscore of 0 or 1.

•The
major secondary endpoints,listed in the order in which they were tested, were:

-Maintenance of clinical response through Week 44

-Endoscopic healing at Week 44

-Clinical remission and not receiving concomitant corticosteroids (corticosteroid-free clinical remission) at Week 44

-Maintenance of clinical remission through Week 44 among the subjects who had achieved clinical remission at maintenance baseline

[…]

EFFICACY RESULTS

[0221]Ustekinumab maintenance therapy demonstrated efficacy in a population of subjects with moderately to severely active UC who had previously failed or were intolerant of conventional or biologic therapies, including TNF antagonists and/or vedolizumab,
andwere in clinical response 8 weeks after receiving a single dose of ustekinumab IV induction therapy.

Based on the pre-specified global and US-specific multiple testing procedures, statistical significance can be claimed for both ustekinumab dose regimens (90 mg q8w and 90 mg q12w) for the primary endpoint of clinical remission at Week 44 and the three major secondary endpoints of maintenance of clinical response through Week 44, endoscopic healing at Week 44, and corticosteroid-free clinical remission at Week 44. Additionally, statistical significance can be claimed for maintenance of clinical remission through Week 44 (among the subjects who had achieved clinical remission at maintenance baseline) for both ustekinumab doses based on the US-specific testing procedure, and for the Ustekinumab q12w regimen based on the global testing procedure.

•Clinical Efficacy in the Primary Population (ie, Subjects in Clinical Response 8 Weeks After Receiving Ustekinumab IV Induction Therapy)

- Primary Endpoint: Clinical Remission

 The proportions of subjects in clinical remission (based on the global definition) at Week 44 were significantly greater in the ustekinumab q8w group and ustekinumab q12w group (43.8% and 38.4%, respectively) compared with subjects in the placebo group (24.0%; p<0.001 and p=0.002, respectively).

 The proportions of subjects in clinical remission (based on the US-specific definition) at Week 44 were significantly greater in the ustekinumab q8w group and ustekinumab q12w group (42.6% and 39.5%, respectively) compared with subjects in the placebo group (24.6%; p<0.001 and p=0.002, respectively).

 The effect of ustekinumab on achieving clinical remission (based on both the global and US specific definitions) was generally consistent across subgroups (including subjects who were biologic failures and those who were not biologic failures as well as subjects who were receiving concomitant immunomodulators or corticosteroids at induction baseline and those who were not) and was robust to prespecified changes in data-handling rules.

- Major Secondary Endpoints: Maintenance of Clinical Response, Endoscopic Healing, Corticosteroid-Free Clinical Remission, and Maintenance of Clinical Remission

 The proportions of subjects who maintained clinical response through Week 44, achieved endoscopic healing, achieved corticosteroid-free remission (applying both global and US specific definitions of clinical remission) were significantly greater (p<0.01) in the ustekinumab q8w and q12w groups compared with that in the placebo group.

 The proportions of subjects who maintained clinical remission among the subjects who had achieved clinical remission at maintenance baseline was numerically greater for both the ustekinumab q8w and q12w groups compared with that in the placebo group (applying both the global and US specific definition of clinical remission). Statistical significance (p<0.01) was achieved for both comparisons of the q8w and q12w groups versus placebo using the US-specific definition of clinical remission; however, statistical significance was only achieved for the q12w group (p<0.01) compared to placebo using the global definition of clinical remission.

- Other Histologic, Mucosal, Clinical, and Endoscopic Endpoints The analyses summarized below were not adjusted for multiplicity. Statements of statistical significance are based on nominal p-values.

 The proportions of subjects who achieved histologic healing (ie, neutrophil infiltration in <5% of crypts, no crypt destruction, and no erosions, ulcerations, or granulation tissue) at Week 44 were significantly (p<0.001) greater in the ustekinumab q8w and q12w groups compared with the placebo group.

 The proportions of subjects who achieved mucosal healing (a combination of endoscopic healing and histologic healing) at Week 44 were significantly (p<0.01) greater in the ustekinumab q8w and q12w groups compared with the placebo group.

 Applying both global and US-specific definitions of clinical remission, the proportions of subjects achieving corticosteroid-free remission for at least 90 days prior to Week 44 was significantly greater (p<0.01) in the ustekinumab q8w and q12w groups compared with that in the placebo group. Furthermore, among subjects receiving corticosteroids at maintenance baseline, significantly greater proportions of subjects (p<0.05) were in clinical remission and not receiving concomitant corticosteroids for at least 90 days prior to Week 44 in the ustekinumab q8w and q12w groups compared with those in the placebo group.

 The efficacy of ustekinumab maintenance treatment was also demonstrated in clinical outcomes as measured by maintained improvement in the partial Mayo score, maintenance of symptomatic remission as well as maintenance of endoscopic healing. Further evidence of the efficacy of ustekinumab maintenance treatment was observed in partial Mayo remission and symptomatic remission over time as well as symptom control (stool frequency and rectal bleeding).

- Inflammatory Biomarkers

 Over time through Week 44, the ustekinumab treatment groups maintained their CRP, fecal lactoferrin, and fecal calprotectin concentration levels observed at maintenance baseline, whereas median CRP, fecal lactoferrin, and fecal calprotectin concentrations worsened (increased) in the placebo group.

 At Week 44, the proportion of subjects with normalized CRP, fecal calprotectin and fecal lactoferrin were generally significantly greater in the ustekinumab q8w and q12w groups compared with the placebo group.

- Clinical Endpoints by Biologic Failure Status

 For subjects with and subjects without a history of biologic failure, the proportions of subjects who achieved each of the primary and major secondary endpoints and mucosal healing were generally greater in the ustekinumab q8w and q12w groups compared with subjects in the placebo group.

 In some cases, where treatment effects were similar in the biologic non-failure and failure populations, there was a consistent trend in the biologic-failure subjects across endpoints that the treatment effect for the ustekinumab q8w group was greater than that for the ustekinumab q12w group. This trend was not observed in the biologic non-failure population.

- Efficacy Based on Inflammatory Biomarker Subgroups

 Among subjects with a higher inflammatory burden (elevated CRP and/or elevated fecal inflammatory markers) at either induction or maintenance baseline, while both dosages generally demonstrated efficacy compared to placebo, the efficacy of ustekinumab q8w seemed to be better across the range of clinical endpoints than the ustekinumab q12w group. However, in subjects with low inflammatory burden at baseline, the ustekinumab q8w and q12w groups demonstrated similar efficacy over the endpoints.

- Health-Related Quality of Life

 Through Week 44, subjects in the ustekinumab q8w and q12w groups were generally able to maintain improvement in health-related quality of life as assessed using the IBDQ, SF 36 and EQ 5D instruments compared to subjects in the placebo group.

- Outcomes for the Ustekinumab 90 mg q8w Dose and Ustekinumab 90 mg q12w Dose

 While both the ustekinumab q8w and q12w groups demonstrated generally similar efficacy for the primary and major secondary endpoints, q8w was modestly better than q12w based on the following more objective and stringent measures of efficacy, including:

 Endoscopic and mucosal healing at Week 44

 Durable partial Mayo remission at Week 44

 Corticosteroid-free clinical remission as well as the elimination of corticosteroids for at least 90 days prior to Week 44 among subjects receiving corticosteroids at maintenance baseline

 Furthermore, when efficacy was examined over time (for the following endpoints), the q8w group showed greater efficacy than the q12w group:

 Mayo stool frequency and rectal bleeding subscores indicating inactive or mild disease (ie, subscores of 0 or 1), as well as an absolute stool number ≤3 over time through Week 44.

 Partial Mayo remission and symptomatic remission over time through Week 44

 Median changes from baseline in fecal lactoferrin and calprotectin concentrations over time through Week 44.

 Efficacy in Ustekinumab Induction Delayed Responders Subjects who were delayed responders to Ustekinumab induction therapy were able to maintain clinical response and achieve clinical remission, endoscopic, histologic, and mucosal healing (a combination of endoscopic healing and histologic healing) while receiving ustekinumab 90 mg q8w.

 Efficacy and Pharmacokinetics/Immunogenicity

- In general, during maintenance, a positive association was observed between serum ustekinumab concentration and the clinical efficacy outcomes of clinical remission and endoscopic healing. In addition, lower levels of inflammation, as measured by CRP, were observed in subjects with higher serum ustekinumab concentrations.

- Among subjects receiving maintenance ustekinumab, the development of antibodies to ustekinumab did not appear to have an impact on clinical efficacy as measured by multiple endpoints such as clinical remission, endoscopic healing, clinical response, and change from maintenance baseline in Mayo score; however, the interpretation of the data is limited by the small sample size.

[…]

CONCLUSIONS

[0225]

•The ustekinumab maintenance study provided consistent and definitive evidence that the ustekinumab 90 mg SC q12w and q8w dose regimens were both effective in adult subjects with moderately to severely active UC who had responded to a single IV ustekinumab induction dose.

-The efficacy of ustekinumab was observed in subjects who were biologic failures as well as those who failed conventional but not biologic therapy (ie, biology-naive).

-Of note, while both doses of ustekinumab were effective, the q8w dose regimen demonstrated modestly better efficacy across several objective and/or more stringent endpoints (eg, endoscopic healing and durable partial Mayo remission) as well as in overtime analyses of symptomatic and partial Mayo remission.

•Maintenance dosing with ustekinumab SC dose regimens of 90 mg q12w and 90 mg q8w was generally well-tolerated over 44 weeks in this population of adult subjects with moderate to severe ulcerative colitis.

•The safety and efficacy data from this study support a positive benefit/risk profile for ustekinumab SC maintenance therapy.

[0226]The European Commission has approved STELARA® (ustekinumab) for the treatment of ulcerative colitis (UC) in Europe as of September 4, 2019. The approved label is shown in Annex I below describing the intravenous preparation

(Sections 1-10) and subcutaneous preparation (Sections 1-10).

[0227]The present invention comprises a pharmaceutical composition of an anti-IL-12/IL-23p40 antibody and packaging comprising one or more label elements disclosed in Annex I, wherein the antibody comprises: (i) a heavy chain variable region and a light chain variable region, the heavy chain variable region comprising: a complementarity determining region heavy chain 1 (CDRH1) amino acid sequence of SEQ ID NO:1; a CDRH2 amino acid sequence of SEQ ID NO:2; and a CDRH3 amino acid sequence of SEQ ID NO:3; and the light chain variable region comprising: a complementarity determining region light chain 1 (CDRL1) amino acid sequence of SEQ ID NO:4; a CDRL2 amino acid sequence of SEQ ID NO:5; and a CDRL3 amino acid sequence of SEQ ID NO:6; (ii) a heavy chain variable region of the amino acid sequence of SEQ ID NO:7 and a light chain variable region of the amino acid sequence of SEQ ID NO:8; or (iii) a heavy chain of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10 and a light chain of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11.

3.13.

De als Annex I bij EP 606 gevoegde
Summary of Product Characteristicsbevat onder meer de volgende tabel:

3.14.

De volgende figuur maakt onderdeel uit van EP 606:

US 818 (P2)

3.15.

In de octrooibeschrijving van US 818 wordt, voor zover hier van belang, één van de ‘major secondary endpoints’ van de onderhoudsfase van de UNIFI studie als volgt omschreven: ‘Clinical remission and not receiving concomitant corticosteroids (corticosteroid-free remission) at Week 44’. Deze omschrijving komt op andere plaatsen in de betreffende octrooibeschrijving ook terug. In US 818 is dezelfde tekst als de hiervoor weergegeven paragrafen [0221] en [0225] van EP 606 opgenomen.

Stand van de techniek

3.16.

De navolgende publicaties (genoemd in 3.16.1 tot en met 3.16.13) behoren tot de stand van de techniek voor het octrooi omdat publicatie heeft plaatsgevonden vóór de tweede prioriteitsdatum (20 november 2018) van EP 606^[7]:

3.16.1.

De Summary of Product Characteristics (hierna: SmPC) van ustekinumab voor de behandeling van CD^[8], waarin – onder meer – het volgende is opgenomen over de resultaten van de fase III klinische studie (hierna: de UNITI studie) naar de evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van inductie- en onderhoudstherapie met Stelara bij proefpersonen met CD:

In de UNITI studie werden dezelfde doseringen toegepast en dezelfde eindpunten gehanteerd als in de UNIFI studie.

3.16.2.

Een interview met Sands in het vakblad
Gastroenterology & Hepatology, Volume 12, gepubliceerd op 12 december 2016 waarin hij als volgt antwoordt op de vraag wat de volgende stappen zijn in het onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van geneesmiddelen als ustekinumab^[9]:

‘
It should be determined whether this class of agents is effective in ulcerative colitis; in my opinion, it is very plausible that this class would be as effective in ulcerative colitis as it appears to be in Crohn’s disease.’

3.16.3.

Een in september 2017 in de
Cochrane Database of Systematic Reviewsgepubliceerde
Reviewmet de titel ‘
Placebo response and remission rates in randomised trials of induction and maintenance therapy for ulcerative colitis’ van V. Jairath et al., waarin – onder meer – het volgende wordt vermeld^[10]:

en:

3.16.4.

Het in de
Journal of Crohn’s and Colitis, volume12 (suppl. 1) van 16 januari 2018 gepubliceerde artikel met de titel ‘
P759 Ustekinumab as rescue treatment in therapy-refractory or intolerent ulcerative colitis’ van T. Ochsenkühn (hierna: Ochsenkühn) et al., welk artikel is gepresenteerd op het 13e congres van de
European Crohn’s and Colitis Organisationdat plaatsvond van 14-17 februari 2018 (hierna: het Ochsenkühn Abstract). In het Ochsenkühn Abstract wordt – onder meer – het volgende vermeld^[11]:

‘
Background:Ustekinumab is a monoclonal antibody targeting interleukins-12 and -23, commonly and successfully used in Crohn's disease, Pre-approval trials are on-going and so far no clinical observation data on the use of ustekinumab in ulcerative colitis (UC) is available. AIM: To assess the clinical outcomes achieved with Ustekinumab as rescue treatment in therapy-refractory or -intolerant UC.

Methods:A retrospective data analysis was performed in 17 UC patients of our tertiary referral center who received ustekinumab between 2016 and 2017 as rescue therapy. All patients were intolerant or refractory to purine-analogues, TNF-antibody therapy, and the anti-integrin vedolizumab. To all patients ustekinumab was provided as a rescue treatment after colectomy had been offered to them as only other option. The primary outcome was achievement of clinical remission at 3 and 6 months. Clinical remission was defined as score of : ≤ 5 points in the modified Truelove and Witts colitis activity index (CAI).

Results:A total of 17 UC patients were treated with ustekinumab. All patients (17/17) previously had been steroid-refractory or -dependant and had recently failed all of the following drugs: purine-analogues, anti-TNF-antibodies and anti-integrin-antibodies. Of those, 41 % (7/17) had failed infliximab and either golimumab or adalimumab, and 29% (5/17) had also failed i.v. ciclosporine. At the start of the rescue therapy, 65% of patients (11/17) had moderately or severely active disease and 35% (6/17) were in remission, but had intolerable side effects under TNF- or integrin blocking treatment, which had to be stopped. Therefore, the CAI at the start of the therapy ranged between 1 and 11 with a median of 8. All patients received ustekinumab as approved for Crohn's disease (6 mg/kg body weight as an infusion and 90 mg ustekinumab as s.c. injection every 8 weeks). Median follow-up was 27 weeks (range: 15-40). In two patients therapy was stopped due to refractory disease at months 6 and 24 and in 1 patient, therapy was stopped due to drowsiness at week 4. All 3 patients underwent colectomy. Median CAI at 4 weeks was 5 points (range 1-8). Median CAI at 3 months was 4.5 points (range 0-9). Median CAI at 6 months was 2 points (range 0-7). Including the three drop-outs, clinical remission was achieved in 65% (11/17) at 1, 3, and 6 months, whereas only 35% (6/17) of patients were in remission at the start of the study.

Conclusions:Ustekinumab was effective as rescue medication in therapy-refractory or -intolerant UC in a large IBD referral center. It seems possible that large ongoing trials will confirm our findings and ustekinumab could become a new therapeutic option for refractory UC.’

3.16.5.

Een op 18 februari 2018 ontvangen en op 22 mei 2018 goedgekeurd artikel van
M. Allocca et al., getiteld ‘
Can IL-23 be a good target for ulcerative colitis?’ in welk artikel onder meer het volgende is opgenomen:^[12]

(…)

3.16.6.

Een in mei 2018 gepubliceerd artikel van W.J. Sandborn et al., getiteld ‘
Long-term efficacy and safety of ustekinumab for Crohn’s disease through the second year of therapy’, in welk artikel – onder meer – het volgende is opgenomen^[13]:

3.16.7.

Een gedeelte van de tijdens de conferentie Digestive Disease Week, die plaatsvond in juni 2018, gepresenteerde poster waarin het onderzoek van Ochsenkühn wordt beschreven, zichtbaar op een door Ochsenkühn tijdens die conferentie gemaakte foto (
selfie) (hierna: de Ochsenkühn Poster)^[14],^[15].

3.16.8.

Het ontwerp (in beperkte vorm) van de UNIFI studie dat op 14 augustus 2018 werd gepubliceerd op de website www.clinicaltrials.gov van de U.S. National Library of Medicine (hierna: het UNIFI Protocol). In het UNIFI Protocol wordt
– onder meer – het volgende vermeld^[16]:

- over de ‘Study Status’: ‘Primary Completion: August 10, 2018 (…)’;

- over de patiënten die deelnamen:

- voor de fase III-studie werden patiënten geselecteerd met matig tot ernstig actieve UC, hetgeen werd vastgesteld met behulp van de Mayo Score (patiënten met een Mayo Score van 6 of meer deden mee), welke patiënten onvoldoende hadden gereageerd op andere therapieën dan wel daar een onacceptabele bijwerking van ondervonden;
- de studie bestond uit een inductiefase van ‘at least 8 weeks’, gevolgd door een onderhoudsfase van ‘at least 44 weeks’;
- het verloop van de inductiefase zag er als volgt uit:

begonnen werd met een intraveneuze toediening van 130 milligram ustekinumab
na 8 weken werd geëvalueerd of de deelnemer een klinische respons had (een
als sprake was van een klinische respons, mocht deze deelnemer door naar de onderhoudsfase;
als bij de deelnemers die bij aanvang van de inductiefase intraveneus ustekinumab toegediend hadden gekregen, geen sprake was van een klinische respons als hiervoor bedoeld, kregen zij 90 milligram ustekinumab, waarna zij op week 16 opnieuw werden geëvalueerd en zij, bij een klinische respons, werden toegelaten tot de onderhoudsfase;
als bij de deelnemers die bij aanvang van de inductiefase een placebo toegediend hadden gekregen, geen sprake was van een klinische respons als hiervoor bedoeld, kregen zij alsnog een intraveneuze dosis ustekinumab, waarna zij op week 16 opnieuw werden geëvalueerd en zij, bij een klinische respons, werden toegelaten tot de onderhoudsfase;

- de deelnemers die werden toegelaten tot de onderhoudsfase, werden bij aanvang van die fase opnieuw gerandomiseerd in drie groepen, een groep die tweemaandelijks, subcutaan (onderhuids), een dosis van 90 milligram ustekinumab kreeg toegediend, een groep die driemaandelijks een dergelijke dosis kreeg toegediend en een placebogroep
- na verloop van 44 weken werden de deelnemers onderzocht en werd hun ziektebeeld geëvalueerd;

- de studie kende primaire en secundaire eindpunten (ook wel uitkomstmaten genoemd), welke laatste pas aan bod kwamen als de primaire eindpunten waren behaald;
- in de primaire eindpunten werd gekeken naar het totaal aantal patiënten dat aan het einde van de inductiefase dan wel de onderhoudsfase in klinische remissie waren (dat wil zeggen op de Mayo-schaal minder dan een 2 en in een geen enkele categorie meer dan een 1);
- de secundaire eindpunten waren de volgende:

( i) het aantal patiënten dat een klinische respons (een daling van 30% in de Mayo-score) heeft na de inductiefase van 8 weken;
(ii) het aantal patiënten waarbij na de inductiefase van 8 weken endoscopisch is vastgesteld dat het mucosa (slijmvlies) van de darm geheeld is;
(iii) het aantal patiënten waarbij blijkens de IBDQ-score^[17]de levenskwaliteit na de inductiefase van 8 weken daadwerkelijk is verbeterd;
(iv) het aantal patiënten dat ook na 44 weken van onderhoud een klinische respons laat zien;
(v) het aantal patiënten dat ook na 44 weken van onderhoud een geheeld mucosa van de darm heeft bij endoscopisch onderzoek;
(vi) het percentage patiënten dat na inductie in klinische remissie was en dat na 44 weken van onderhoud nog steeds is;
(vii) het percentage patiënten dat aan het begin van de onderhoudsfase nog afhankelijk was van corticosteroïden, maar na de onderhoudsfase in klinische remissie is zonder gebruik van corticosteroïden.

3.16.9.

De publicatie van de resultaten van de inductiefase van de UNIFI studie, opgenomen in het op een congres van de American College of Gastroenterology, dat plaatsvond van 5-10 oktober 2018, door prof. B.E. Sands (hierna: Sands) gepresenteerd abstract met de titel ‘
Safety and efficacy of ustekinumab induction therapy in patiënts with moderate to severe ulcerative colitis: results from the phase 3 UNIFI study’(hierna: het Sands Abstract), in welk document – onder meer – het volgende is opgenomen^[18]:

3.16.10.

De slides waarvan Sands bij genoemde presentatie in oktober 2018 gebruik heeft gemaakt (hierna: de Sands Slides). Een aantal van de Sands Slides zien er als volgt uit^[19]:

3.16.11.

Het op 10 oktober 2018 gepubliceerde artikel met de titel ‘
Stelara a Hit in Ulcerative Colitis’, waarin verslag wordt gedaan van de presentatie van Sands, welk artikel – onder meer – het volgende vermeldt^[20]:

3.16.12.

Een persbericht uit oktober 2018 afkomstig van Janssen met de titel ‘
New phase 3 data show single dose of Stelara® (ustekinumab) induces clinical remission and response in adults with moderate to severe ulcerative colitis’, waarin – onder meer – het volgende is opgenomen^[21]:

3.16.13.

Het op 25 oktober 2018 online gepubliceerde artikel van Feagan et al. met de titel ‘
Sustained Clinical Remission With Vedolizumab in Patients With Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis’, waarin, voor zover hier van belang, het volgende wordt vermeld^[22]:

(…)

Latere publicaties

3.17.

De navolgende publicaties zijn gepubliceerd ná prioriteitsdatum 2 van het octrooi.

3.17.1.

Een op 12 december 2018 (online) gepubliceerd artikel met de titel ‘
IL-23 in inflammatory bowel diseases and colon cancer’ van M.F. Neurath^[23], waarin – onder meer – wordt vermeld:

‘
Initial results from phase 2 studies in UC suggested additional efficacy of ustekinumab therapy in this disease and subsequent phase 3 trials are under way.’

3.17.2.

Een in mei 2021 op de website www.thelancet.com gepubliceerd artikel van

D. Alsoud et al. met de titel ‘
Breaking the therapeutic ceiling in drug development in ulcerative colitis’, waarin – onder meer – het volgende is opgenomen^[24],^[25],^[26]

Correspondentie over het generiek geneesmiddel van SB

3.18.

SB was van plan, na expiratie van het ABC van Janssen, met biosimilars van ustekinumab (voor de door het octrooi beschermde therapie) op de Nederlandse markt te komen.

3.19.

Bij brief van 25 september 2023 heeft (een Nederlandse dochtermaatschappij van) SB aan (de Nederlandse advocaat van) Janssen kenbaar gemaakt dat zij redenen heeft om aan te nemen dat Janssen EP 606 in Nederland tegen haar zal handhaven, dat zij meent dat het octrooi ongeldig is en zij om die reden voornemens is in Nederland een procedure te starten strekkende tot vernietiging van het Nederlandse deel van het octrooi. SB heeft daarbij aan Janssen voorgesteld om, teneinde een procedure te voorkomen, afstand te doen van het Nederlandse deel van EP 606 dan wel in Nederland niet tot handhaving van het octrooi jegens haar over te gaan. Janssen heeft aan deze verzoeken geen gehoor gegeven^[27].

Procedures in het buitenland

3.20.

In het Verenigd Koninkrijk, Italië en Denemarken lopen ook (bodem)procedures over de geldigheid van EP 606. In het Verenigd Koninkrijk heeft de High Court (Meade J) in een, ook door SB aangespannen, bodemprocedure bij vonnis van 30 juli 2024 het Britse deel van EP 606 nietig verklaard wegens gebrek aan inventiviteit ten opzichte van het Sands Abstract en de Sands Slides.^[28]In het vonnis is, voor zover hier van belang, het volgende opgenomen:

Janssen heeft toestemming gevraagd om tegen genoemd vonnis in beroep te mogen gaan. Ten tijde van de mondelinge behandeling in de onderhavige zaak was nog niet op dit verzoek beslist.

3.21.

In de Verenigde Staten van Amerika hebben SB en Janssen ten aanzien van de markttoetreding van SB een schikking bereikt.

Verklaring van Ochsenkühn

3.22.

In een op 4 september 2024 ondertekende verklaring van Ochsenkühn wordt vermeld dat hij op zijn computer een PowerPoint-bestand uit 2018 met de bestandsnaam ‘Ustekinumab in UC DDW Poster’ heeft aangetroffen (hierna: het Ochsenkühn PowerPoint-bestand), welk bestand voor het laatst op 1 juni 2018 is opgeslagen. Dit bestand is als bijlage bij de verklaring gevoegd en ziet er als volgt uit:

Beter leesbaar:

^[29]

4.Het geschil

4.1.

SB vordert - samengevat - de vernietiging van EP 606 met veroordeling van Janssen in de redelijke en evenredige proceskosten op de voet van artikel 1019h Rv^[30], te vermeerderen met wettelijke rente.

4.2.

Janssen voert verweer. Janssen concludeert tot niet-ontvankelijkheid van SB dan wel tot afwijzing van de vorderingen van SB, met veroordeling van SB in de op de voet van artikel 1019h Rv te begroten kosten van deze procedure.

4.3.

Voor het geval de rechtbank zou oordelen dat EP 606 ongeldig is, heeft Janssen zich als terugvalpositie op (de geldigheid van) het octrooi in de vorm van een hulpverzoek beroepen. In het hulpverzoek is het in conclusie 11 opgenomen zinsdeel ‘
wherein the subject had demonstrated corticosteroid dependance’ toegevoegd aan conclusie 1 en komt conclusie 11 te vervallen.

4.4.

Op de stellingen van partijen wordt hierna, voor zover nodig, nader ingegaan.

5.De beoordeling

Bevoegdheid

5.1.

De vordering van SB strekt ertoe dat een oordeel wordt gegeven over de geldigheid van het Nederlandse deel van EP 606. De rechtbank is (internationaal en relatief) bevoegd om van deze vordering kennis te nemen op grond van het bepaalde in artikel 24 lid 4 Brussel I-bis Vo^[31]in verbinding met artikel 80 lid 1 sub a ROW^[32].

5.2.

De bevoegdheid van de rechtbank is overigens ook niet door partijen bestreden.

Technische achtergrond

5.3.

Waar hierna over ‘de prioriteitsdatum’ wordt gesproken, wordt daarmee (gelet op het oordeel van de rechtbank over de geldigheid van de door Janssen ingeroepen prioriteit, dat hierna volgt) prioriteitsdatum 2 van het octrooi bedoeld (20 november 2018).

5.4.

De volgende beschrijving van de technische achtergrond volgens de stand van de techniek op de prioriteitsdatum is ontleend aan onbetwiste gedeelten van de processtukken van partijen, de door partijen overgelegde producties en hetgeen op de zitting is besproken.

5.5.

De ontwikkeling van geneesmiddelen volgt een vast patroon van een preklinische fase (
in vitrostudies en
in vivodierproeven), gevolgd door klinische studies op mensen. Klinische studies op mensen worden onderverdeeld in vier verschillende fasen. In fase I klinische studies worden bij gezonde (doorgaans minder dan 100) proefpersonen verschillende aspecten van de beoogde werkzame stof onderzocht. Daarbij wordt eerst de veiligheid (in algemene zin) en de verdraagbaarheid van enkelvoudige doses getest in steeds groter wordende doseringen (
single-dosestudies). Vervolgens worden herhaalde doses van de stof toegediend (
multi-dosestudies). Indien het geneesmiddel de fase I klinische studie succesvol doorloopt, wordt de veiligheid en de werkzaamheid daarvan verder onderzocht in een fase II klinische studie. Hierbij wordt de stof toegediend aan patiënten die lijden aan de te behandelen aandoening (100-500 patiënten). In fase III van de klinische studie wordt het middel onderzocht op veiligheid en werkzaamheid bij een grotere groep patiënten (tot ongeveer 1000) en wordt het vergeleken met standaard- of soortgelijke behandelingen. Fase IV van de klinische studie ziet op verder onderzoek bij patiënten ter monitoring van de veiligheid en optimalisatie van het gebruik van het middel. Een ethische toetsingscommissie moet steeds toestemming geven voordat het onderzoek door mag naar de volgende fase.

5.6.

Het octrooi is het uitvloeisel van de resultaten van een fase III klinische studie, de UNIFI studie, en ziet – kort gezegd – op de behandeling van patiënten met matig tot ernstig actieve UC door toediening van ustekinumab volgens een bepaald behandelingsregime, met een bepaald resultaat.

5.7.

Op de prioriteitsdatum was het ontwerp van de UNIFI studie (in beperkte vorm) bekend. Die studie omvatte een inductiefase en een onderhoudsfase. De inductiefase diende om de ziekte terug te dringen (middels een infuusbehandeling), terwijl de onderhoudsfase erop was gericht de ziekte teruggedrongen te houden (middels onderhuidse injecties). Daarbij werden primaire eindpunten en secundaire eindpunten (ook wel: uitkomstmaten) vastgesteld. Om de activiteit/ernst van de aandoening vast te stellen, werd de Mayo Score als
scoring toolgebruikt.

5.8.

De Mayo Score kent vier scoringscategorieën; (i) stoelgangfrequentie, (ii) rectaal bloedverlies, (iii) endoscopische bevindingen en (iv) het oordeel van de arts, waarbij elke categorie maximaal drie punten kent. De score in elk van die categorieën wordt opgeteld. De ziekteactiviteit wordt als mild betiteld bij een Mayo-score van 3-5, als matig bij een
Mayo-score van 6-10 en als ernstig bij een Mayo-score van 10 en hoger. Van een klinisch effect wordt over het algemeen gesproken als de score van een patiënt een bepaalde daling laat zien ten opzichte van het begin van de behandeling. Klinische remissie wordt aangenomen bij een Mayo-score in absoluut opzicht die kleiner of gelijk aan 2 is en waarbij in elk van de subcategorieën niet hoger dan 1 gescoord wordt.

5.9.

De resultaten van de inductiefase van acht weken van de UNIFI studie waren op de prioriteitsdatum ook bekend. Voordat deze bekend werden, waren er al resultaten beschikbaar uit een retrospectieve analyse van de veiligheid en werkzaamheid van ustekinumab voor UC. In dit onderzoek werden als
scoring toolsde Colitis Activity Index (hierna: de CAI-index) en de Modified Truelove & Witts Severity Index (hierna: de MTWSI-index) gebruikt; patiënten werden daarbij, aan de hand van ingevulde vragenlijsten/zelfrapportages, geclassificeerd en geëvalueerd.

5.10.

Op de prioriteitsdatum werd ustekinumab al ingezet voor – onder meer – de behandeling van patiënten met CD. De goedkeuring voor het inzetten van ustekinumab voor deze aandoening kwam ook voort uit de resultaten van een fase III klinische studie, de UNITI studie. Deze studie kwam qua opzet overeen met de opzet van de UNIFI studie; ook die studie omvatte een inductiefase en een onderhoudsfase, dezelfde doseringen werden toegepast en dezelfde uitkomstmaten werden gehanteerd.

5.11.

UC en CD zijn inflammatoire darmziektes (in het Engels:
Inflammatory Bowel Diseases,hierna afgekort als ‘IBD’s’). IBD’s zijn ontstekingsziektes. Van een ontstekingsziekte is sprake wanneer zonder schadelijke prikkels (zoals pathogenen) van buitenaf een immuunrespons ontstaat waarbij gezonde organen en gezond weefsel worden aangevallen en er een ontsteking wordt veroorzaakt.

5.12.

UC veroorzaakt zweren en pseudopoliepen. Dit gebeurt meestal in de binnenste laag van (het slijmvliesweefsel van) de dikke darm, zonder in de darmwand door te dringen. Een ander gebied is het rectum, waar de ontsteking in de meeste gevallen begint. UC gaat ook gepaard met verlies van haustra. Dit zijn de zakvormige uitstulpingen aan de buitenkant van de dikke darm.

5.13.

CD kan zich overal in het maag-darmkanaal voordoen. Dit kanaal loopt van de mond tot de anus en bestaat uit de slokdarm, de maag en de darmen, waaronder de dunne en de dikke darm. CD tast meestal het onderste uiteinde van de dunne darm aan dat aansluit op de dikke darm en minder vaak het rectum. Dat meest getroffen deel heet de kronkeldarm. In de meeste gevallen verschijnt de ontsteking in de vorm van verdikking van de darmwand met keivormige uitstulpingen, scheurtjes of kloofjes. Ook regelmatig treedt rondom de darmen vetophoping op en vervormen de darmcrypten.

5.14.

Patiënten met UC hebben meestal bloed bij hun ontlasting en diarree. Wat ook kan voorkomen zijn andere storingen in de stoelgang, vermoeidheid en buikpijn/buikkrampen. Patiënten met CD hebben meestal buikpijn en diarree. Zij ervaren ook wel gewichtsverlies, vermoeidheid, anorexia en koorts en, als CD aanwezig is in de dikke darm, rectale bloedingen en bloedige diarree. Zowel UC als CD kenmerken zich ook door uiteenlopende zogenaamde extra-intestinale verschijnselen, zoals bijvoorbeeld aantasting van de huid en de ogen. Periodes van opvlamming van de symptomen worden zowel bij UC als bij CD afgewisseld met periodes van herstel.

5.15.

Diagnostisering van UC en CD vindt plaats op basis van een combinatie van symptomen, endoscopie met weefselmonsters (biopsies), scans en het uitsluiten van differentiaal diagnoses.

5.16.

Bij immunologische processen in het menselijk lichaam zijn vele verschillende soorten cytokinen (een klasse eiwitten) betrokken. Cytokinen spelen een belangrijke rol in het signaleren en reguleren van ontstekingen. Er zijn zowel ontstekingsbevorderende als ontstekingsremmende cytokinen. Cytokinen worden lokaal of via de bloedbaan uitgescheiden door bijna alle typen immuuncellen, waaronder leukocyten, ook wel T-(helper)cellen genoemd (deze cellen worden aangeduid als, bijvoorbeeld, Th1, Th2 en Th17). Elk type immuuncel is verbonden met een andere groep cytokinen die door zo’n cel kunnen worden uitgescheiden. Dit wordt een cytokineprofiel genoemd. Bij elke ontsteking in het menselijk lichaam is een ander cytokineprofiel betrokken. Voorbeelden van cytokinen zijn interleukinen (hierna: IL’s) en tumornecrosefactoren (hierna: TNF’s). Het samenspel van immuuncellen met cytokinen dat uiteindelijk tot een ontstekingsreactie leidt, wordt een signaalroute genoemd. Voorbeelden van ontstekingsbevorderende cytokines zijn IL-12, IL-23 en TNF-α.

5.17.

Bepaalde cytokines kunnen meerdere biologische functies vervullen en bepaalde cytokines dragen bij aan dezelfde biologische functies. Tussen cytokinen is sprake van zogenaamde ‘feedback routes’, dat wil zeggen dat activatie of remming van bepaalde signaalroutes de regulering van andere signaalroutes kan beïnvloeden. Dit maakt de onderliggende signaalroutes die zijn betrokken bij een ontstekingsreactie complex en in het algemeen niet volledig begrepen.

5.18.

Op de prioriteitsdatum werd gedacht dat zowel UC als CD worden veroorzaakt door een verstoorde immuunrespons op bepaalde omgevings- en/of genetische factoren. Daardoor wordt het evenwicht in het darmslijmvlies verstoord en ontstekingsbevorderende cytokinen worden (over)geactiveerd. Daarmee wordt een ontstekingsreactie aangewakkerd. Als tegenhanger worden wel ontstekingsremmende cytokinen opgewekt, maar onvoldoende om de ontstekingsreactie de kop in te drukken.

5.19.

Over de precieze onderliggende pathologische mechanismen van UC en CD is tot op de dag van vandaag weinig bekend. Genezing van UC en CD is (mede daarom) nog niet mogelijk. Als geneesmiddelen niet werken, is chirurgische interventie (colectomie; verwijdering van de gehele of een gedeelte van de dikke darm) en het aanbrengen van een permanent stoma meestal het laatste redmiddel.

5.20.

Over de bij UC en CD betrokken signaalroutes was, voor zover in deze zaak van belang, op de prioriteitsdatum het volgende bekend:

- de IL-23 signaalroute werd in verband gebracht met zowel UC als CD (via Th17);
- aan CD werd ook de IL-12/Th1 signaalroute gerelateerd;
- Th2 werd alleen in verband gebracht met UC.

5.21.

Ook was bekend dat TNF een rol speelt bij zowel UC als CD.

5.22.

Eerstelijnsbehandeling van matige tot ernstige UC en CD bestond op de prioriteitsdatum (in de meeste gevallen) uit toediening van corticosteroïden (immunosuppressiva), teneinde de symptomen te bestrijden. Corticosteroïden zijn voor dat doel zeer effectief. Toediening van corticosteroïden op de lange termijn kan echter tot ernstige bijwerkingen leiden en patiënten kunnen er na verloop van tijd afhankelijk van worden of er resistent (refractair) tegen worden (de corticosteroïden hebben geen effect meer). Het is daarom belangrijk daarmee zo snel mogelijk te stoppen. Met het oog hierop werd de eerstelijnsbehandeling gecombineerd met/gevolgd door behandeling met 5-ASA’s, methotrexaat, anti-TNFα-geneesmiddelen en andere biologische geneesmiddelen, een en ander om de symptomen blijvend te onderdrukken. Corticosteroïden werden daarbij ook gebruikt in geval van opleving van de symptomen (
flare ups), teneinde deze (weer) onder controle te krijgen.

5.23. 5-

ASA’s (zoals mesalamine, sulfasalazine, olsalazine en balsalazine) zijn medicijnen die plaatselijk de ontsteking in het darmslijmvlies onderdrukken. Methotrexaat is een immunosuppressant. Anti-TNFα-geneesmiddelen neutraliseren TNFα, zodat de ontsteking wordt afgeremd.

5.24.

Op de prioriteitsdatum waren drie biologische geneesmiddelen goedgekeurd voor zowel UC als CD: infliximab, adalimumab en vedolizumab. Deze middelen werden ook ingezet.

5.25.

Infliximab en adalimumab zijn TNF-α-remmers. Vedolizumab en ustekinumab zijn zogenaamde monoklonale antilichamen, dat wil zeggen eiwitten die specifieke structuren in het lichaam (antigenen) herkennen en daaraan binden. Vedolizumab bindt aan een integrine, een eiwit dat op immuuncellen zit, en wordt daarom ook een integrineremmer genoemd. Ustekinumab blokkeert zowel de IL-23 signaalroute als de IL-12 signaalroute.

5.26.

Patiënten met UC werden op de prioriteitsdatum ook behandeld met golimumab, ook een TNF-α-remmer, en met 5-ASA’s, geneesmiddelen die niet effectief gebleken waren voor de behandeling van patiënten met CD. Patiënten met CD werden ook behandeld met methotrexaat, dat niet voldoende effectief bleek te zijn voor patiënten met UC.

5.27.

Andere middelen die inwerken op de bij CD betrokken signaalroutes (waaronder briakinumab, een IL-12/IL-23 cytokineremmer), bleken geen werkzame behandeling te verschaffen voor patiënten met CD en hetzelfde geldt voor middelen die inwerken op de signaalroutes die betrokken zijn bij UC.

Kenmerkindeling conclusie 1

5.28.

De rechtbank zal in navolging van partijen de volgende kenmerkindeling van conclusie 1 van het octrooi hanteren:

Kern van de zaak

5.29.

In het debat tussen partijen staat conclusiekenmerk 2.5 centraal.

Geldigheid ingeroepen prioriteit

5.30.

SB betoogt allereerst dat Janssen, wat betreft conclusiekenmerk 2.5, geen aanspraak kan maken op prioriteit op basis van de prioriteitsdocumenten P1, P2 en P3.

5.31.

Janssen doet in deze procedure ten aanzien van gemeld kenmerk geen beroep op prioriteitsdocument P1, maar betoogt dat zij zich wel op de prioriteitsdocumenten P2 en P3 kan beroepen.

5.32.

Aan haar betoog dat, wat betreft conclusiekenmerk 2.5, geen geldig beroep kan worden gedaan op de prioriteitsdocumenten P2 en P3, legt SB een bepaalde interpretatie van dat conclusiekenmerk ten grondslag. Volgens SB moet dit conclusiekenmerk worden begrepen in het licht van het streven van Janssen om UC-patiënten zo snel mogelijk van de corticosteroïden af te krijgen. Het meest zinnig/logisch is dan:

- dat ‘week 0’ de week is van de start van de behandeling in fase III, dus de start van de inductiefase; en
- dat CSFCR wordt bereikt op enig moment na die ‘week 0’, maar in ieder geval binnen 44 weken nadien (‘tegen week 44’).

Concreet betekent dit volgens SB (bijvoorbeeld) dat als een patiënt CSFCR bereikt vóór week 44, gerekend vanaf de start van de inductiefase, maar deze niet in CSFCR is ín week 44, ook aan het conclusiekenmerk wordt voldaan. Het is deze interpretatie, aldus SB, die niet in de prioriteitsdocumenten P2 en P3 kan worden teruggevonden.

5.33.

Janssen bestrijdt niet dat een interpretatie van conclusiekenmerk 2.5 zoals SB deze voorstaat, niet in de prioriteitsdocumenten P2 en P3 besloten ligt. SB heeft het echter, aldus Janssen, bij het verkeerde eind wat die interpretatie betreft. Volgens Janssen betekent ‘waarbij het subject ten minste 44 weken na week 0 in klinische remissie zonder corticosteroïden is’ dat die remissie wordt bereikt op ten minste het moment dat 44 weken na aanvang van de onderhoudsfase ligt. Dit is ook een ‘week 0’, net als de ‘week 0’ van de inductiefase. Concreet betekent dit volgens Janssen dat als een patiënt CSFCR bereikt vóór week 44, gerekend vanaf de start van de onderhoudsfase, alleen aan het conclusiekenmerk wordt voldaan als die situatie zich ook nog voordoet in diezelfde week 44. Een en ander ligt volgens Janssen ook besloten in de prioriteitsdocumenten P2 en P3.

5.34.

De beschermingsomvang van een octrooi wordt op grond van artikel 69 EOV^[33]bepaald door de conclusies, waarbij de beschrijving en de tekeningen dienen tot uitleg van die conclusies. Daarbij dient op grond van artikel 1 van het Protocol inzake de uitleg van artikel 69 EOV het midden te worden gehouden tussen een uitleg die de beschermingsomvang uitsluitend bepaalt aan de hand van de letterlijke tekst van de conclusies en een uitleg waarbij de conclusies alleen als richtlijn dienen en waarbij de bescherming zich uitstrekt tot datgene wat de octrooihouder volgens de gemiddelde vakpersoon heeft willen beschermen.^[34]Dit kader voor de uitleg van de conclusies bij het bepalen van de beschermingsomvang vindt overeenkomstige toepassing bij de beoordeling van de geldigheid van een octrooi.^[35]

5.35.

De gemiddelde vakpersoon wordt door partijen niet op dezelfde wijze getypeerd.

5.36.

SB definieert de gemiddelde vakpersoon als een maag-, darm- en leverarts (gastro-enteroloog) die is gespecialiseerd in de behandeling van chronische ontstekingen van het maag-darmkanaal, inclusief UC en CD.

5.37.

Janssen volgt SB hierin, maar betoogt dat de maag-, darm- en leverarts ook gedetailleerde kennis moet hebben van de (complexe) mechanismen die het menselijk lichaam gebruikt om zich te verweren tegen lichaamsvreemde ziekteverwekkers in het darmstelsel, zoals bacteriën of virussen. Deze kennis moet zich ook uitstrekken tot het effect van geneesmiddelen op die mechanismen en evenzeer tot klinisch onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen voor ontstekingsachtige darmziektes, zoals UC en CD (de gemiddelde vakpersoon moet dus ook een onderzoeker zijn).

5.38.

Naar het oordeel van de rechtbank is de beschrijving van de gemiddelde vakpersoon door SB een te beperkte en die door Janssen een te ruime. Dit tegen de achtergrond van het probleem dat de in het octrooi belichaamde vinding stelt op te lossen (het vinden van een langetermijnbehandeling voor matig tot ernstig actieve UC en het soort informatie in de octrooibeschrijving opgenomen over de mechanismen waarop Janssen doelt. De gemiddelde vakpersoon is naar het oordeel van de rechtbank een maag-, darm en leverarts met een specialisatie in de behandeling van darmontstekingsziektes (zoals UC en CD) die ook betrokken is bij en (daarmee) kennis heeft van klinische studies met betrekking tot de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor dergelijke aandoeningen.

5.39.

Gelet op het vorenstaande overweegt de rechtbank over de uitleg van conclusiekenmerk 2.5 verder als volgt.

5.40.

Allereerst ligt de vraag voor wat in dat conclusiekenmerk moet worden verstaan onder ‘week 0’.

5.41.

De UNIFI studie, waarvan de resultaten de basis vormden voor en zijn opgenomen in het octrooi, was opgedeeld in twee fasen: de inductiefase en de onderhoudsfase. Uit de in de octrooibeschrijving opgenomen figuur 1 (zie hiervoor onder 3.14) volgt dat ‘week 0’ zowel wordt gebruikt om de start van de inductiefase van het klinisch onderzoek aan te duiden als om de start van de onderhoudsfase van dat onderzoek te markeren; figuur 1 vermeldt met andere woorden twee verschillende soorten ‘week 0’. In deze figuur is ook een reeks “
Overall Exposure (Week)” weergegeven, die loopt van 0 tot 52 weken. De eerste ‘week 0’ valt samen met week 0 in deze reeks en de tweede ‘week 0’ valt samen met week 8. In conclusiekenmerk 2.5 heeft een secundair eindpunt van de onderhoudsfase zijn beslag gekregen, te weten het bereiken van CSFCR. De onderhoudsfase duurde 44 weken. ‘Week 0’ in conclusiekenmerk 2.5 zal de gemiddelde vakpersoon naar het oordeel van de rechtbank daarom niet anders begrijpen dan als de start van de onderhoudsfase (van 44 weken) van het klinisch onderzoek. Steun hiervoor vindt de gemiddelde vakpersoon ook in de SmPC (Annex I in de octrooibeschrijving) betreffende Stelara in de titel van ‘Label Table 6’, welke tabel de resultaten laat zien van de onderhoudsfase van het klinisch onderzoek UNIFI. Hierin wordt vermeld dat ‘week 44’ gelijk is aan
’52 weeks from initiation of the induction dose’. Ook hetgeen is opgenomen in paragraaf [0210] van de octrooibeschrijving wijst de gemiddelde vakpersoon naar de uitleg als hiervoor bedoeld: ‘
All subjects received their assigned dose of SC study agent at the maintenance Week 0 visit. (…)’. Tot slot acht de rechtbank in dit verband van belang dat de vakpersoon in conclusiekenmerk 2.1 leest ‘
week 0 of the treatment’ (= de start van de inductiefase), terwijl in conclusiekenmerk 2.5 wordt gesproken van
’44 weeks after week 0’ (dus zonder de toevoeging ‘
of the treatment’).

5.42.

De vraag is vervolgens welke betekenis moet worden toegekend aan het in conclusiekenmerk 2.5 omschreven bereiken van CSFCR ‘at least 44 weeks (after week 0)’.

5.43.

Deze zinsnede is op het eerste gezicht voor verschillende uitleg vatbaar.

5.44.

De gemiddelde vakpersoon weet echter dat in fase III van de klinische studie werd onderzocht of ustekinumab een effect op lange termijn zou hebben én of dat effect vervolgens zou aanhouden. Een dergelijk onderzoek vergt vaste meetpunten die, bezien vanaf de aanvang van de behandeling, ver weg liggen. Gelet hierop zou de gemiddelde vakpersoon genoemde zinsnede naar het oordeel van de rechtbank opvatten als, zoals Janssen betoogt, ‘ten minste in week 44 (na week 0)’ en niet, zoals SB bepleit, ‘uiterlijk in week 44 na week 0’. Voor de door Janssen verdedigde uitleg vindt de gemiddelde vakpersoon ook steun in de hiervoor genoemde ‘Label Table 6’ in Annex I van de octrooibeschrijving (paragraaf [0311] van de octrooibeschrijving). In de voetnoot bij het daarin genoemde secundaire eindpunt ‘
Corticosteroid Free Clinical Remission’ wordt immers het volgende vermeld: ‘
Corticosteroid-free clinical remission is defined as patients in clinical remission and not receiving corticosteroidsat Week 44’.Hetzelfde volgt uit paragraaf [0214] van de octrooibeschrijving, waarin het hiervoor genoemde secundaire eindpunt wordt omschreven als: ‘
Clinical remission and not receiving concomitant corticosteroids (corticosteroid-free clinical remission)at Week 44’)^[36].

5.45.

De uitleg van SB van conclusiekenmerk 2.5 kan dus niet worden gevolgd. Nu SB aan haar betoog dat de prioriteitsclaim van Janssen op basis van prioriteitsdocument P2 niet geldig is, geen andere (kenbare en voldoende onderbouwde) argumenten ten grondslag heeft gelegd, kan Janssen zich beroepen op prioriteitsdocument P2 met als prioriteitsdatum
20 november 2018. De geldigheid van de aanspraak van Janssen op prioriteitsdocument P3, door SB ook bestreden, behoeft dus niet te worden onderzocht.

5.46.

Hierna zal, in relatie tot conclusiekenmerk 2.5, worden gesproken over ‘CSFCR ten minste in week 44 na week 0’ of ‘CSFCR ten minste in week 44 na de start van de onderhoudsfase’.

5.47.

Over de uitleg van conclusiekenmerk 2.5 overweegt de rechtbank voorts nog als volgt.

5.48.

Partijen verschillen ook van mening over de vraag of ‘statistische significantie’ onderdeel is van conclusiekenmerk 2.5. Volgens SB is dit niet het geval. Janssen betoogt het tegendeel.

5.49.

Naar het oordeel van de rechtbank zal de gemiddelde vakpersoon begrijpen dat het effect dat besloten ligt in bedoeld conclusiekenmerk ‘echt’ moet zijn, dat wil zeggen: veroorzaakt door toediening van ustekinumab en niet toevallig ontstaan. In zoverre is statistische significantie van belang. De nauwkeurigheid van een resultaat wordt vaak – ook in klinische studies – uitgedrukt met een zogenaamde p-waarde^[37]. De gemiddelde vakpersoon zal dit meenemen, maar zal conclusiekenmerk 2.5 niet zo uitleggen dat dit een bepaalde mate van statistische significatie vereist. Als dit wél zo was, zou dat zijn vermeld, zoals bijvoorbeeld in conclusie 10.

5.50.

De rechtbank merkt tot slot nog op dat tussen partijen niet (meer) in geschil is dat conclusie 1 (en meer in het bijzonder conclusiekenmerk 2.5) niet zó moet worden gelezen dat deze beperkt is tot patiënten die bij aanvang van de behandeling (nog) corticosteroïden gebruikten.

Nieuwheid

5.51.

SB betoogt dat het UNIFI Protocol, het Ochsenkühn Abstract, de Ochsenkühn Poster, het Sands Abstract en de Sands Slides ieder voor zich de nieuwheid aan conclusie 1 ontnemen.

5.52.

Janssen betwist niet dat genoemde documenten moeten worden meegenomen bij de beoordeling van de nieuwheid van conclusie 1, maar betoogt dat geen van die documenten kenmerk 2.5 openbaart.

5.53.

De rechtbank zal ieder van de door SB aangedragen documenten hierna afzonderlijk bespreken.

UNIFI Protocol

5.54.

SB erkent, althans zo begrijpt de rechtbank haar standpunt, dat in het UNIFI Protocol niet expliciet en ook niet impliciet wordt geopenbaard dat patiënten waarop het in het octrooi geclaimde behandelingsregime wordt toegepast ten minste in week 44 na de start van de onderhoudsfase CSFCR bereiken (als belichaamd in conclusiekenmerk 2.5). Het UNIFI Protocol neemt volgens SB echter niettemin de nieuwheid van conclusie 1 weg omdat kenmerk 2.5, ‘CSFCR in ten minste week 44 na de start van de onderhoudsfase’, het onvermijdelijke resultaat is van het uitvoeren van dat Protocol.

5.55.

De rechtbank is van oordeel dat SB hiermee een onjuiste maatstaf hanteert voor de beoordeling van nieuwheid van tweede medische indicatieconclusies.

5.56.

Wil een document uit de stand van de techniek nieuwheidsschadelijk zijn, dan moeten alle conclusiekenmerken direct en ondubbelzinnig, expliciet dan wel impliciet, in dat document worden geopenbaard. Het UNIFI Protocol voldoet niet aan dit vereiste. Het Protocol bevat weliswaar (in beperkte vorm) het ontwerp voor de fase III klinische studie en, meer specifiek, beschrijft dat daarbij het in conclusie 1 geclaimde doseringsschema zal worden toegepast en in week 44 van de onderhoudsfase bezien zal worden of de patiënten die volgens dat schema zijn behandeld in CSFCR zijn, maar dat dat eindresultaat ís bereikt, staat daar niet in. Dat het geclaimde effect zál optreden ná uitvoering en afronding (en daarom een inherent effect is dan wel een
inevitable result) is niet beslissend. Een en ander is, en Janssen heeft hier terecht op gewezen, door de Technische Kamer van Beroep van het EOB (hierna: de TKB) ook al verschillende keren geoordeeld^[38].

5.57.

Anders dan SB meent, is de door haar aangehaalde uitspraak van de TKB in zaak
T 725/11^[39]niet relevant in de context van nieuwheid zoals hier aan de orde. In die zaak ging het – onder meer – over de vraag of een bepaald document uit de stand van de techniek al dan niet als meest nabije stand van de techniek kon worden aangemerkt. De TKB oordeelde dat bedoeld document als zodanig gekwalificeerd kon worden omdat het betreffende document door de gemiddelde vakpersoon niet als ‘puur speculatief’ zou worden gezien. Echter, ook als, toegespitst op de onderhavige zaak, hetgeen in het UNIFI Protocol besloten ligt niet ‘puur speculatief’ van aard is, betekent dat nog steeds niet dat het eindresultaat als verwoord in conclusiekenmerk 2.5 daarin wordt geopenbaard.

Ochsenkühn Abstract

5.58.

Het betoog van SB dat conclusie 1 nieuwheid ontbeert ten opzichte van het Ochsenkühn Abstract omdat dat document het in conclusiekenmerk 2.5 beschreven resultaat expliciet dan wel impliciet openbaart, kan niet worden gevolgd. Het Ochsenkühn Abstract bevat geen gegevens over CSFCR bij de behandelde patiënten, laat staan gegevens over CSFCR ten minste in week 44 na de start van de onderhoudsfase. Dit document laat alleen zien hoeveel van de behandelde patiënten één, drie en zes maanden na aanvang van de behandeling in klinische remissie waren. Klinische remissie is iets anders dan CSFCR en ‘na één, drie of zes maanden’ is niet gelijk aan ‘ten minste in week 44 na de start van de onderhoudsfase’ (52 weken vanaf de aanvang van de behandeling).

5.59.

SB’s betoog betreffende inherente openbaarmaking in het Ochsenkühn Abstract van hetgeen is neergelegd in conclusiekenmerk 2.5 faalt om redenen als hiervoor onder 5.56 weergegeven (te weten dat SB een onjuiste maatstaf aanlegt).

5.60.

Gelet op het voorgaande kan in het midden blijven of, zoals Janssen ook betoogt, de nieuwheidsaanval ook al afstuit op het, volgens Janssen, weinig zeggende karakter van de data in het Ochsenkühn Abstract.

Ochsenkühn Poster

5.61.

Al aangenomen dat op de Ochsenkühn Poster hetzelfde te zien is als op het Ochsenkühn PowerPoint-bestand (partijen verschillen hierover van mening), faalt het betoog van SB dat conclusie 1 niet nieuw is ten opzichte van dat document, evenzeer. Van expliciete of impliciete openbaarmaking in de Ochsenkühn Poster van hetgeen in conclusiekenmerk 2.5 is neergelegd, is geen sprake. In de Poster worden weliswaar CSFCR-cijfers gepresenteerd, maar niet op (het equivalent van) het ’ten minste in week 44 na de start van de onderhoudsfase’-punt (52 weken vanaf de aanvang van de studie). De cijfers op de poster gaan immers over een periode van negen maanden (ongeveer 39 weken) gerekend vanaf de aanvang van de behandeling.

5.62.

In de gestelde inherente openbaarmaking kan SB, zoals volgt uit het voorgaande, evenmin worden gevolgd.

Sands Abstract en Sands Slides

5.63.

Voor zover SB heeft bedoeld te betogen dat het Sands Abstract en de Sands Slides het eindresultaat van ‘CSFCR ten minste in week 44 na week 0’ expliciet openbaren, volgt de rechtbank haar daarin niet. Het Sands Abstract en de Sands Slides geven de resultaten weer van de inductiefase van de UNIFI studie, voor welke fase het eindpunt ‘CSFCR ten minste in week 44 na week 0’ niet gold; dat eindpunt was niet een onderwerp van die documenten.

5.64.

SB heeft voorts betoogd dat bedoelde documenten ‘CSFCR ten minste in week 44 na week 0’ in ieder geval inherent openbaren omdat, als de gemiddelde vakpersoon de leer van deze documenten volgt, zeker als hij weet dat een deel van de patiënten corticosteroïde-vrij was bij de start van het onderzoek, tot de geclaimde uitvinding komt. Hiervoor is ten aanzien van de nieuwheidsaanval van SB vanuit het UNIFI Protocol, het Ochsenkühn Abstract en de Ochsenkühn Poster reeds geoordeeld, en de rechtbank verwijst daarnaar, dat SB, wat dit betreft, een onjuiste maatstaf hanteert. De te beantwoorden vraag is of in het Sands Abstract en in de Sands Slides direct en ondubbelzinnig wordt geopenbaard dat de behandelde patiënten ten minste in week 44 na week 0 in CSFCR waren, en dat is niet het geval.

Slotsom

5.65.

Het voorgaande voert tot de slotsom dat de door SB aangedragen documenten niet de nieuwheid aan conclusie 1 ontnemen. Nu alle volgconclusies direct of indirect afhankelijk zijn van conclusie 1, zijn ook die conclusies nieuw.

Publiek voorgebruik

5.66.

SB bestrijdt de nieuwheid van conclusiekenmerk 2.5 ook met een beroep op publiek voorgebruik. SB ontleent dit aan het Ochsenkühn Abstract en de Ochsenkühn Poster. SB wijst er in dit verband, samengevat, op dat de patiënten die aan de Ochsenkühn-studie deelnamen, wisten en niet geheim hoefden te houden dat zij ustekinumab toegediend kregen, wat er al was te zeggen over de veiligheid en effectiviteit van dat middel en dat geprobeerd zou worden om het gebruik van corticosteroïden terug te brengen en te beëindigen. Klinische verbetering in respons op de behandeling zullen deze patiënten, aldus SB, ook hebben waargenomen en besproken met het klinische team. De vaststelling van hetgeen is neergelegd in conclusiekenmerk 2.5 zal dus voor het publiek, onder wie de betrokken patiënten, beschikbaar zijn gemaakt, aldus SB.

5.67.

Wil het beroep op publiek voorgebruik slagen, dan had SB in ieder geval voldoende gemotiveerd moeten stellen dat patiënten ieder voor zich en van elkaar wisten, althans begrepen dat CSFCR ten minste in week 44 na de start van de onderhoudsbehandeling zou worden bereikt. Dit heeft SB echter niet gedaan. Ook het beroep van SB op publiek voorgebruik faalt daarom.

Inventiviteit

5.68.

Een uitvinding wordt als het resultaat van uitvinderswerkzaamheid aangemerkt als deze voor de gemiddelde vakpersoon niet op een voor de hand liggende wijze voortvloeit uit de stand van de techniek.

5.69.

Partijen hebben bij de beoordeling van de inventiviteit van conclusie 1 de
problem-solution-approach(hierna: PSA) als hulpmiddel gehanteerd. De rechtbank zal hen daarin volgen. De PSA komt, kort gezegd, neer op:
- het identificeren van de meest nabije stand van de techniek;
- het identificeren van de verschillen tussen de kenmerken van de octrooiconclusie en de meest nabije stand van de techniek (het vaststellen van de verschilmaatregelen);
- het bepalen van het technisch effect van die verschilkenmerken;
- het definiëren van het objectieve technische probleem dat de uitvinding beoogt op te lossen om dat technische effect te bereiken; en tot slot

- het beoordelen of de in het octrooi geclaimde oplossing, uitgaande van de meest nabije stand van de techniek en het objectieve technische probleem, voor de gemiddelde vakpersoon voor de hand had gelegen.

5.70.

Conclusiekenmerk 2.5 ziet op het bereiken van CSFCR ten minste in week 44 na de start van de onderhoudsfase. Voor alle documenten uit de stand van de techniek die SB aandraagt, of die nu kwalificeren als meest nabije stand van de techniek of niet, geldt dat die dit kenmerk niet openbaren. Hierin is dus de verschilmaatregel van het octrooi vanuit die documenten gelegen. Het technisch effect van de verschilmaatregel is dat CSFCR wordt bereikt ten minste in week 44 na week 0, de start van de onderhoudsfase.

5.71.

SB stelt dat deze verschilmaatregel het onvermijdelijke gevolg is van het voortzetten van het al lopende fase III onderzoek en (daarmee) arbitrair is en geen enkel technisch effect heeft. Zij verbindt hier echter geen verdere gevolgen aan, anders dan dat het objectieve technische probleem zou moeten zijn het vervolgen van de UNIFI studie totdat het protocol is doorlopen en de resultaten zijn verkregen. Dat probleem is echter geen correcte toepassing van de PSA en miskent dat de verschilmaatregel inhoudt dat het resultaat daadwerkelijk wordt bereikt.

5.72.

SB formuleert vervolgens het objectieve technische probleem als het bereiken van CSFCR in UC patiënten met ustekinumab of het verschaffen van een effectieve corticosteroïdevrije behandeling van UC met ustekinumab. Janssen stelt dat het technisch effect betreft behandeling van UC met ustekinumab waarbij CSFCR optreedt op week 44. Beide partijen gaan er hierbij vanuit dat de hierna te bespreken redelijke succesverwachting van de gemiddelde vakpersoon gericht moet zijn op het bereiken van CSFCR, ieder met hun eigen interpretatie van ‘ten minste 44 weken na week 0’. Gelet op hetgeen hiervoor is overwogen ten aanzien van de uitleg van kenmerk 2.5, zal de rechtbank het objectieve technische probleem daarom formuleren als het verschaffen van een behandeling voor patiënten met matig tot ernstig actieve UC waarbij ten minste in week 44 na de start van de onderhoudsfase CSFCR wordt bereikt.

5.73.

Vervolgens moet worden beoordeeld of de gemiddelde vakpersoon, uitgaande van de relevante stand van de techniek, het probleem zou – en niet slechts kon – hebben opgelost op de wijze die wordt geclaimd in het octrooi. Omdat de uitvinding het resultaat is van nader onderzoek, ligt de uitvinding niet alleen voor de hand als de vakpersoon dat onderzoek zou hebben uitgevoerd en de resultaten duidelijk voorspelbaar zijn, maar ook als er vanwege een aansporing in de stand van de techniek, sprake is van een redelijke verwachting van succes (
a reasonable expectation of success). Dat wil zeggen dat de gemiddelde vakpersoon in staat is om redelijkerwijs een succesvol einde van een onderzoeksproject binnen acceptabele tijd te voorspellen. Als dat het geval is, ontbreekt inventiviteit.

5.74.

De maatstaf van een redelijke verwachting van succes moet niet gelijk worden gesteld aan de ‘
hope to succeed’ (de hoop op succes); die hoop is de uitdrukking van een wens, terwijl een ‘redelijke verwachting van succes’ wetenschappelijke beoordeling van beschikbare feiten betreft. Het feit dat het doen van een bepaald onderzoek voor de gemiddelde vakpersoon voor de hand ligt (is
obvious to try), betekent verder niet noodzakelijkerwijs dat die vakpersoon bij het doen van dat onderzoek ook een redelijke verwachting van succes heeft. De lat voor ‘de redelijke verwachting van succes’ ligt hoger. Daar staat tegenover dat ‘zekerheid’ ook niet is vereist. Ook de aard en omvang van het benodigde onderzoek moet in aanmerking worden genomen. Naarmate het te verrichten onderzoek omvangrijker, ingewikkelder en/of tijdrovender is, zal de gemiddelde vakpersoon hogere eisen stellen aan zijn verwachting omtrent de uitkomst voordat hij een onderzoek in gang zet, dan wanneer hij de onderzoeksresultaten eenvoudig en snel tot zijn beschikking kan hebben. De verwachting van succes is ook afhankelijk van de complexiteit van het op te lossen technische probleem.

5.75.

SB betoogt dat conclusie 1 niet inventief is uitgaande van, zo begrijpt de rechtbank:
- het UNIFI Protocol;
- het UNIFI Protocol in combinatie met algemene vakkennis;

- het UNIFI Protocol in combinatie met het Ochsenkühn Abstract en de Ochsenkühn Poster;
- het UNIFI Protocol in combinatie met het Sands Abstract en de Sands Slides;

- het Ochsenkühn Abstract en de Ochsenkühn Poster, al dan niet in combinatie met kennis over ustekinumab bij CD en de fase III klinische studie in UC en het Sands Abstract en de Sands Slides.

UNIFI Protocol

5.76.

Het UNIFI Protocol beschrijft, zoals hiervoor al is overwogen, de opzet van de (goedgekeurde) UNIFI studie, fase III. Dit is een omvangrijke, klinische studie waarin de veiligheid en therapeutische werkzaamheid van ustekinumab voor de behandeling van patiënten met matig tot ernstig actieve UC werd geëvalueerd.

5.77.

SB heeft allereerst betoogd dat, nu Janssen niet voldoende heeft aangedragen voor een verwachting tot falen (
expectation of failure) of een ontmoediging, de gemiddelde vakpersoon op basis van alleen al de publicatie van het UNIFI Protocol een redelijke verwachting van succes zou hebben als hiervoor bedoeld. SB heeft in dit verband verwezen naar beslissingen van de TKB over de inventiviteit van octrooien die het resultaat vormen van klinische studies. Daarin zou zelfs, aldus SB, worden geoordeeld dat publicatie van de resultaten van fase I en fase II van klinische studies al de inventiviteit aan octrooien ontnam. Janssen heeft hier tegenover gesteld dat dit betoog van SB berust op een onjuiste lezing van de door SB aangehaalde uitspraken van de TKB.

5.78.

De rechtbank volgt Janssen hierin. Daartoe is het volgende redengevend.

5.79.

In de meest recente beslissing van de TKB die SB heeft aangehaald^[40], wordt als volgt overwogen (onderstreping toegevoegd door de rechtbank):

‘Clinical trials areusuallyinitiated on the basis of encouraging results from preclinical experiments. Thus, the announcement of a phase II clinical trial protocol for a particular therapeutic agent and a diseasemayprovide the skilled person with a reasonable expectation of success. Such reasonable expectation of success is, however, to be denied in a situation where a skilled person would have been discouraged from carrying out the clinical trials, such as when the state of the art provides the skilled person with reasons for not pursuing the solution envisaged in the clinical trial or provides the skilled person with an expectation of failure.Consequently, "a reasonable expectation of success" is linked with the specific circumstances of the case and requires a case-by-case evaluation of all the facts at hand at the priority date of the contested patent.’

5.80.

Het gebruik van de woorden ‘
usually’ (meestal) en ‘
may’ (kan) duiden er naar het oordeel van de rechtbank al op dat, anders dan SB meent, aan (alleen) de aankondiging van een klinische studie, ook als dat een fase III studie betreft, niet altijd een redelijke verwachting van succes op de uitkomst daarvan kan worden ontleend, ook niet in beginsel en zeker niet behoudens bewijs van het tegendeel. Het blijft, zo volgt ook uit de betreffende uitspraak, een weging van de specifieke omstandigheden van het geval. Dat de woorden ‘
case-by-case evaluation’moeten worden begrepen als dat per geval moet worden nagegaan of er een
expectation of failureis, leest de rechtbank niet in de betreffende beslissing terug. Janssen heeft ook gewezen op een aantal beslissingen van de TKB waarin het uitgangspunt dat de rechtbank aan de hiervoor aangehaalde beslissing van de TKB ontleent, wordt bevestigd^[41].

5.81.

Het voorgaande wordt niet anders als de gemiddelde vakpersoon zou meenemen, hetgeen SB in haar betoog ook heeft betrokken, dat de klinische studie in dit geval slechts twee fasen kende, de fasen I en III. Uit het verzoek van Janssen om fase II te mogen overslaan en de honorering van dat verzoek door de ethische commissie spreekt weliswaar vertrouwen van Janssen en die commissie in de veiligheid en werkzaamheid van ustekinumab voor de behandeling UC, maar de gemiddelde vakpersoon zou dat vertrouwen naar het oordeel van de rechtbank niet omzetten naar een redelijke verwachting van succes op het behalen van CSFCR in week 44 als hiervoor bedoeld, zeker niet nu de gemiddelde vakpersoon niet alle details van het verzoek van Janssen en de beslissing van de ethische commissie kent. De rechtbank wijst er in dit verband op dat het volledige protocol van de UNIFI studie en het European Public Assessment Report van de European Medicines Agency^[42], waarnaar SB in deze context (mede) heeft verwezen, op de prioriteitsdatum nog niet beschikbaar waren. Van belang is verder dat bij de beoordeling of een bepaalde fase van een klinische studie kan worden overgeslagen, (ongetwijfeld) ook andere factoren dan alleen de inschatting van de kans op het slagen ervan, een rol spelen. Overigens zou het overslaan van fase II van de klinische studie de succesverwachting van de gemiddelde vakpersoon evenzogoed kunnen dempen. De vakpersoon beschikt in zo’n geval over minder data betreffende de veiligheid en werkzaamheid van ustekinumab bij de behandeling van UC en dus over minder data om zijn voorspelling op te kunnen baseren. Dit alles laat ook al zien dat het in iedere zaak waarin het gaat om een octrooi dat de uitkomsten belichaamt van een klinische studie, aankomt op een beoordeling en weging van de specifieke omstandigheden van het geval. Daarmee is
zowelgezegd dat voorstelbaar is dat aan de aankondiging van een fase III klinische studie een redelijke succesverwachting kan worden ontleend
alsdat dat niet het geval is. De rechtbank verwijst in dit verband naar het oordeel van Justice Meade in rechtsoverweging 235 van de uitspraak in de parallelle zaak in het Verenigd Koninkrijk:^[43]

“
I do not think this can be a presumption that is applicable in all circumstances or a general rule to be applied blindly. It depends on the facts. It may be relevant in an individual case that there is a clinical trial ongoing, especially if it is a major one, in phase III. The skilled person would be likely to assume that those sponsoring and undertaking the trial had reasons based on earlier work, or analysis of the mechanisms at work, for having an expectation of success. However, I think that greater importance would usually be attached by the skilled person to the concrete evidence about prospects of success that they could understand and analyse themselves. Just basing their expectation on the assumption that the trial had an underlying justification about which they would not know the details, would be potentially shaky for the skilled person. I also think a court should be careful about (effectively) delegating the decision on obviousness, even in the name of a rebuttable presumption, to the committees that approved a clinical trial: see Sandoz v Bayer [2024] EWCA Civ 562 (I did not hear argument specifically on this authority). I can see that in the case of a phase III trial the skilled person would specifically be able to infer, in most cases, that a phase II study had shown some efficacy and this might be a significant factual matter, but in the present case, in fact, the skilled person would know that there was not a phase II trial of ustekinumab in UC. This illustrates that it must all depend on the specific facts.”

5.82.

De ‘
hope to succeed’ die de gemiddelde vakpersoon aan het UNIFI Protocol en het overslaan van fase II van de klinische studie zou ontlenen, zou naar het oordeel van de rechtbank niet omslaan naar een redelijke verwachting van succes als hiervoor bedoeld. In dit kader voert SB aan dat het doel dat moet worden bereikt (CSFCR in ten minste week 44 na de start van de onderhoudsfase) een eindpunt is dat in fase III van alle IBD-klinische studies met biologische geneesmiddelen een eindpunt is en in zoverre als ’routinematig’/een ‘
gold standard’ is aan te merken.

5.83.

Nog daargelaten dat de omstandigheid dat bedoeld eindpunt routinematig wordt gebruikt/een ‘
gold standard’ zou worden niet óók betekent dat de lat dús laag ligt, zoals SB lijkt te betogen, is er naar het oordeel van de rechtbank ook geen sprake van een lage lat. Integendeel, de lat ligt hoog om meerdere redenen en dit zou de verwachting van de gemiddelde vakpersoon dempen.

5.84.

Allereerst ligt in het conclusiekenmerk/eindpunt ‘CSFCR in ten minste week 44 na de start van de onderhoudsfase’ een lange termijneffect besloten. De patiënt moet na verloop van een jaar (de behandeling duurt in totaal 52 weken) in remissie zijn zonder (nog) corticosteroïden te gebruiken. Dit doel is in de eindpunten van de onderhoudsfase van de UNIFI studie ook verwoord als één van de laatste eindpunten en Janssen heeft onbetwist aangevoerd dat dit betekent dat het een moeilijk te behalen eindpunt is. De rechtbank vindt hiervoor ook steun in het hierboven onder 3.16.13 genoemde artikel van Feagan et al., waaruit kan worden afgeleid dat (op de prioriteitsdatum) zelfs het langdurig behouden van klinische remissie (een lager ‘doel’ dan CSFCR) bij patiënten met matige tot ernstige UC een ‘
unmet need’ was. Ook zou de gemiddelde vakpersoon weten (uit bijvoorbeeld de
reviewvan Jairath et al., zie hiervoor onder 3.16.3) dat het placebo-effect bij lange termijn studies groter is dan bij korte termijn studies^[44], hetgeen voorspellingen over een lange termijn effect (in ieder geval) bemoeilijkt.

5.85.

De groep van patiënten die deelnamen aan de UNIFI studie is, zo wist de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum, bovendien moeilijk te behandelen. De gemiddelde vakpersoon zou dit opmaken uit de ‘
inclusion criteria’ van het UNIFI Protocol. De betreffende patiënten hadden alle ‘
moderate to severe active UC’. Voor alle patiënten geldt dat het inzetten van andere geneesmiddelen (tot dan toe) niet tot het gewenste resultaat had geleid. Een deel van de groep gebruikte bij aanvang van de studie bovendien corticosteroïden waarvan zij, in verband met ontwenningsverschijnselen, niet eenvoudig af te brengen zijn.

5.86.

Tot slot is van belang, hetgeen de gemiddelde vakpersoon ook weet, dat UC-patiënten wisselende periodes waarin de symptomen toenemen en afnemen ervaren (‘
waxing and waning’), hetgeen maakt, en dit zou hij ook onderkennen, dat de aandoening nog lastiger langdurig onder controle te krijgen is.

UNIFI Protocol in combinatie met algemene vakkennis

5.87.

SB heeft zich op beroepen op een gebrek aan inventiviteit uitgaande van het UNIFI Protocol in combinatie met algemene vakkennis over de overeenkomsten in pathologie tussen UC en CD en de wetenschap dat het behandelingsregime als verwoord in het UNIFI Protocol bij CD (in de UNITI studie) zeer effectief was gebleken voor het bereiken van CSFCR ten minste in week 44 na week 0.

5.88.

De succesverwachting van de gemiddelde vakpersoon zou naar het oordeel van de rechtbank, anders dan SB heeft betoogd, ook niet op het niveau van ‘redelijk’ uitkomen vanwege de omstandigheid dat ustekinumab op de prioriteitsdatum (op basis van de resultaten van de UNITI studie) al enige tijd werd ingezet voor de behandeling van CD, ook niet als hij zou meenemen dat binnen de UNITI studie, zoals tussen partijen niet in geschil is, gebruik werd gemaakt van een behandelingsregime en eindpunten/uitkomstmaten gelijk aan het behandelingsregime en de eindpunten/uitkomstmaten in de UNIFI studie.

5.89.

Dit betoog van SB veronderstelt dat de gemiddelde vakpersoon CD op één lijn zou stellen met UC. Dit zou de vakpersoon naar het oordeel van de rechtbank echter niet doen. Daartoe is het volgende redengevend.

5.90.

Bij zowel UC als CD speelt de signaalroute IL-23/Th17 een rol en ook enkele van de symptomen van UC en CD komen overeen. Dit is tussen partijen ook niet in geschil. De gemiddelde vakpersoon wist op de prioriteitsdatum echter ook dat de signaalroute
IL-12/Th1, waarop ustekinumab ook werkt, wordt gerelateerd aan CD, maar niet aan UC, dat het ziektebeeld en het ziekteverloop bij patiënten met UC verschilt van het ziektebeeld en het ziekteverloop bij patiënten met CD en dat patiënten met UC ook klachten ervaren die bij CD niet worden gezien en vice versa. Ook wist hij dat de betrokkenheid van de IL-23/Th17-signaalroute bij UC niet zonder meer betekent dat het blokkeren van die route (met ustekinumab), net als bij CD, zou werken bij UC. De rechtbank weegt mee dat ook de door SB ingeschakelde deskundige, professor S.L Bloom (hierna: Bloom), in
cross-examinationin de procedure in het Verenigd Koninkrijk, verklaarde dat de vakpersoon zou weten dat vanwege interferentie tussen signaalroutes en de betrokkenheid van andere cytokines, het blokkeren van de IL-23-signaalroute bij UC mogelijk geen klinisch effect zou laten zien^[45],^[46]. De vakpersoon zou bovendien bekend zijn met andere biologische geneesmiddelen die in klinische studies voor UC of CD hadden gefaald, ondanks dat deze zich richten op bij de betreffende aandoening betrokken signaalroutes.^[47]Ook van een aantal andere (typen) geneesmiddelen die werden ingezet voor CD was bekend dat die niet (even) werkzaam bleken te zijn in UC en vice versa. Dit alles, gevoegd bij de omstandigheid dat op de prioriteitsdatum nog niet bekend was (en overigens ook heden ten dage nog niet) wat de precieze onderliggende oorzaken van zowel CD als UC zijn, zou maken dat de gemiddelde vakpersoon CD en UC hooguit zou zien als verwant en dat hij niet op voorhand zou aannemen dat ustekinumab even werkzaam zou zijn in UC als in CD.

5.91.

De omstandigheid dat op de prioriteitsdatum, voordat ustekinumab werd ingezet voor CD, al een aantal biologische geneesmiddelen werkzaam waren gebleken voor zowel CD als UC, zou gezien het voorgaande ook geen wijziging teweegbrengen in de succesverwachting van de gemiddelde vakpersoon. Het gaat slechts om een beperkt aantal geneesmiddelen, die zich ook nog eens richten op andere ‘
targets’ dan ustekinumab (infliximab en adalimumab zijn TNF-α-remmers en vedolizumab is een integrineremmer). Janssen heeft onbetwist gesteld dat TNF-α-remmers en integrineremmers een brede werking hebben en de belangrijkste voor CD en UC bekende signaalroutes beïnvloeden, terwijl ustekinumab zich specifiek richt op IL12/IL-23 en het eerste middel uit die klasse was dat werd getest voor UC. Het enige andere middel dat werkt op dit ‘
target’, dat alleen is getest op CD (briakinumab) bleek daarvoor onvoldoende werkzaam te zijn. In het licht van al het voorgaande bezien, vormen drie voor zowel CD als UC goedgekeurde biologische geneesmiddelen onvoldoende basis voor een redelijke succesverwachting. Zie in dit verband ook het artikel van Feagan et al. van kort voor de prioriteitsdatum (hiervoor onder 3.16.13) waarin is vermeld: “
current clinical evidence on the ability of biologics to sustain UC clinical remission is limited”.

5.92.

Het artikel van Allocca et al. (zie hiervoor onder 3.16.5), waarop SB zich beroept, moet ook tegen de achtergrond van het voorgaande worden bezien. Daaruit leert de vakpersoon onder meer dat de signaalroute IL-23/IL-23/Th17 betrokken is bij UC en dat ustekinumab, dat zich richt op dit ‘
target’, werkzaam is bij CD. Dit maakt IL-23/IL-23/Th17 een geschikt ‘
target’voor UC. Allocca vermeldt echter ook voorbeelden van gefaalde middelen, noemt dat data voor UC ontbreken, dat de onderliggende oorzaken van UC onvoldoende begrepen zijn, dat een aanzienlijk deel van de patiënten met UC niet reageert op (biologische) therapieën of over de tijd respons verliest, en dat studies naar effectiviteit en veiligheid van middelen die zich richten op IL-23/IL-23/Th17 in UC nodig zijn. Een redelijke succesverwachting zal de vakpersoon hier niet aan ontlenen.

5.93.

Ook uit het Sands Interview (zie hiervoor onder 3.16.2) zou de gemiddelde vakpersoon niet opmaken wat SB daaruit opmaakt. ’Plausibel’ in de context van dit interview kan niet gelijk worden gesteld aan een redelijke verwachting van succes op het bereiken van CSFCR ten minste in week 44 na de start van de onderhoudsfase met ustekinumab.

UNIFI Protocol in combinatie met Ochenkühn Abstract en Ochsenkühn Poster

5.94.

Een redelijke verwachting van succes van CSFCR in ten minste week 44 na de start van de onderhoudsfase van de klinische studie zou de gemiddelde vakpersoon ook niet hebben als hij het UNIFI Protocol combineert met het Ochsenkühn Abstract en de Ochsenkühn Poster.

5.95.

Ook in dit kader neemt de rechtbank veronderstellenderwijs aan dat op de Ochsenkühn Poster hetzelfde te zien is als op het Ochsenkühn PowerPoint-bestand.

5.96.

Naar het oordeel van de rechtbank zou de gemiddelde vakpersoon hetgeen in de hier aan de orde zijnde documenten wordt geopenbaard, op het eerste gezicht als bemoedigend zien en zeker de ‘
hope to succeed’ geven, echter bij de weergave van de data in beide documenten alsook bij de wijze waarop het onderzoek dat tot die resultaten heeft geleid, is uitgevoerd, zou de gemiddelde vakpersoon een aantal vraagtekens plaatsen, hetgeen maakt dat hij daaraan geen basis voor een redelijke verwachting van succes zou kunnen ontlenen.

5.97.

Allereerst stemmen een aantal data in het Ochsenkühn Abstract en de Ochsenkühn Poster niet met elkaar overeen, terwijl beide documenten de weerslag vormen van resultaten van hetzelfde onderzoek. In het Abstract wordt vermeld dat 17 patiënten zijn toegetreden tot de studie, terwijl in de Poster wordt gesproken over 19. Volgens het Abstract verkeerden 6 patiënten bij aanvang van de studie in remissie; volgens de Poster waren dit er 7. Het aantal patiënten in remissie nam volgens het Abstract toe naar 11 en volgens de Poster naar 15, terwijl het verschil in het aantal in die documenten genoemde patiënten 2 bedroeg. De Poster zelf bevat voorts ook nog een inconsistentie, waar daarin zowel wordt vermeld dat 9 van de 19 patiënten met corticosteroïden werden behandeld als dat het ging om 8 van de 19 patiënten.

5.98.

Voor beide documenten geldt voorts nog het volgende. De studie van Ochsenkühn is uitgevoerd bij een beperkt aantal patiënten. Het is een retrospectieve data-analyse, dat wil zeggen een analyse gebaseerd op data die in het verleden zijn verzameld en genoteerd door de behandelend artsen van de betreffende patiënten. Janssen heeft onbetwist aangevoerd dat daarom belangrijke data kunnen ontbreken (vanwege tijdverloop en omdat men op het geheugen van de betreffende arts en/of patiënt heeft moeten afgaan), terwijl bovendien het gebruikte scoresysteem subjectieve elementen bevatte en bijvoorbeeld geen objectieve meting zoals een endoscopie. Aan alle betrokken patiënten werd ustekinumab toegediend; dit maakt dat niet kan worden gecontroleerd of de remissie die werd geconstateerd bij de patiënten die daarin bij de start nog niet verkeerden, überhaupt aan het gebruik van ustekinumab kan worden toegeschreven, een controle die wel had kunnen plaatsvinden als aan een aantal patiënten (blind) een placebo was gegeven (er een controlegroep was opgezet). Bij aanvang van de behandeling was bovendien een groot deel van de patiënten (6 respectievelijk 7 van de 17 respectievelijk 19) al in klinische remissie, hetgeen ook de vraag oproept of het terecht is om alle patiënten die aan de studie deelnamen, als patiënten met ‘
moderate to severe’ UC aan te merken. Die vraag komt ook op als wordt bedacht dat de toediening van ustekinumab wordt betiteld als ‘
rescue treatment’, hetgeen betekent dat de enige andere behandeloptie voor de patiënten in kwestie een colectomie was. Het vooruitzicht van een chirurgische ingreep brengt bovendien een mogelijke versterking van het placebo-effect mee. In de betreffende documenten wordt ook niet vermeld dat de patiënten voor de start van de behandeling met ustekinumab vrij waren van het gebruik van andere geneesmiddelen (dat sprake was van een zogenaamde ‘
wash out’), hetgeen het ook onmogelijk maakt te controleren of de resultaten die werden gezien het gevolg zijn geweest van de toediening van ustekinumab. Aan het zeer hoge remissiecijfer (65% binnen één maand) zou de gemiddelde vakpersoon om de voormelde redenen evenmin voor zijn succesverwachting relevante betekenis toekennen.

5.99.

SB heeft in dit verband nog aangevoerd dat de gemiddelde vakpersoon het toevoegen van patiënten, het herbeoordelen/updaten van data en de remissiecijfers in een retrospectieve studie niet ongewoon/verwarrend zou vinden, maar dat is niet waar het hier om gaat. De gemiddelde vakpersoon zou de wetenschappelijke basis van de data te wankel vinden om daarop een succesverwachting als hiervoor bedoeld te baseren. Dat Janssen op haar eigen website ook verwijst naar de Ochsenkühn-data, brengt hier om diezelfde reden ook geen verandering in.

5.100. Bij het voorgaande heeft de rechtbank nog meegewogen dat Ochsenkühn in het Abstract zelf ook enige voorzichtigheid aan de dag legt waar hij te kennen geeft het ‘mogelijk’ te achten dat zijn bevindingen worden bevestigd in klinische studies. En voorts heeft ook Bloom in zijn vierde deskundigenverklaring de aan de Ochsenkühn-documenten verbonden beperkingen erkend, de data ‘
imperfect’ genoemd en aangegeven dat de data niet kunnen dienen ter vervanging van een ‘
proper clinical trial’^[48].

UNIFI Protocol in combinatie met het Sands Abstract en Sands Slides (de Sands-documenten)

5.101. Het Sands Abstract en de Sands Slides, die de weergave vormen van de resultaten van de inductiefase van de UNIFI studie (en de gemiddelde vakpersoon dus meer informatie verschaffen dan alleen het UNIFI Protocol), brengen, gecombineerd met het UNIFI Protocol, de rechtbank niet tot een ander oordeel wat betreft de succesverwachting van de gemiddelde vakpersoon.

5.102. Allereerst is van belang dat bedoelde resultaten niet wegnemen hetgeen hiervoor is overwogen over de hoge lat die moet worden gehaald: CFSCR op lange termijn in een moeilijk te behandelen patiëntenpopulatie. Dit blijft voor de gemiddelde vakpersoon staan, ook als hij het Sands Abstract en de Sands Slides in ogenschouw neemt.

5.103. In de UNIFI studie werd aan het eind van de inductiefase beoordeeld bij welk percentage van de patiënten die aan de studie deelnamen^[49]sprake was van:
- klinische remissie;

- endoscopische genezing;
- klinische respons;
- verbetering van aan gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven (IBDQ).

5.104. De Sands-documenten laten percentages zien, waaruit zich ook een zogenoemde delta laat destilleren. Dit laatste cijfer is een weergave van het verschil tussen het percentage patiënten dat ustekinumab toegediend kreeg en het percentage patiënten dat een placebo toegediend kreeg. Bij de hierna weergegeven percentages en delta’s ziet steeds het eerstgenoemde percentage op patiënten die een intraveneuze dosis van 130 milligram toegediend hadden gekregen en het tweede percentage op patiënten met een dosis van 6 milligram per kilo lichaamsgewicht:^[50]

- klinische remissie: 15,6% en 15,5%, delta 10,3% respectievelijk 10,2%;

- endoscopische genezing: 26,3% en 27%, delta 12,5% respectievelijk 13,2%;

- klinische respons: 51,3% en 61,8%, delta 20% respectievelijk 30,5%;
- verbetering van aan gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven: 31,5% en 31%, delta 21,5% respectievelijk 21%.

5.105. De gemiddelde vakpersoon zou weten, SB betoogt ook niet anders, dat klinische remissie in week 8 na de start van de inductiefase, waarin ustekinumab intraveneus werd toegediend, iets anders is dan CSFCR ten minste in week 44 na de start van de onderhoudsfase (wat besloten ligt in conclusiekenmerk 2.5), waarin ustekinumab subcutaan werd toegediend. Zowel in tijd (52 weken in plaats van 8 weken) als in de wijze van toediening (subcutaan in plaats van intraveneus) als in het soort uitkomst (remissie zonder gelijktijdig gebruik van corticosteroïden) zit hier een relevant verschil tussen. Dit zou de succesverwachting naar het oordeel van de rechtbank al kleuren.

5.106. Anders dan SB is de rechtbank ook van oordeel dat de gemiddelde vakpersoon de hiervoor weergegeven resultaten bemoedigend zou vinden en hij zeker zou hopen dat de resultaten van de inductiefase in de (gehele) onderhoudsfase gehandhaafd zouden blijven en zich nog zouden versterken (tot het behalen van CSFCR ten minste in week 44 na de start van de onderhoudsfase), maar de redelijke verwachting van succes als hiervoor bedoeld bij hem (nog) niet aanwezig zou zijn. De resultaten en delta-cijfers die de gemiddelde vakpersoon het meest zouden interesseren (gegeven het moeilijk te bereiken eindpunt van CSFCR in ten minste week 44 na de start van de onderhoudsfase), die van klinische remissie, zou hij daarvoor als niet hoog genoeg beschouwen. De resultaten op de andere slides zouden daar geen verandering in brengen, ook deze zijn bemoedigend, maar onvoldoende voor een redelijke verwachting van succes.

5.107. Dit beeld van de gemiddelde vakpersoon zou ook niet wijzigen als hij, ter vergelijking, kennis neemt van de (delta-)cijfers van de inductiestudies naar de veiligheid en werkzaamheid van andere biologische geneesmiddelen voor de behandeling van UC, voor zover bekend op de prioriteitsdatum (infliximab, adalimumab, golimumab en vedolizumab), welke geneesmiddelen uiteindelijk ook voor UC zijn goedgekeurd en ingezet, ook als veronderstellenderwijs wordt aangenomen (partijen verschillen hierover van mening) dat in de onderhoudsfase van die studies het effect optrad dat in conclusiekenmerk 2.5 is opgenomen. Hoewel deze variëren, liggen de betreffende remissiepercentages en delta’s (te vinden in de hiervoor onder 3.17.2 weergegeven Figuur 1 van Alsoud et al.) in meer of mindere mate hoger dan die voor ustekinumab, met uitzondering van de delta voor adalimumab. De vakpersoon zou met name een groot verschil zien met infliximab (remissie 38,8% en 33,9% en delta 23,9% en 28,2%). Dat de vakpersoon zou aannemen dat, zoals SB stelt, dit verschil (alleen) te wijten is aan de omstandigheid dat infliximab het eerste biologische geneesmiddel was dat werd getest voor UC, is niet te rijmen met de cijfers die de Sands Slides laten zien voor de subgroep ‘
no biologic failure’ (slide 9). Deze zijn veel lager (19,9% en 18,6%, delta 10,4% en 9,1%) dan die voor infliximab, terwijl de vakpersoon (op slide 7) leest dat 443 van de 470 patiënten in die subgroep ‘
biologic-naive’waren en derhalve net als de patiënten in de studies met infliximab niet eerder biologische geneesmiddelen hadden gebruikt.

5.108. Het gaat voorts slechts om een beperkt aantal (biologische) geneesmiddelen, die zich bovendien, en dat is hiervoor ook al overwogen, richten op andere (minder specifieke) ‘
targets’. Dat betekent dat de vakpersoon de hiervoor bedoelde vergelijking hooguit als bemoedigend zou bestempelen.

5.109. SB heeft zich er onder verwijzing naar de resultaten van deze biologische geneesmiddelen ook op beroepen dat de historie leert dat bij positieve inductie later in de onderhoudsstudie CFSCR wordt bereikt. Janssen heeft hiertegenover een aantal voorbeelden gesteld van (de hiervoor genoemde en andere) biologische geneesmiddelen die na een positieve inductie bij UC of CD niet werkzaam bleken dan wel geen lange termijn CFSCR behaalden, waaronder ook golimumab en één studiearm voor infliximab. Partijen hebben hierover uitgebreid gediscussieerd, waarbij SB onder meer terecht heeft aangevoerd dat CFSCR niet in alle studies op dezelfde wijze werd gedefinieerd en dat de resultaten van een tweetal voorbeelden van Janssen van na de prioriteitsdatum zijn. Wat er ook zij van de individuele voorbeelden en details, in elk geval geldt dat niet kan worden geconcludeerd dat voor de vakpersoon op de prioriteitsdatum sprake was van een bestendige lijn van resultaten van inductie- en onderhoudsstudies met biologische geneesmiddelen waaraan de vakpersoon een redelijke succesverwachting voor het behalen van CFSCR in week 44 met ustekinumab in UC zou kunnen ontlenen. Met andere woorden, een “regel” - waarop volgens SB golimumab de uitzondering zou zijn - bestond niet.

5.110. Aan de door SB aangedragen, wat partijen noemen, op de prioriteitsdatum beschikbare ‘contemporaine publicaties’ over hetgeen uit de Sands-documenten volgt, zou de gemiddelde vakpersoon de succesverwachting als hier vereist, ook niet ontlenen. In die publicaties is dat eenvoudigweg niet terug te vinden en deze voegen dan ook niets toe aan hetgeen de vakpersoon zelf uit de Sands-documenten af zou leiden. Ook hierbij geldt dat verwachtingen over werkzaamheid niet gelijk kunnen worden gesteld aan de verwachting over het bereiken van CFSCR in week 44.

5.111. SB dicht belangrijke waarde toe aan het feit dat een gedeelte van de patiënten die aan de UNIFI studie deelnamen (ongeveer 50%), bij aanvang daarvan geen corticosteroïden gebruikten. Dit brengt volgens SB mee dat er bij de gemiddelde vakpersoon, zeker op basis van het Sands Abstract en de Sands Slides, zonder meer sprake zou zijn van een redelijke verwachting van succes als in deze zaak aan de orde. Immers, aldus SB, deze patiënten behoefden niet meer van de corticosteroïden te worden afgehaald en zouden dus bij remissie in ieder geval het eindpunt ‘CSFCR ten minste in week 44 na de start van de onderhoudsfase’ bereiken. Dat (50% van de) patiënten in de onderhoudsfase die geen corticosteroïden gebruikte eenvoudig(er) CFSCR zouden bereiken, is echter een aanname waarvoor een voldoende onderbouwing ontbreekt.

5.112. In dit verband is allereerst van belang dat de populatie in het UNIFI-onderzoek moeilijk te behandelen was. Dit is niet in geschil. Er is geen reden voor de vakpersoon om aan te nemen dat lange termijn klinische remissie eenvoudig te behalen is bij de patiënten, laat staan dat dit eenvoudig(er) is voor de specifieke groep patiënten die geen corticosteroïden gebruikten.^[51]Reeds daarom kan niet worden gezegd dat deze patiënten dús ten minste in week 44 na de start van de onderhoudsfase CSFCR zouden bereiken (de ‘CR’ component is immers in het licht van vorenstaande niet zo zeker). Hierbij komt nog dat niet uitgesloten is dat patiënten die geen corticosteroïden gebruikten bij de start van de inductiefase bij een verergering van symptomen tijdens de studie alsnog corticosteroïden toegediend zouden krijgen. De gemiddelde vakpersoon kan uit de Sands-documenten bovendien niet afleiden wat het aandeel was van de patiënten die geen corticosteroïden gebruikten in de groep die klinische remissie bereikte. Er is in die cijfers geen uitsplitsing gemaakt tussen patiënten die corticosteroïden gebruikten en patiënten die dat niet deden. Dit geldt ook voor de cijfers voor klinische respons. Daarmee was ook niet duidelijk welk deel van de patiënten die doorgingen naar de onderhoudsfase - dat waren de patiënten met klinische respons - corticosteroïden gebruikte. De 50% die SB noemt geldt alleen voor de inductiefase en niet voor de onderhoudsfase.

5.113. Denkbaar is ook dat patiënten die aan het einde van de inductiefase in klinische remissie waren, deze status in de onderhoudsfase niet zouden kunnen behouden, hetgeen (waar Janssen onder verwijzing naar literatuur en andere studies op wijst) de redelijke succesverwachting van de gemiddelde vakpersoon zou temperen. Evengoed is denkbaar dat patiënten die aan het einde van de inductiefase nog niet in klinische remissie waren (maar wel een klinische respons vertoonden), dit gedurende de onderhoudsfase alsnog zouden bereiken, hetgeen de redelijke succesverwachting van de gemiddelde vakpersoon zou aanwakkeren (zoals SB bepleit). In welk mate deze effecten zich in het concrete geval van ustekinumab bij UC zouden voordoen en of deze elkaar al dan niet zouden kunnen compenseren, weet de gemiddelde vakpersoon, die kennisneemt van de Sands-documenten, eenvoudigweg niet. De beperkte ervaring met (andere) biologische geneesmiddelen (voor UC) was daarvoor op de prioriteitsdatum in elk geval onvoldoende.

5.114. De slotsom van het voorgaande is dat de vakpersoon, ook na kennisneming van de Sands-documenten, op de prioriteitsdatum niet over een voldoende wetenschappelijke onderbouwing beschikte om een redelijke verwachting van succes ten aanzien van het bereiken van CSFCR in week 44 van de onderhoudsfase bij patiënten met matig tot ernstig actieve UC met ustekinumab op te kunnen baseren. In die zin komt de rechtbank tot een ander oordeel dan in de parallelle zaak in het Verenigd Koninkrijk.

Het Ochsenkühn Abstract en de Ochsenkühn Poster

5.115. SB beroept zich ook op het Ochsenkühn Abstract en de Ochsenkühn Poster als zelfstandig uitgangspunt voor de inventiviteitsbeoordeling, al dan niet in combinatie met kennis over de behandeling met ustekinumab bij CD en de fase III klinische studie in UC en het Sands Abstract en de Sands Slides. Hiervoor is al overwogen dat de resultaten van het Ochsenkühn Abstract en de Ochsenkühn Poster gezien de wetenschappelijke vraagtekens die daarbij te plaatsen zijn voor de vakpersoon die uitgaat van het UNIFI Protocol geen basis voor een redelijke verwachting van succes zouden vormen. Dit geldt te meer indien het Ochsenkühn Abstract en de Ochsenkühn Poster als uitgangspunt worden genomen. De combinatie met de hiervoor ook al besproken Sands documenten en de (vak)kennis van de vakpersoon brengen daar geen verandering in. Ook deze inventiviteitsaanval slaagt dus niet.

Slotsom

5.116. Het voorgaande voert tot de slotsom dat de door SB aangedragen (combinatie van) documenten niet de inventiviteit aan conclusie 1 ontneemt. Nu alle volgconclusies direct of indirect afhankelijk zijn van conclusie 1, zijn ook die conclusies inventief.

Nawerkbaarheid

5.117. De nawerkbaarheidsargumenten van SB treffen geen doel. Zij stelt in de eerste plaats dat indien Janssen zou aanvoeren dat de effectiviteit van ustekinumab voor UC niet het onvermijdelijke resultaat is van het uitvoeren van het UNIFI Protocol of de behandeling volgens Ochsenkühn, dan wel dat de vakpersoon niet zou verwachten dat de therapie succesvol zou zijn, het octrooi niet voldoet aan het nawerkbaarheidsvereiste. Dit omdat dan kennelijk andere of aanvullende maatregelen nodig zijn voor die effectiviteit. De door SB geconstrueerde tegenstrijdigheid van de standpunten van Janssen bestaat echter niet. Dat het bekend zijn van een Fase III studieprotocol zonder (eind)resultaten niet in de weg staat aan nieuwheid en inventiviteit van een octrooi dat die resultaten wel bevat, zoals hiervoor is geoordeeld, betekent niet zonder meer dat het octrooi (dus) niet nawerkbaar moet zijn. Van noodzakelijke andere of aanvullende maatregelen is ook geen sprake. SB - op wie in dit verband de stelplicht en bij voldoende betwisting de bewijslast rust - heeft dat ook niet betoogd. Het andere nawerkbaarheidsargument van SB, dat erop is gebaseerd dat het octrooi alleen gegevens bevat over CFSCR in week 44, gaat evenmin op. Dat argument is gebaseerd op de veronderstelling dat voor conclusiekenmerk 2.5 meer gegevens nodig zouden zijn. Gelet op de hiervoor vastgestelde uitleg van dat kenmerk, is dat standpunt echter onjuist. Dit argument behoeft daarom verder geen bespreking meer.

Hulpverzoek

5.118. Het hulpverzoek dat Janssen heeft ingediend voor het geval het octrooi niet ongewijzigd in stand zou kunnen blijven, behoeft geen (verdere) bespreking meer, nu er geen grond is voor vernietiging van het octrooi zoals verleend.

De vorderingen van SB

5.119. Gezien het voorgaande moet de vordering van SB om het Nederlandse deel van het octrooi te vernietigen, worden afgewezen.

Proceskosten

5.120. SB zal als de in het ongelijk gestelde partij in de proceskosten worden veroordeeld. Deze zijn te begroten conform artikel 1019h Rv omdat de vordering van SB strekkende tot vernietiging van het octrooi is te beschouwen, hetgeen tussen partijen ook niet in geschil is, als een vooruitgeschoven inbreukverweer. Partijen hebben een proceskostenafspraak gemaakt die er op neerkomt dat de partij die in het ongelijk wordt gesteld, aanspraak kan maken op een bedrag van € 190.000,--. Dit bedrag zal de rechtbank aan Janssen toewijzen. Bedoeld bedrag wordt geacht een
lumpsumte zijn, met inbegrip van verschotten, nakosten en griffierechten^[52].

5.121. Nu dit door Janssen niet is gevorderd, zal dit vonnis, voor zover het de proceskostenveroordeling betreft, niet uitvoerbaar bij voorraad worden verklaard.

6.De beslissing

De rechtbank:

6.1.

wijst de vorderingen van SB af;

6.2.

veroordeelt SB in de door Janssen gemaakte proceskosten, tot op heden begroot op een bedrag van € 190.000,--.

Dit vonnis is gewezen door mr. M.J.J. Visser, mr. J.E. Bierling en mr. S.H. Verrips en in het openbaar uitgesproken op 10 september 2025.

Geldigheid van octrooi voor ustekinumab ter behandeling van colitis ulcerosa