Uitspraak
vonnis
RECHTBANK DEN HAAG
Team handel
zaaknummer / rolnummer: C/09/534918 / KG ZA 17-859
Vonnis in kort geding van 25 juli 2017
in de zaak van
de vennootschap naar vreemd recht
MILLENNIUM PHARMACEUTICALS INC.,
gevestigd te Cambridge, Verenigde Staten van Amerika,
eiseres,
advocaat mr. S.C. Dack te Amsterdam,
tegen
1. de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid
TEVA NEDERLAND B.V.,
gevestigd te Haarlem,
2. de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid
PHARMACHEMIE B.V.,
gevestigd te Haarlem,
3. de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid
TEVA PHARMA B.V.,
gevestigd te Haarlem,
4. de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid
TEVA PHARMACEUTICALS EUROPE B.V.,
gevestigd te Amsterdam,
5. de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid
TEVA API B.V.,
gevestigd te Amsterdam,
gedaagden,
advocaat mr. O.P. Swens te Amsterdam.
Partijen zullen hierna Millennium en Teva c.s. genoemd worden en gedaagden ook afzonderlijk Teva Nederland, Pharmachemie, Teva Pharma, Teva Pharmaceuticals en Teva API. Teva Nederland en Pharmachemie zullen hierna gezamenlijk ook Teva Nederland c.s. genoemd worden en Teva Pharma, Teva Pharmaceuticals en Teva API gezamenlijk Teva Pharma c.s. De zaak is voor Millennium inhoudelijk behandeld door mr. Dack voornoemd, mr. P. van Schijndel en mr. R.J.F. Grijpink, advocaten te Amsterdam, en voor Teva c.s. door mr. Swens voornoemd, mr. R. Dijkstra en mr. T.D. Sigterman, advocaten te Amsterdam.
1.De procedure
1.1.
Het verloop van de procedure blijkt uit:
- de dagvaarding van 27 juni 2017;
- de akte overlegging producties van de zijde van Millennium, ingekomen ter griffie op 28 juni 2017, met productie 1 tot en met 11;
- de akte overlegging producties van de zijde van Teva c.s., ingekomen ter griffie op 28 juni 2017, met productie 1 tot en met 26;
- de akte overlegging producties van de zijde van Millennium, ingekomen ter griffie op 30 juni 2017, met productie 12;
- de conclusie van antwoord tevens akte houdende overlegging aanvullende productie, ingekomen ter griffie op 30 juni 2017, met productie 27 en een kostenspecificatie;
- de akte overlegging productie 28 van de zijde van Teva c.s., ingekomen ter griffie op 3 juli 2017, met productie 28 en een aanvullend proceskostenoverzicht;
- het aanvullende kostenoverzicht van de zijde van Millennium, ingekomen ter griffie op 3 juli 2017;
- de mondelinge behandeling van 4 juli 2017 en de ter gelegenheid daarvan overgelegde pleitnotities van Millennium en Teva c.s.
1.2.
Tijdens de mondelinge behandeling heeft Millennium de aanvankelijk door haar ingediende provisionele vordering ingetrokken.
1.3.
Vonnis is bepaald op heden.
2.De feiten
2.1.
Millennium is een farmaceutische onderneming die zich richt op de oncologie. Zij is een 100% dochtermaatschappij van Takeda Oncology (hierna: Takeda).
2.2.
Millennium brengt in de Verenigde Staten onder meer het geneesmiddel VELCADE op de markt, met als actieve stof bortezomib. Janssen-Cilag International B.V. (hierna: Janssen) brengt, als licentiehoudster van Millennium, VELCADE in Europa op de markt. Bortezomib is een proteasoomremmer, goedgekeurd in Europa voor de behandeling van multipel myeloom en mantelcel lymfoom.
2.3.
Bortezomib werd aanvankelijk beschermd door Europees octrooi EP 0 788 360 B3 [1] (hierna: EP 360) getiteld
‘Boronic ester and acid compouds, synthesis and uses’, op naam van Millennium, welk octrooi is verlopen op 26 oktober 2015. Tegen de verlening van EP 360 is geen oppositie ingesteld. EP 360 is het basisoctrooi voor Aanvullend Beschermingscertificaat (NL) 300151 voor
‘Bortezomib of een farmaceutisch aanvaardbare ester daarvan, desgewenst in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan’(hierna: het ABC). Het ABC is van kracht tot en met 27 april 2019. Conclusies 1, 22 en 23 luiden, voor zover relevant voor het ABC, in de onbestreden Nederlandse vertaling als volgt:
‘Boronic ester and acid compouds, synthesis and uses’, op naam van Millennium, welk octrooi is verlopen op 26 oktober 2015. Tegen de verlening van EP 360 is geen oppositie ingesteld. EP 360 is het basisoctrooi voor Aanvullend Beschermingscertificaat (NL) 300151 voor
‘Bortezomib of een farmaceutisch aanvaardbare ester daarvan, desgewenst in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan’(hierna: het ABC). Het ABC is van kracht tot en met 27 april 2019. Conclusies 1, 22 en 23 luiden, voor zover relevant voor het ABC, in de onbestreden Nederlandse vertaling als volgt:
“1. Een verbinding met formule:
(…)
22. Verbinding volgens conclusie 1, waarin deze verbinding een van:
N-(2-pyrazine)carbonyl-L-fenylalanine-L-leucine boronzuur,
15 N-(2-chinoline)sulfonyl-L-homofenylalanine-L-leucine boronzuur,
N-(3-pyridine)carbonyl-L-fenylalanine-L-leucine boronzuur,
N-(4-morfoline)carbonyl-L-fenylalanine-L-leucine boronzuur,
N-(4-morfoline)carbonyl-B-(l-naftyl)-L-alanine-L-leucine boronzuur,
N-(8-chinoline)sulfonyl- B -(l-naftyl)-L-alanine-L-leucine boronzuur,
20 N-(4-morfoline)carbonyl-(O-benzyl)-L-tyrosine-L-leucine boronzuur,
N-(4-morfoline)carbonyl-L-tyrosine-L-leucine boronzuur,
N-(4-morfoline)carbonyl-[0-(2-pyridylmethyl)]-L-tyrosine-L-leucine boronzuur,
of farmaceutisch aanvaardbare zouten of boronaatesters ervan is.
23. Verbinding volgens conclusie 22, waarin deze verbinding N-(2-pyrazine)-carbonyl-L-fenylalanine-L-leucine boronzuur, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of boronaatester ervan is.”
2.4.
Deze conclusies van EP 360 luiden in de authentieke Engelse versie als volgt:
“1. A compound having the formula:
(…)
22. The compound of claim 1, wherein said compound is one of:
N-(2-pyrazine)carbonyl-L-phenylalanine-L-leucine boronic acid,
N-(2-quinoline)sulfonyl-L-homophenylalanine-L-leucine boronic acid,
N-(3-pyridine)carbonyl-L-phenylalanine-L-leucine boronic acid,
N-(4-morpholine)carbonyl-L-phenylalanine-L-leucine boronic acid,
N-(4-morpholine)carbonyl-β-(1-naphthyl)-L-alanine-L-leucine boronic acid,
N-(8-quinoline)sulfonyl-β-(1-naphthy)-L-alanine-L-leucine boronic acid,
N-(4-morpholine)carbonyl-(O-benzyl)-L-tyrosine-L-leucine boronic acid,
N-(4-morpholine)carbonyl-L-tyrosine-L-leucine boronic acid,
N-(4-morpholine)carbonyl-[O-(2-pyridylmethyl)]-L-tyrosine-L-leucine boronic acid;
or pharmaceutically acceptable salts or boronate esters thereof.
23. The compound of claim 22, wherein said compound is N-(2-pyrazine)carbonyl-L- phenylalanine-L-leucine boronic acid [2] , or a pharmaceutically acceptable salt or boronate ester thereof.
(…)”
2.5.
In de authentieke Engelse versie van de beschrijving van EP 360 is voorts - voor zover hier van belang - het volgende opgenomen (waarbij in de tabellen bortezomib met MG-341 wordt aangeduid):
“Summary of the Invention
[0011]The present invention provides previously unknown peptidyl boronic acid ester and acid compounds. The present invention also provides methods of using amino acid or peptidyl boronic ester and acid compounds, in general, as inhibitors of proteasome function.
(…)
Examples
(…)
Example 18: Kinetic experiments
[0217]Table II summarizes results from kinetic experiments that measured the inhibition of the 20S proteasome by compounds having the formula of compound (1) or (2). P, AA1, AA2, AA3, and Z1 and Z2 represent the structures present on formula (1) or (2). The protocol for the kinetic assay described in Tables II-V is as described in Rocket al., Cell 78: 761-771 (1994). In these tables, Ki values are reported, which are dissociation constants for the equilibrium that is established when enzyme and inhibitor interact to form the enzyme: inhibitor complex. The reactions were performed using SDS-activated 20S proteasome from rabbit muscle. The substrate used was Suc-LLVY-AMC.
(De voorzieningenrechter merkt op dat in tabel II een overzicht is opgenomen van ongeveer 90 geteste verbindingen waarbij de Ki-waardes variëren van 0.022 tot 998. Een lage Ki-waarde duidt op een sterker gebonden remmer. MG-341 heeft een Ki-waarde van 0.6 in tabel II).
(…)
[0219]Table III demonstrates that dipeptide boronic acids have lower Ki values than the corresponding dipeptide aldehydes.
(…)
[0221]Table IV demonstrates the markedly superior selectivity for the 20S proteasome over other proteases, e.g. Cathepsin B, exhibited by the boronic esters/acids as compared to the peptide aldehydes.
[0222]The selectivity of boronic acid inhibitors of the proteasome is further demonstrated in Table V.
Example 19: Inhibition of Protein Degradation in C2C12 Cells
[0223]C2C12 cells (a mouse myoblast line) were labelled for 48 hrs with 35S-methionine. The cells were then washed and preincubated for 2 hrs in the same media supplemented with 2mM unlabelled methionine. The media was removed and replaced with a fresh aliquot of the preincubation media containing 50% serum, and a concentration of the compound to be tested. The media was then removed and made up to 10% TCA and centrifuged. The TCA soluble radioactivity was counted. Inhibition of proteolysis was calculated as the percent decrease in TCA soluble radioactivity. From this data, an EC50 for each compound was calculated.
[0224]Data for compounds of formula (1) or (2) are presented in Table VI.
(…)
Example 23: Boronic Acid Compounds Block the DTH Response in Mice
[0228]Naive mice were sensitized by the application of 20 μL of a 0.5% (v/v) solution of 2,4-dinitrofluorobenzene in 4:1 acetone/olive oil to both of the rear limb footpads. This procedure is performed on two consecutive days, which are referred to as days 0 and 1.
[0229]The efferent phase of the contact sensitivity response was elicited on day 5 by the application of 10 μL of a 0.2% (v/v) solution of 2,4-dinitrofluorobenzene in 4:1 acetone/olive oil to both sides of the left ear. The contralateral control ear was treated on both sides with 10 μL of vehicle only. (…)
[0230]Test compounds were administered orally as a suspension in 0.5% methylcellulose (4000 centipoises Fisher Scientific) 30 minutes prior to the application of the challenge dose of 2,4-dinitrofluorobenzene to the ears. (…)
[0231]Approximately 18 hours after the challenge, ear swelling was determined by measuring both the control and the experimental ear using a Mitutoyo Digital micrometer. The absolute difference in thickness of the experimental (left) ears vs. the control (right) ears was determined for each treatment group. Efficacy was determined by comparing this difference in thickness to the difference calculated for the vehicle control group. Test results are provided in Table VII.
”
2.6.
Voor EP 360 behoort de internationale aanvrage WO 91/13904 (hierna: WO 904), getiteld
‘Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors’, gepubliceerd op 19 september 1991, tot de stand van de techniek. In de beschrijving van WO 904 is onder meer het volgende opgenomen (p. 4-12 en 50-51):
‘Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors’, gepubliceerd op 19 september 1991, tot de stand van de techniek. In de beschrijving van WO 904 is onder meer het volgende opgenomen (p. 4-12 en 50-51):
“Summary of Invention
The present invention concerns the identification, characterization, and purification of two chymotrypsin-like serine proteases characteristic of AD(Alzheimer's disease, voorzieningenrechter),
called "chymase" and "multicatalytic protease",that are derived from rat or human brain. Both chymase and the multicatalytic protease have an enzymatic activity capable of cleaving between Met and Asp, which activity is required to generate beta-amyloid. Methods are provided for quantifying the activities of chymase and the multicatalytic protease in brain (and other tissue samples and fluids) to allow diagnosis of AD, and for development of inhibitors as therapeutic agents to slow progress of the disease. Novel compositions have been prepared and identified as inhibitors of the two enzymes. Methods are also provided for cloning and sequencing of human brain chymase and the multicatalytic protease, and the preparation of nucleic acid and antibody probes to them.
called "chymase" and "multicatalytic protease",that are derived from rat or human brain. Both chymase and the multicatalytic protease have an enzymatic activity capable of cleaving between Met and Asp, which activity is required to generate beta-amyloid. Methods are provided for quantifying the activities of chymase and the multicatalytic protease in brain (and other tissue samples and fluids) to allow diagnosis of AD, and for development of inhibitors as therapeutic agents to slow progress of the disease. Novel compositions have been prepared and identified as inhibitors of the two enzymes. Methods are also provided for cloning and sequencing of human brain chymase and the multicatalytic protease, and the preparation of nucleic acid and antibody probes to them.
Thus, in a first aspect the invention features a purified peptide (which term includes polypeptides and proteins) having an endopeptidase enzymatic activity which causes hydrolysis of a peptide bond between a methionine and an aspartic acid in a beta-amyloid precursor protein. By "purified" is meant that the peptide is separated from components of a cell or tissue in which it naturally occurs; preferably it is purified to represent at least 70% by weight, most preferably 90%, of the peptides present in a solution or preparation.
In a second aspect, the invention features a method for detection in a biological sample of an protease indicative of Alzheimer's disease. The method includes providing a substrate for the protease having the formula I:
I: R-A4-A3-A2-A1-R1
wherein R is an N-terminal blocking group or hydrogen; R1 is a reporter group; A4 is a covalent bond (i.e., R is directly bonded to A3), an amino acid or a peptide, e.g., including up to about five D- or L-amino acids; A3 a covalent bond (i.e., A4 is directly bonded to A2 or when A4 is a covalent bond R is directly bonded to A2), or is a D-amino acid, Phe Tyr, or Val or a conservative amino acid substituent of Val, e.g., Leu, Ile, Nle, Ala, and Nva; A2 is a hydrophobic amino acid, e.g., Leu, Ile, Nle, Phe, Val, Nva, Tyr, or Pro, or preferably lysine or a conservative amino acid substituent thereof, e.g., Arg, Orn, Cit, and Harg or when A4 includes at least two amino acids, A2 is any amino acid; and A1 is Met, Phe, Nle, Leu, Ile, Tyr, or 3-phenylproline; when A4 and/or A3 are a covalent bond, R may be an alkane dicarboxylic acid or alkane carboxylic acid of 2 to 20 carbon atoms, or a lower alkyl monoester thereof, optionally substituted by an alkyl, aralkyl, or aryl substituent; preferred substituents are isopropyl, isobutyl, benzyl, or phenyl, and preferred lengths are 3 to 10 carbon atoms. The method also includes contacting the biological sample with the substrate, and detecting cleavage of the substrate as an indication of the presence of the protease in the biological sample.
(…)
By "N-terminal blocking group" is meant a D-amino acid or an arylcarbony1, alkylcarbony1, alkoxycarbony1, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, aralkylsulfonyl, alkylsulfonyl, or arylsulfonyl peptide protecting group, or other equivalents known to those skilled in the art of peptide synthesis and which are known to protect molecules from degradation by aminopeptidases (Gross and Meienhofer, eds.. The Peptides, vol. 3, Academic Press, New York, 1981 pp. 3-81, describes numerous suitable amine protecting groups) . As used herein, either individually or as part of a larger group, "alkyl" means a linear, cyclic, or branched-chain aliphatic moiety of 1 to 20 carbon atoms; "aryl" means an aromatic moiety, e.g., phenyl, of 6 to 18 carbon atoms, unsubstituted or substituted with one or more alkyl, substituted alkyl, nitro, alkoxy, or halo groups; "substituted alkyl" means an alkyl group having a substituent containing a heteroatom or heteroatoms such as N, 0 or S; "halo" means Cl or Br, and "alkaryl" means an aryl moiety of 7 to 19 carbons having an aliphatic substituent, and, optionally, other substiuents such as one or more alkyl, substituted alkyl, alkoxy or amino groups. "Aralkyl" means a linear or branched chain aliphatic moiety of 7 to 18 carbon atoms including an aryl group or groups. Examples of suitable N-terminal blocking groups include formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzyloxycarbonyl (carbobenzyloxy) , substituted benzyloxycarbonyl, tertiary butyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, phthaloyl, benzoyl, acetoacetyl, chloroacetyl, phenoxycarbonyl, methoxysuccinyl, succinyl, adipyl, suberyl, 2,4-dinitrophenyl, dansy1, p-methoxybenzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, methanesulfonyl, D-serine, and D-glutaitiic acid.
(…)
In a fourth aspect, the invention features an inhibitor of a protease, having the formula II:
II: R-A4-A3-A2-Y
where R, A4, A3, and A2 are as described above, and Y is a group reactive with the active site of the protease. These inhibitors have therapeutic utility derived from their ability to inhibit the enzyme "chymase" or the enzyme "multicatalytic protease" or related enzymes. These inhibitors include peptide sequences protected at their N-terminus by a protecting group, and attached at their C-terminus by a covalent bond to a moiety Y, which interacts strongly with functional groups located near the reactive site of the enzyme.
The N-terminal blocking group provides metabolic stability to the composition by reducing or eliminating its ability to be degraded by endogenous aminopeptidases. The carboxyl terminal moiety Y allows a strong chemical interaction, mediated by covalent or noncovalent bond formation, at the active site of the enzyme to effectively inactivate the enzyme.
Y is a group which strongly interacts with functional groups in or near the enzyme active site and is covalently attached to the carbonyl group of amino acid A2 by an amide bond. It is provided with a lipophilic side chain substituent R2, which interacts with the lipophilic substituent recognition site of the enzyme to be inhibited, e.g., chymase or the multicatalytic protease, and with a functional group R3, which can react with or interact with an adjoining serine hydroxyl group to form a transition-state analog (Rich, Protease Inhibitors, ed. Barrett and Salversen, Elsevier, 1986, p. 167.
Y may be derived from an amino acid analog Y-H in which Y has the formula III:
III: -HN-CH-R3”
|
R2
wherein R2 may be a saturated or unstaturated alkyl or substituted alkyl group of 2 to 10 carbon atoms, alicyclic or aromatic groups of 5 to 10 carbon atoms or arylalkyl groups of up to 11 carbon atoms. Examples of suitable R2 groups include ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl n-pentyl, n-hexyl, isohexyl, n-decyl, phenyl, benzyl, beta-phenylethyl, alpha-naphthyl, beta-naphthyl ethy1, cyclohexyl, cyclohexylmethy1, adamantyl, alpha-styryl, beta-styryl, and propargyl.
Examples of suitable R3 groups include the aldehyde and ketone functions -CHO, -CO-CH3, -C0-CH2C1, -CO-CH2Br, and boronic acid residues, e.g., -B-(OH)2,
where p and q are 2 or 3; as well as alphadiketones, e.g., -C-C-CH3, and alphaketoesters, e.g., -C-C-OCH3.
Other suitable R3 groups include -S02F, -C8H4-SO2F, and -PO(OR4)F where R4 is a lower alkyl or aralkyl substituent.
Additional suitable Y groups include the acylating heterocyclic ring systems described by Powers and Harper, in Proteinase Inhibitors, A.J.Barrett and G. Salversen, eds., Elsevier, New York, 1986, pp. 108-132. These substituents generally interact with the enzyme active-site serine and may subsequently react with other adjoining functionalities such as histidine side chains. Examples of such Y groups include N-substituted saccharins, as well as derivatives of benzoxazin-4-ones, 3-alkoxy-4-chloroisocoumarins, oxazine-2,6-diones, substituted isatoic acids, halomethylcoumarins, N-nitrosoisoquinolinones, haloenol lactones, isobenzofuranones, ynenol tetrahydro-2-furanones,
2-pyranones, chloropyrones, chloroisocoumarins and the like.
Other Y groups may be derived from alpha-aza amino acids and their amide, ester, and peptide derivatives of formula IV:
IV: H2N-NR2-CO-R5
where R2 is as defined in formula III and R5 may be derived respectively from an amine or ammonia, an alcohol, or a peptide sequence substituted at its amino terminus. Examples of the synthesis of such aza amino acids and azapeptides are reviewed by J. Gante, Synthesis, 405-413, 1989. Preferred values of R5 are amino acids or peptide sequences found at the amino terminus of beta-amyloid, e.g., asp, asp-ala, asp-ala-glu, asp-ala-glu-phe and their esters and amides.
(…)
b) Multicatalytic protease inhibitors
A strategy equivalent to that used to design chymase inhibitors was employed for the human brain multicatalytic protease. Figure 14 shows the relative hydrolysis rates of 48 peptide analog substrates, compared at a single substrate concentration. Note that substrate preferences differ from those of brain chymase. For example, while chymase prefers Phe at P1 and Lys at P2, the multicatalytic protease prefers Leu at P1 (although Phe, Nle, and Met are also excellent here) and Arg at P2. Among the residues tested thus far at the P3 position, He is the most-preferred. Thus, peptide analogs can be carefully tailored which target the multicatalytic protease but spare related chymotrypsin-like enzymes.
As illustrated above for chymase, preferred substrates of the multicatalytic protease can be modified at their carboxy termini to generate potent enzyme inhibitors. Figure 13, panel B depicts the inhibition of the multicatalytic protease by some peptide analogs and commercially available protease inhibitors. The novel peptide analog inhibitors are substantially more potent blockers of the multicatalytic protease chymotrypsin activity than any previously described inhibitor.
Bij WO 904 horen voorts - onder meer - de volgende figuren:
2.7.
Teva c.s. is onderdeel van het internationale Teva-concern, een wereldwijd belangrijke producent van generieke geneesmiddelen.
2.8.
Teva Nederland is zowel in Nederland als in het buitenland betrokken bij de ontwikkeling, vervaardiging en de verkoop van geneesmiddelen aan apotheken en ziekenhuizen. Zij is houdster van de marktvergunning voor Bortezomib Teva. Bortezomib Teva is een manitol ester van bortezomib die binnen de beschermingsomvang van het ABC valt.
2.9.
Op naam van Pharmachemie staat Bortezomib Teva in de zogenaamde G‑standaard.
2.10.
Teva Pharma is de houdster van de Sloveense handelsvergunning van Bortezomib Teva en staat als zodanig vermeld in de database van de Sloveense geneesmiddelenautoriteit.
2.11.
Teva Pharmaceuticals en Teva API maken onderdeel uit van het Teva-concern, waarbij Teva API een verkoopkantoor is.
2.12.
Bij uitspraak van 26 februari 2016 heeft het Federal Court of Ottawa, Ontario (Canada) geoordeeld dat het Canadese octrooi CA 2.203.936 (een equivalent van EP 360) niet inventief is. De Canadese rechter heeft de door Janssen Inc. gevorderde voorlopige voorziening tegen Teva Canada Ltd en de Minister of Health vervolgens afgewezen.
2.13.
Teva GmbH, eveneens onderdeel van het Teva-concern, heeft op 15 december 2016 in Duitsland een procedure aanhangig gemaakt voor vernietiging van het parallelle Duitse ABC van Millennium voor bortezomib. In Portugal is een vergelijkbare zaak aanhangig gemaakt. Beide procedures bevinden zich nog in een vroeg stadium.
2.14.
Op 13 maart 2017 heeft Teva Pharmaceuticals jegens Millennium bij deze rechtbank een bodemprocedure volgens het versneld regime voor Octrooizaken (hierna: de VRO-procedure) geëntameerd voor vernietiging van het ABC. De eerstdienende dag in die zaak is 23 augustus 2017, conclusie van antwoord staat voor 1 november 2017 en pleidooi is bepaald op 6 april 2018.
2.15.
Pharmachemie heeft Bortezomib Teva laten opnemen in de G-standaard van juli 2017, die op 20 juni 2017 is gepubliceerd. Bij brief van 20 juni 2017 heeft Teva Nederland hiervan aan Takeda melding gemaakt.
2.16.
Naar aanleiding van deze brief heeft Millennium onderhavig kort geding aanhangig gemaakt.
3.Het geschil
3.1.
Millennium vordert - samengevat en na intrekking van de provisionele voorziening - dat de voorzieningenrechter bij uitvoerbaar bij voorraad te verklaren vonnis:
1. Teva c.s. zal verbieden om in Nederland betrokken te zijn bij (directe en/of indirecte) inbreuk op het ABC onder meer door het betrokken zijn bij het vervaardigen, in het verkeer brengen, verder verkopen, afleveren of anderszins verhandelen, of voor dit een en ander (verder) aanbieden van Bortezomib Teva (of enig ander generiek geneesmiddel dat bortezomib bevat);
2. Teva c.s. zal bevelen om Bortezomib Teva uit de G-standaard te (laten) verwijderen;
3. Teva c.s. zal bevelen in de eerstvolgende uitgave van het Pharmaceutisch Weekblad een advertentie te plaatsen die voldoet aan hetgeen onder 103 van de dagvaarding (waarbij de voorzieningenrechter begrijpt dat dit een verschrijving is en bedoeld is onder 107 van de dagvaarding) is gesteld;
4. Teva c.s. zal bevelen een overzicht te geven van de vervaardigings- en distributieketen van Bortezomib Teva;
5. Teva c.s. zal bevelen aan Millennium schriftelijke opgave te verstrekken van alle afnemers aan wie Teva c.s. producten heeft verkocht, afgeleverd en/of daartoe heeft aangeboden, die vallen onder de beschermingsomvang van het ABC;
6. Teva c.s. zal bevelen aan ieder van de onder 5 bedoelde afnemers een aangetekende brief te zenden met uitsluitend de navolgende inhoud en zonder bijschrift:
“Wij zijn verplicht u te informeren dat de voorzieningenrechter van de rechtbank te Den Haag bij vonnis van [datum] heeft beslist dat het door ons op de markt gebrachte generieke geneesmiddel “Bortezomib Teva” inbreuk maakt op Millennium Pharmaceuticals’s ABC (NL) 300151, en dat deze producten derhalve niet langer mogen worden aangeboden, verkocht of geleverd, dan wel gebruikt of in voorraad worden gehouden. Wij verzoeken u hierbij om alle voornoemde producten die zich onder u bevinden aan ons te retourneren. Wij zullen dan onmiddellijk de aankoopprijs en alle kosten in verband met de retournering van de producten aan u vergoeden.
De directie van Teva Nederland B.V.”
dan wel een brief van zodanige inhoud of vorm als de voorzieningenrechter in goede justitie zal bepalen, één en ander onder de verplichting om gelijktijdige kopieën van alle te verzenden brieven te verschaffen aan Millennium;
7. Teva c.s. zal bevelen om per overtreding van het onder 1 bedoelde verbod en voor iedere niet nakoming van de onder 2 tot en met 6 bedoelde bevelen aan Millennium een dwangsom te betalen van € 50.000,- dan wel, ter keuze van Millennium, aan Millennium een dwangsom te betalen van € 25.000,- per betrokken product, of per dag, dat de betrokkenheid van Teva c.s. bij inbreuk op het ABC na de betekening van dit vonnis zal voortduren of de onder 2 tot en met 5 bedoelde bevelen niet worden nagekomen;
8. Teva c.s. zal veroordelen in de kosten ex artikel 1019h Rv.
3.2.
Ter onderbouwing van haar vorderingen stelt Millennium dat Bortezomib Teva onder de beschermingsomvang van Millenniums ABC valt zodat Teva c.s. direct en/of indirect inbreuk maakt op het ABC wanneer zij Bortezomib Teva op de markt zou brengen.
3.3.
Teva c.s. betoogt ten verwere dat de door Millennium gevraagde voorzieningen jegens Teva Pharma, Teva Pharmaceuticals en Teva API moeten worden geweigerd omdat zij geen van drieën met betrekking tot het ABC voorbehouden handelingen hebben verricht dan wel zullen verrichten
3.4.
Daarnaast moeten de gevraagde voorzieningen volgens Teva c.s. worden geweigerd omdat een serieuze, niet te verwaarlozen kans bestaat dat het ABC in een bodemprocedure zal worden vernietigd, omdat er na het vervallen van het basisoctrooi EP 360 gronden bestaan die nietigverklaring van EP 360 gerechtvaardigd zouden hebben. Volgens Teva c.s. mist EP 360 (meer specifiek conclusie 23 dat de verbinding bortezomib onder bescherming stelt, nu het ABC beperkt is tot het product bortezomib) inventiviteit. Haar verweer houdt op dit punt - zakelijk weergegeven - het navolgende in.
3.4.1.
Primair betoogt Teva c.s. dat bortezomib een niet-inventieve selectie is van verbindingen uit WO 904. Met verwijzing naar verklaringen van medicinaal chemicus, professor A. [B], voert Teva c.s. aan dat de vakman die in 1995 verbindingen vanuit WO 904 verder zou willen onderzoeken en testen, aan de hand van formule II - die betrekking heeft op proteaseremmers - logischerwijs zou uitkomen op de verbindingen in EP 360, waaronder bortezomib. Daarnaast wist de vakman hoe hij deze verbindingen moest synthetiseren en testen op activiteit en selectiviteit. Ten slotte tonen de testresultaten in EP 360 niet aan dat de onder EP 360 vallende boronzuurverbindingen (waaronder bortezomib) een bijzonder en onverwacht verbeterd effect vertonen ten opzichte van de al uit WO 904 bekende verbindingen. De vakman leert uit WO 904 al dat de daaronder vallende verbindingen goede proteasoomremmers zijn, zodat het niet bijzonder of onverwacht is wanneer verbindingen die verder worden onderzocht (zoals bortezomib) goede proteasoomremmers blijken te zijn.
3.4.2.
Subsidiair voert Teva c.s. aan dat wanneer bortezomib niet gezien kan worden als een selectie uit WO 904 omdat de pyrazinecarbonylgroep van bortezomib niet valt onder de brede definitie van N-terminal blocking group in WO 904, bortezomib evenmin inventief is. In dat geval dient het probleem dat door EP 360 wordt opgelost, te worden geformuleerd als het verschaffen van een alternatief voor een verbinding uit WO 904 dat geen nieuw of verrassend effect oplevert.
3.5.
Op de stellingen van partijen wordt hierna, voor zover van belang, nader ingegaan.
4.De beoordeling
Bevoegdheid
4.1.
De rechtbank komt op grond van het bepaalde in artikel 4 jo. 24 lid 4 EEX II-Vo internationale (bodem)bevoegdheid toe om van de vorderingen van Millennium en het beroep van Teva c.s. op nietigheid van het ABC kennis te nemen. Gelet daarop is de voorzieningenrechter bevoegd voorlopige maatregelen te treffen. De relatieve bevoegdheid volgt uit artikel 80 lid 2 onder a Rijksoctrooiwet 1995. De bevoegdheid is overigens niet bestreden.
Spoedeisend belang
4.2.
Gezien de gestelde (dreigende) inbreuk op haar ABC, heeft Millennium een spoedeisend belang bij het gevorderde. Dit spoedeisende belang is evenmin bestreden.
Met betrekking tot Teva Pharma c.s.
4.3.
Volgens Teva c.s. is Teva Pharma c.s. ten onrechte in de procedure betrokken. Teva Pharma is enkel de houdster van de Sloveense handelsvergunning van Bortezomib Teva. Teva Pharmaceuticals is niet betrokken bij de vervaardiging, distributie en commercialisering van Bortezomib Teva in Nederland, zoals Millennium ten onrechte stelt, nog daargelaten dat dit geen voorbehouden handelingen betreffen. Millennium stelt eveneens ten onrechte dat Teva API het actieve bestanddeel bortezomib vervaardigt en verhandelt. Dat is niet het geval. Teva API is slechts een verkoopkantoor en is evenmin fabrikant van Bortezomib Teva.
4.4.
Nu Millennium deze verweren onweersproken heeft gelaten en haar stellingen ter zake niet nader heeft toegelicht, houdt de voorzieningenrechter het ervoor dat Teva Pharma c.s. geen inbreukmakende handelingen (heeft) verricht. De vorderingen jegens Teva Pharma c.s. zullen dan ook worden afgewezen.
Met betrekking tot Teva Nederland c.s.
Inleiding [3]
4.5.
Protease en proteasoom
4.5.1.
Een protease (ook wel peptidase of proteinase genoemd) is een enzym. De
belangrijkste functie van een protease is het afbreken van overtollige of beschadigde eiwitten (ook proteïnen of peptiden genoemd) door middel van proteolyse, een chemische reactie die peptidebindingen in een eiwit verbreekt. Een enzym functioneert als katalysator. Dat wil zeggen dat het een reactie bewerkstelligt zonder daarbij zelf te worden verbruikt.
4.5.2.
Het natuurlijke molecuul waarop een protease werkt (het substraat van een protease) is een eiwit. Een eiwit bestaat uit één of meer lineaire ketens van aminozuren. Een aminozuur heeft aan de ene kant van het molecuul een amine-groep (-NH2) en aan de andere kant van het molecuul een carboxylgroep (-COOH). Door de carboxylgroep (COOH) van het ene aminozuur te verbinden met de aminegroep (-NH2) van het naastgelegen aminozuur wordt een amide (-C(O)-NH-) gevormd. Deze amidebinding is de peptidebinding. Een eiwit bestaat dus uit een keten van door peptidebindingen aan elkaar verbonden aminozuren met aan het ene einde van de keten een vrije amine-groep en aan het andere einde van de keten een vrije carbonzuurgroep. Het einde van de keten met de vrije aminegroep wordt aangeduid als het N-terminale einde. Het einde van de keten met de vrije carboxylgroep wordt aangeduid als het C-terminale einde.
4.5.3.
Proteases verbreken de peptidebindingen in een eiwit. Hierdoor wordt het eiwit
(of peptide) in kleinere fragmenten gesplitst. Dit gebeurt doordat de actieve plaats ("active site") van het enzym aangrijpt op een specifieke plek op het af te breken eiwit, en de pepideverbinding verbreekt.
4.5.4.
Doorgaans heeft een protease voorkeur voor het splitsen van peptidebindingen
tussen twee specifieke aminozuren. Een protease zal niet alle peptidebindingen met dezelfde snelheid splitsen; het heeft een voorkeur voor bepaalde aminozuurvolgorden, waarbij de actieve plaats van het enzym zowel ruimtelijk als thermodynamisch moet "passen" op de bindingsplaats op het substraat. In grote lijnen zorgt dit ervoor dat verschillende proteasen verschillende functies kunnen vervullen.
4.5.5.
Proteasen worden ingedeeld in verschillende brede groepen. Deze groepen
kunnen vernoemd zijn naar belangrijke aminozuren op de actieve plaats van het enzym. Voorbeelden van dergelijke groepen zijn serine protease, met serine op de actieve plaats, cysteïne protease, met cysteïne op de actieve plaats en threonine protease, met threonine op de actieve plaats. Proteasen kunnen hun naam ook ontlenen aan andere kenmerken van het enzym, zoals de vereiste aanwezigheid van metaalionen (metalloproteasen).
4.5.6.
Een proteasoom is een specifiek soort protease. Het is een eiwitcomplex dat uit
meerdere afzonderlijke eiwitten (subunits) is opgebouwd. De belangrijkste functie is het afbreken van eiwitten waar een ubiquitine aan verbonden is. De cel "merkt" eiwitten die moeten worden afgebroken met ubiquitine, waarna het proteasoom deze eiwitten afbreekt.
4.5.7.
Het proteasoom werd eind jaren zeventig ontdekt. Aanvankelijk werd het een "multikatalytisch proteasecomplex" genoemd, omdat verschillende subunits van het complex verschillende activiteiten bleken te vertonen.
4.5.8.
Het proteasoom kan complexen vormen met andere eiwitten. Een van deze complexen bevat naast het cilindrische 20S proteasoom, twee 19S regulator complexen. Samen vormen zij het zogenoemde 26S proteasoom dat hieronder is weergegeven.
4.5.9.
Het cylindrische 20S proteasoom bestaat uit vier gestapelde ringen die een
centrale kern vormen. Elke ring bestaat uit meerdere afzonderlijke eiwitten. De binnenste twee ringen in het 20S proteasoom bestaan uit zeven β subunits die drie tot zeven actieve proteaseplaatsen bevatten. Deze plaatsen bevinden zich op het binnenste oppervlak van de ringen, zodat het af te breken eiwit de centrale kern moet binnengaan voordat het kan worden afgebroken.
4.5.10.
De buitenste twee ringen bevatten elk zeven α subunits die een "poort" vormen
waardoor de af te breken eiwitten in de kern-cilinder komen. Deze α subunits werken samen met de regulatorcomplexen en samen zorgen zij ervoor dat alleen met ubiquitine gemerkte eiwitten in de kern komen en afgebroken worden.
4.6.
Het ontwerp van proteaseremmers
4.6.1.
De functie van een proteaseremmer is gebaseerd op het blokkeren van de actieve plaats van het enzym. Een proteaseremmer moet selectief op de actieve plaats van het enzym aangrijpen, en deze bezet houden. Hierdoor kan het protease zijn werking niet meer vervullen.
4.6.2.
Als hierboven aangegeven grijpt een protease aan op een specifieke aminozuursequentie op een af te breken eiwit. Deze kennis kan worden gebruikt om een proteaseremmer te ontwerpen. Een remmer die is gebaseerd op een aminozuursequentie waar een protease effectief mee bindt zal specifieker en effectiever zijn dan een remmer die is afgeleid van een aminozuursequentie waar het protease minder effectief mee bindt.
4.6.3.
Een krachtige remmer van een bepaalde protease kan ook een andere protease remmen als de voorkeurssubstraten van de twee proteasen elkaar overlappen, dat wil zeggen, als beide proteasen aangrijpen op vergelijkbare aminozuursequenties in een eiwit. Als de remmer van het protease waarvan remming gewenst is andere proteasen niet significant remt, wordt het een selectieve remmer of een specifieke remmer genoemd. Natuurlijk wordt de voorkeur gegeven aan selectieve remmers omdat deze de meest doelgerichte remming zullen opleveren, dat wil zeggen, het enzym waarvan remming
gewenst wordt, wordt specifiek geremd, terwijl de remmer niet bindt aan andere
enzymen waarvan remming niet gewenst is.
4.6.4.
Proteaseremmers kunnen worden gegroepeerd op basis van de klasse of klassen van proteasen die ze remmen (bijv. serine proteaseremmers). Het ontwerp van een proteaseremmer richt zich op de volgende eigenschappen.
Een
aminozuursequentiedie bindt aan of ligt in de buurt van de actieve plaats van het enzym. Deze sequentie kan een korte keten (2 of 3 aminozuren) of een langere keten zijn (4 of 5 aminozuren). De aminozuren hoeven niet noodzakelijkerwijs natuurlijke aminozuren te zijn. De amideverbindingen in de aminozuursequentie kunnen ook worden vervangen door een covalente binding of een andere groep. De sequentie wordt gekozen op basis van de bekende substraatspecificiteit van het enzym, dat wil zeggen, de plek op het eiwit waar het te remmen enzym aangrijpt. Een optimale sequentie zal een zeer actieve remmer en een hoge mate van selectiviteit opleveren (d.w.z. hoge mate van remming van de gewenste protease, en een lage affiniteit voor andere enzymen). In mei 1995 was een groot deel van het ontwerpen van proteaseremmers gebaseerd op de identificatie van de sequentie waar het protease specifiek op het eiwit aangrijpt.
aminozuursequentiedie bindt aan of ligt in de buurt van de actieve plaats van het enzym. Deze sequentie kan een korte keten (2 of 3 aminozuren) of een langere keten zijn (4 of 5 aminozuren). De aminozuren hoeven niet noodzakelijkerwijs natuurlijke aminozuren te zijn. De amideverbindingen in de aminozuursequentie kunnen ook worden vervangen door een covalente binding of een andere groep. De sequentie wordt gekozen op basis van de bekende substraatspecificiteit van het enzym, dat wil zeggen, de plek op het eiwit waar het te remmen enzym aangrijpt. Een optimale sequentie zal een zeer actieve remmer en een hoge mate van selectiviteit opleveren (d.w.z. hoge mate van remming van de gewenste protease, en een lage affiniteit voor andere enzymen). In mei 1995 was een groot deel van het ontwerpen van proteaseremmers gebaseerd op de identificatie van de sequentie waar het protease specifiek op het eiwit aangrijpt.
Een "
warhead" dat bindt met de actieve plaats op het protease. Hierdoor wordt de actieve plaats op het protease geblokkeerd, en kan het protease zijn werking niet meer vervullen. De terminologie is gebaseerd op de gedachte dat de aminozuursequentie ervoor zorgt dat de remmer op de juiste plek op het protease aangrijpt, en het "warhead" vervolgens de actieve plaats van het enzym blokkeert. Aldehyde- en boronzuurgroepen waren bekende voorbeelden van dergelijke warheads die al geruime tijd voor mei 1995 gewoonlijk in proteaseremmers werden gebruikt.
warhead" dat bindt met de actieve plaats op het protease. Hierdoor wordt de actieve plaats op het protease geblokkeerd, en kan het protease zijn werking niet meer vervullen. De terminologie is gebaseerd op de gedachte dat de aminozuursequentie ervoor zorgt dat de remmer op de juiste plek op het protease aangrijpt, en het "warhead" vervolgens de actieve plaats van het enzym blokkeert. Aldehyde- en boronzuurgroepen waren bekende voorbeelden van dergelijke warheads die al geruime tijd voor mei 1995 gewoonlijk in proteaseremmers werden gebruikt.
Extra groepenkunnen in het molecuul worden geïntroduceerd om een (chemische en biologische) stabiele structuur te verkrijgen of om fysisch-chemische eigenschappen (bijv. oplosbaarheid) te optimaliseren. Een voorbeeld van een dergelijke groep is een “blokkerende groep” aan het N-terminale einde van de aminozuursequentie in de remmer. Het was - en is - algemene vakkennis dat peptideanaloge proteaseremmers beschermd moeten worden tegen afbraak door aminopeptidasen die van nature in de cel aanwezig zijn. Dit kan door een beschermende groep op het N-terminale einde van de aminozuursequentie aan te brengen. Door het N-terminale einde te blokkeren, kunnen aminopeptidases de remmer niet meer afbreken. Een van de meest gebruikelijke beschermingsgroepen was benzyloxycarbonyl (Cbz), maar in de literatuur waren ook al vele andere aminoterminale beschermingsgroepen beschreven die op dezelfde wijze konden worden ingezet.
Extra groepenkunnen in het molecuul worden geïntroduceerd om een (chemische en biologische) stabiele structuur te verkrijgen of om fysisch-chemische eigenschappen (bijv. oplosbaarheid) te optimaliseren. Een voorbeeld van een dergelijke groep is een “blokkerende groep” aan het N-terminale einde van de aminozuursequentie in de remmer. Het was - en is - algemene vakkennis dat peptideanaloge proteaseremmers beschermd moeten worden tegen afbraak door aminopeptidasen die van nature in de cel aanwezig zijn. Dit kan door een beschermende groep op het N-terminale einde van de aminozuursequentie aan te brengen. Door het N-terminale einde te blokkeren, kunnen aminopeptidases de remmer niet meer afbreken. Een van de meest gebruikelijke beschermingsgroepen was benzyloxycarbonyl (Cbz), maar in de literatuur waren ook al vele andere aminoterminale beschermingsgroepen beschreven die op dezelfde wijze konden worden ingezet.
Rekening houdend met klinisch gebruik moet een proteaseremmer ook op de juiste wijze geformuleerd worden in een farmaceutisch preparaat, geschikte farmacokinetische eigenschappen hebben (bijv. half-life) en niet toxisch zijn (vanwege penetratie in andere systemen). Dit aspect is minder relevant voor deze bespreking, omdat het een afzonderlijke stap is en in het algemeen volgt na het ontwerp van de remmer.
Inventiviteit
4.7.
De voorzieningenrechter zal zich bij de beoordeling van de inventiviteit bedienen van de Problem-Solution-Approach (PSA). Partijen zijn het erover eens dat WO 904 (zie 2.6) de meest nabije stand van de techniek is. Met Teva Nederland c.s. zal er veronderstellenderwijs vanuit worden gegaan dat bortezomib behoort tot de stoffen die in WO 904 zijn aangeduid met generieke formule II:
II: R-A4-A3-A2-Y
Die formule representeert de hiervoor genoemde opbouw van een protease-remmer (zie r.o. 4.6.4), bestaande uit een N-terminale groep R, een aminozuurketen A4-A2 en het
warheadY.
warheadY.
4.8.
Het verschil tussen conclusie 23 van het octrooi en WO 904 is dat in conclusie 23 van het octrooi specifiek bortezomib wordt geclaimd uit de miljoenen stoffen die formule II hebben. De voorzieningenrechter merkt op dat deskundige [A] van Milennium het aantal stoffen met formule II schat op 90 biljoen, hetgeen Teva Nederland c.s. betwist. Teva Nederland c.s. stelt daar geen concreet aantal tegenover, maar aangezien haar deskundige [B] wel lijkt te erkennen dat formule II ziet op miljoenen stoffen, zal in het voordeel van Teva Nederland c.s. van dat aantal uit worden gegaan.
4.9.
Het technische effect van die keuze is een verbeterde proteasoomremming (qua activiteit en selectiviteit). Hierbij verdient opmerking dat in WO 904 slechts een klein aantal van de stoffen die tot formule II behoren is getest met betrekking tot proteasoom (aldaar aangeduid als “multicatalytic protease”), twee als proteasoomremmer en twee als proteasoomsubstraat. Anders dan Teva Nederland c.s. betoogt maakt het octrooi die verbeterde inhibitie voldoende plausibel. Millenium heeft dit bij dagvaarding inzichtelijk gemaakt aan de hand van tabellen II-VII, waarin de resultaten van een aantal experimenten worden samengevat. Bortezomib komt in al die experimenten als een van de duidelijk betere verbindingen naar voren, zowel qua activiteit als selectiviteit. Teva Nederland c.s. heeft tegenover dit een en ander onvoldoende gesteld. Haar opmerking dat de experimenten niet steeds met dezelfde verbindingen zijn uitgevoerd en zodoende onvoldoende representatief zijn, laat de voorzieningenrechter voor wat zij is. De conclusie behoeft immers ook niet te zien op de beste remmer; het gaat slechts om een verbeterde werking (qua activiteit en selectiviteit) en die is voldoende aannemelijk. Teva Nederland c.s. heeft bovendien geen experimenten uitgevoerd of anderszins laten zien dat dit (thans) anders zou moeten worden gezien, terwijl integendeel ook haar deskundige [B] wel onderkent dat bortezomib een van de betere verbindingen was die door de uitvinders zijn onderzocht. In wezen stelt Teva Nederland c.s. ook niet zozeer dat er geen sprake is van een verbeterde werking maar dat die verbeterde werking niet onverwacht is. Dat argument is echter hierna te behandelen in het kader van de vraag of bortezomib voor de hand lag. Het heeft immers geen impact op de vraag wat het technische effect is van de selectie van bortezomib.
4.10.
Het technische probleem is aan de hand van voornoemd effect te formuleren als het vinden van een verbinding met een verbeterde activiteit en selectiviteit bij de remming van proteasoom binnen de groep verbindingen als geopenbaard in WO 904 [4] . Anders dan Teva Nederland c.s. betoogt is het probleem niet het vinden van een alternatief, zoals in de irbesartan zaak aan de orde was. [5] In die zaak had de octrooihouder volgens de rechtbank immers in de aanvraag niet plausibel gemaakt dat irbesartan een verbeterde werking had dan DuP 753. De geclaimde stof irbesartan was in die zaak daarom slechts een alternatief met vergelijkbare werking als de stand van de techniek. In deze zaak ligt dat anders omdat in (de aanvrage voor) EP 360 juist wel aannemelijk is gemaakt dat bortezomib een verbeterde werking heeft.
4.11.
De vervolgens te beantwoorden vraag is of de selectie van bortezomib voor de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum voor de hand lag. De voorzieningenrechter beantwoordt die vraag ontkennend, waartoe als volgt wordt overwogen. Ten eerste is door Teva Nederland c.s. geen enkel document naar voren geschoven waarin een voldoende duidelijke pointer is te vinden. Het artikel van Vinitsky e.a. [6] waarop Teva Nederland c.s. heeft gewezen, zet de gemiddelde vakman juist op het spoor van toepassing van tetrapeptides (in plaats van de dipeptide die bortezomib is) en van een aldehyde
warhead(de groep die het proteasoom uitschakelt) en niet van een boorzuur, zoals bij bortezomib het geval is.
warhead(de groep die het proteasoom uitschakelt) en niet van een boorzuur, zoals bij bortezomib het geval is.
4.12.
Ten tweede kan uit WO 904 bepaald geen voorkeur voor dipeptides worden gedestilleerd. Volgens figuur 14 zijn slechts twee dipeptiden van de 48 verbindingen getest als substraat voor proteasoom. Zelfs als aangenomen kan worden dat de gezochte inhibitie van proteasoom gecorreleerd is aan de relatieve hydrolyse als substraat, is ook uit figuur 14 duidelijk dat de dipeptiden weinig interessant waren omdat dipeptiden (nrs. 31 en 32) bepaald geen opvallend goede hydrolyse vertoonden. Vele andere verbindingen, de meeste tetrapeptiden, hadden een aanzienlijk gunstiger profiel zoals verbindingen 8 en 45. Ook de twee wel op inhibitie van proteasoom onderzochte verbindingen waren tetrapeptiden, waarbij bovendien het aldehyde (figuur 13b, stof 9) een enigszins betere remming had dan het boorzuur (stof 8).
4.13.
Volgens Teva Nederland c.s. en haar deskundige [B] lag bortezomib niettemin voor de hand. Dankzij een aantal aannames, komen zij tot een aantal van 273 verbindingen die een gemiddelde vakman in overweging zou nemen als in potentie goede proteasoomremmers, waarbij het selecteren van bortezomib daaruit vervolgens een routine klus is (zonder
undue burden). Teva Nederland c.s. heeft echter in het kader van dit kort geding onvoldoende aannemelijk gemaakt dat die aannames ook door de gemiddelde vakman die voormeld probleem wil oplossen daadwerkelijk
zoudenworden gedaan. De keuze om de speurtocht geheel te beperken tot dipeptiden ligt, mede met het oog op de hierboven reeds besproken leer van WO 904 en Vinitsky, al om te beginnen niet voor de hand. De onderbouwing van [B] voor die keuze, namelijk gemakkelijker synthese en grotere stabiliteit dan tri- of meer peptiden, overtuigt naar voorlopig oordeel niet. Millenium en haar deskundige [A] voeren immers terecht aan dat proteasoom langere peptiden hydrolyseert, wat zodoende juist weer tegen het verminderen van het aantal aminozuren tot twee spreekt. Ook voor het (volledig) wegcijferen van een aldehyde als
warhead(en ook de overige opties daarvoor die WO 904 geeft) is voorshands onvoldoende basis.
undue burden). Teva Nederland c.s. heeft echter in het kader van dit kort geding onvoldoende aannemelijk gemaakt dat die aannames ook door de gemiddelde vakman die voormeld probleem wil oplossen daadwerkelijk
zoudenworden gedaan. De keuze om de speurtocht geheel te beperken tot dipeptiden ligt, mede met het oog op de hierboven reeds besproken leer van WO 904 en Vinitsky, al om te beginnen niet voor de hand. De onderbouwing van [B] voor die keuze, namelijk gemakkelijker synthese en grotere stabiliteit dan tri- of meer peptiden, overtuigt naar voorlopig oordeel niet. Millenium en haar deskundige [A] voeren immers terecht aan dat proteasoom langere peptiden hydrolyseert, wat zodoende juist weer tegen het verminderen van het aantal aminozuren tot twee spreekt. Ook voor het (volledig) wegcijferen van een aldehyde als
warhead(en ook de overige opties daarvoor die WO 904 geeft) is voorshands onvoldoende basis.
4.14.
De analyse van [B] gaat er bovendien van uit dat een gemiddelde vakman succes zou verwachten. Die door hem (en Teva c.s.) aangenomen verwachting staat evenwel op gespannen voet met zijn opmerking in zijn tweede rapport dat de inhiberende activiteit lastig te voorspellen is (nr. 15), waarop Millenium terecht wijst:
“The medicinal chemist will further have a general expectation of the broad range of activities that the subset of compounds will show. The medicinal chemist will expect some of the compounds to give good activity and he knows that there will be some that will give a poor activity. It is impossible for the medicinal chemist to predict beforehand which of these compounds, and how many, will show good activity and which, and how many, will show poor activity. This is simply a case of testing and finding out.”
Hierop strandt ook het betoog van Teva Nederland c.s. dat het verbeterde effect van bortezomib geheel volgens de verwachtingen van de gemiddelde vakman was en daarom niets bijzonders zou zijn. Gegeven deze onvoorspelbaarheid van het remmende effect, laat staan dat vooraf duidelijk is dat deze beter (in de zin van actiever en selectiever) zou zijn dan hetgeen in WO 904 (specifiek) wordt genoemd, doet de situatie als bedoeld in Annex bij Part G Chapter VII Guidelines of Examination, onder nummer 3.1, iv (b) zich naar voorlopig oordeel niet voor:
3.Obvious selection?
3.1
Obvious and consequently non-inventive selection among a number of known possibilities:
(i)
(ii)
(iii)
(iv) The invention consists merely in selecting particular chemical compounds or compositions (including alloys) from a broad field.
Example: The prior art includes disclosure of a chemical compound characterised by a specified structure including a substituent group designated "R". This substituent "R" is defined so as to embrace entire ranges of broadly-defined radical groups such as all alkyl or aryl radicals either unsubstituted or substituted by halogen and/or hydroxy, although for practical reasons only a very small number of specific examples are given. The invention consists in the selection of a particular radical or particular group of radicals from amongst those referred to as the substituent "R" (the selected radical or group of radicals not being specifically disclosed in the prior-art document since the question would then be one of lack of novelty rather than obviousness). The resulting compounds:
(a) are neither described as having nor shown to possess any advantageous properties not possessed by the prior art examples; or
(b) are described as possessing advantageous properties compared with the compounds specifically referred to in the prior art, but these properties are ones which the person skilled in the art would expect such compounds to possess, so that he is likely to be led to make this selection.
4.15.
De voorzieningenrechter realiseert zich dat hij afwijkt van de Canadese beslissing (zie r.o. 2.12). Wellicht dat dit te maken heeft met dat die rechter op basis van de aldaar afgelegde deskundigenverklaringen tot de conclusie kwam dat bortezomib geen “special property of an unexpected character” noch een “substantial advantage over the genus from which it was selected” had. Die toets lijkt vergelijkbaar met de in de vorige rechtsoverweging en de Guidelines bedoelde situatie dat de (verbeterde) remmende eigenschappen goed voorspelbaar zijn. Dat nam de Canadese rechter kennelijk ook aan:
[40] A fundamental problem with this opinion is that the 904 Patent provided the person of
skill with a clear roadmap to bortezomib. Although choices were still required to be made for all of the elements identified by Dr. Wuest, those choices were rendered obvious by the teaching of the 904 Patent. The person of skill knew that, with the various substitutions recognized by the 904 Patent, a potent inhibitor of the proteasome would emerge. A person of skill is not doing anything inventive when he chooses options provided in a prior patent to build a molecule that he expects will work. Dr. Wuest’s assertions that the person of skill would still not know which of those choices would work “best” or would function in some “special” way is not germaine because the 936 Patent makes no such claim. Indeed, the 936 Patent does not assert that only a specific combination of elements will work or that the choices required to obtain bortezomib were the “best” of those that were available. The Patent claims millions of compounds made with a large array of structural options all of which are said to be potent inhibitors of the proteasome.
Anders dan de Canadese rechter is de voorzieningenrechter voorshands evenwel niet overtuigd van de voorspelbaarheid van de remmende eigenschappen van een verbinding (niet alleen qua activiteit maar ook qua selectiviteit) bij de speurtocht onder de miljoenen verbindingen van US 904.
Slotsom en proceskosten
4.16.
Gelet op het voorgaande, is er voorshands geen sprake van een gerede kans dat het op het basisoctrooi gebaseerde certificaat de ingestelde bodemprocedure niet zal overleven. Daarmee zijn een (direct) inbreukverbod en een bevel tot verwijdering uit de G-Standaard toewijsbaar als na te melden. De indirecte inbreuk is niet onderbouwd. Door Teva Nederland c.s. is voorts bezwaar gemaakt tegen dat het verbod ook op betrokkenheid bij inbreuk zou zien, waarop door Millennium niet is gereageerd zodat het in zoverre zal worden beperkt. Evenzo ontbreekt een reactie van Millennium op het verweer van Teva Nederland c.s. dat de overige vorderingen dienen te worden afgewezen omdat er nog geen verhandeling van het generieke bortezomib (of andere voorbehouden handeling) heeft plaatsgevonden in Nederland.
4.17.
Nu de vorderingen van Millennium jegens Teva Pharma c.s. zullen worden afgewezen, zal Millennium in de verhouding tot die partijen worden veroordeeld in de proceskosten. Teva c.s. maakt aanspraak op vergoeding van haar volledige proceskosten overeenkomstig artikel 1019h Rv. Zij heeft meerdere specificaties in het geding gebracht die tezamen optellen tot een bedrag aan honorarium van € 64.748,40 exclusief BTW en deskundigenkosten ([B]) van € 6.250,- exclusief BTW, in totaal € 70.998,40 exclusief BTW. De voorzieningenrechter constateert echter dat in het honorarium van Vondst Advocaten een dubbeltelling is geslopen. Uit de urenspecificatie die is bijgevoegd (als productie onder de titel "OHW Vondst 03.07.2017") en die optelt tot een bedrag van € 43.656,- volgt dat uren zijn gerekend tot en met 3 juli 2017 (tot en met het opstellen van de pleitnotities). In het overzicht van de kostenspecificatie (als productie bijgevoegd onder de titel “Overzicht 1019h Rv Teva 03.07.2017”) is deze kostenpost opgenomen als “Onderhanden werk tot en met 30 juni 2017” en is daarnaast een schatting opgenomen van kosten tot en met de kortgedingzitting van in totaal 30 uur (à € 8.799,90). Nu de urenspecificatie niet ziet op onderhanden werk tot en met 30 juni 2017 maar tot en met 3 juli 2017, is de schatting tot en met de kortgedingzitting (4 juli 2017) van 30 uur grotendeels dubbel. De voorzieningenrechter zal deze schatting reduceren tot 4 uur (aanwezigheid ter zitting) zodat van het totaal ((30 – 4 uur) x € 293,33 =) € 7.626,58 zal worden afgetrokken. Dat betekent dat het honorarium sluit op (€ 64.748,40 – € 7.626,58 =) € 57.121,82 exclusief BTW. Vermeerderd met de deskundigenkosten sluit het totaalbedrag op € 63.371,82 exclusief BTW. Teva c.s. heeft niet aangegeven welke entiteit(en) de proceskosten voor deze procedure draagt/dragen, zodat de voorzieningenrechter ervan uitgaat dat de kosten evenredig over alle gedaagden moeten worden verdeeld. De kosten die Millennium aan Teva Pharma c.s. dient te vergoeden, worden derhalve begroot op (3/5 x € 63.371,82 =) € 38.023,09.
4.18.
Teva Nederland c.s. zal als de voornamelijk in het ongelijk gestelde partij worden veroordeeld in de daarop betrekking hebbende proceskosten aan de zijde van Millennium. De specificaties die Millennium heeft ingediend, sluiten op € 119.555,50, inclusief deskundigenkosten ([A]) en kosten congrestolken en exclusief BTW. Tegen de hoogte van de door Millennium opgevoerde kosten is door Teva Nederland c.s. geen bezwaar gemaakt. Ambtshalve overweegt de voorzieningenrechter dat er weliswaar een flink verschil is tussen de opgevoerde kosten aan de kant van eiser en die van gedaagden maar kennelijk is daartegen van de zijde van de laatste geen bezwaar. Er is in dit geval ook enige rechtvaardiging te vinden in de omstandigheid dat het verweer van Teva Nederland c.s. voor een belangrijk deel is geënt op de door haar aanhangig gemaakte VRO-procedure, terwijl in die procedure door Millennium nog niet van antwoord (met eventuele eis in reconventie) is gediend (volgens de beschikking behoeft dat eerst op 1 november 2017). De kosten die door Millennium zijn besteed aan Teva Nederland c.s., jegens wie de vorderingen worden afgewezen, zijn te verwaarlozen.
4.19.
De termijn in de zin van artikel 1019i Rv zal, ook al is er al een bodemprocedure aanhangig (maar waarin nog geen eis in reconventie is ingediend), zekerheidshalve worden bepaald op zes maanden na heden.
5.De beslissing
De voorzieningenrechter
5.1.
wijst de vorderingen jegens Teva Pharma c.s. af;
5.2.
verbiedt Teva Nederland c.s. om in Nederland directe inbreuk te maken op het ABC onder meer door het vervaardigen, in het verkeer brengen, verder verkopen, afleveren of anderszins verhandelen, of voor dit een en ander (verder) aanbieden van Bortezomib Teva (of enig ander generiek geneesmiddel van het Teva concern dat bortezomib bevat);
5.3.
beveelt Pharmachemie om Bortezomib Teva, geregistreerd onder nummers RVG 118459 en RVG 118460, per de eerstvolgende keer dat dit redelijkerwijze mogelijk is uit de G-standaard te (laten) verwijderen;
5.4.
veroordeelt Teva Nederland c.s. om per overtreding van het onder 5.2 opgenomen verbod en voor iedere niet nakoming van het onder 5.3 opgenomen bevel aan Millennium een dwangsom te betalen van € 50.000,- dan wel, ter keuze van Millennium, aan Millennium een dwangsom te betalen van € 25.000,- per betrokken product, of per dag, dat de inbreuk op het ABC na de betekening van dit vonnis zal voortduren of het onder 5.3 opgenomen bevel niet wordt nagekomen;
5.5.
veroordeelt Millennium in de proceskosten tot aan dit vonnis aan de zijde van Teva Pharma c.s. begroot op € 38.023,09;
5.6.
veroordeelt Teva Nederland c.s. in de proceskosten tot aan dit vonnis aan de zijde van Millennium begroot op € 119.555,50;
5.7.
verklaart de veroordelingen onder 5.2 tot en met 5.6 uitvoerbaar bij voorraad;
5.8.
bepaalt de termijn voor het instellen van een eis in de hoofdzaak in de zin van artikel 1019i Rv op zes maanden na heden;
5.9.
wijst af het meer of anders gevorderde.
Dit vonnis is gewezen door mr. E.F. Brinkman en in het openbaar uitgesproken op 25 juli 2017 in tegenwoordigheid van de griffier.