ECLI:NL:GHDHA:2025:2742

Uitspraak

GERECHTSHOF DEN HAAG

Civiel recht

Team Handel

Zaaknummer hof : 200.338.550/01

Zaak- en rolnummer rechtbank : C/09/631831 / HA ZA 22-555

Arrest van 18 november 2025

in de zaak van

Synthon B.V.,

gevestigd in Nijmegen,

appellante,

advocaat: mr. M.G.R. van Gardingen, kantoorhoudend in Amsterdam,

tegen

Novartis AG,

gevestigd in Basel, Zwitserland,

geïntimeerde,

advocaat: mr. R.M. Kleemans, kantoorhoudend in Amsterdam.

Het hof noemt partijen hierna Synthon en Novartis.

1.De zaak in het kort

1.1

Deze procedure gaat over de geldigheid van het inmiddels verlopen Europese octrooi EP 1 467 728 voor “
Pharmaceutical compositions comprising valsartan and NEP-inhibitors” van Novartis en een op basis daarvan verleend aanvullend beschermingscertificaat. Het octrooi beschermt de combinatie van twee stoffen die bekend staan onder de namen valsartan en sacubitril. Synthon is van mening dat het octrooi niet inventief en dus ongeldig was en dat het ABC dus ook ongeldig is. Zij heeft vernietiging van het octrooi en het ABC gevorderd.

1.2

De rechtbank heeft de vordering van Synthon afgewezen. In deze uitspraak bekrachtigt het hof het vonnis van de rechtbank.

2.Procesverloop in hoger beroep

2.1

Het verloop van de procedure in hoger beroep blijkt uit de volgende stukken:

de dagvaarding van 19 januari 2024, waarmee Synthon in hoger beroep is gekomen van het vonnis van de rechtbank Den Haag van 25 oktober 2023;
de memorie van grieven van Synthon, met producties;
de memorie van antwoord van Novartis, met producties;
productie E41, door Synthon overgelegd ter gelegenheid van de mondelinge behandeling;
productie G42, door Novartis overgelegd ter gelegenheid van de mondelinge behandeling.

2.2

Op 26 juni 2025 heeft een mondelinge behandeling plaatsgevonden. Het standpunt van Synthon is ter zitting toegelicht door mr. Van Gardingen voornoemd en door mrs. B.J. Mooij en E.A.I. Lots. Het standpunt van Novartis is ter zitting toegelicht door mr. Kleemans voornoemd en door mr. ir. R.C. Laddé. De advocaten hebben daarbij gebruik gemaakt van pleitaantekeningen die zij hebben overgelegd.

3.Feitelijke achtergrond

Partijen

3.1

Synthon is een in 1991 opgerichte Nederlandse onderneming. Zij is wereldwijd actief op het gebied van ontwikkeling en productie van (complexe) generieke geneesmiddelen.

3.2

Novartis is de moedermaatschappij van de Novartis-groep: een wereldwijd opererende farmaceutische onderneming die zich bezighoudt met de ontwikkeling, de productie en de verhandeling van innovatieve geneesmiddelen.

Technische achtergrond

3.3

Op basis van wat partijen daarover in eerste aanleg en hoger beroep hebben gesteld en wat in de beschrijving van EP 728 is opgenomen, volgt hierna een toelichting op de technische achtergrond op de prioriteitsdatum (17 januari 2002), voor zover van belang voor een begrip van deze zaak en vereenvoudigd weergegeven.

Hypertensie en hartfalen

3.4

Hypertensie is een aandoening waarbij de bloeddruk, dat wil zeggen de druk van het bloed in de bloedvaten, aanhoudend te hoog is. Naar op de prioriteitsdatum werd aangenomen (en nog wordt aangenomen) zijn verschillende biologische systemen betrokken bij de ontwikkeling van hypertensie, waaronder het renine-angiotensine-aldosteron systeem (hierna: RAAS).

3.5

Het RAAS is een complex biologisch (hormoon)systeem dat (ook) op de prioriteitsdatum nog niet volledig werd begrepen. Bekend was dat in het RAAS angiotensinogeen, onder invloed van het enzym renine, wordt omgezet in angiotensine I, dat weer door het angiotensine converterend enzym (hierna: ACE) wordt omgezet in angiotensine II. Angiotensine II is een hormoon dat (onder meer) werkt als vasoconstrictor (dat wil zeggen de bloedvaten vernauwend) en heeft daardoor een bloeddruk verhogend effect. Dat effect wordt bewerkstelligd door binding van angiotensine II aan de angiotensine II type 1 receptor in de celwand (hierna: AT1-receptor). Op de prioriteitsdatum was bekend dat er naast de AT1-receptor ook nog een tweede angiotensine II receptor subtype (subtype 2 of AT2-receptor) bestond. Wat de precieze rol is die de AT2-receptor speelt in bloeddrukregulatie, was op de prioriteitsdatum nog niet geheel duidelijk, ookal waren er studies die op die rol ingingen (zoals Ping 2000, zie 3.39.11). Het RAAS zoals dat op de prioriteitsdatum bekend was, is hieronder (zeer) vereenvoudigd en schematisch weergegeven:

3.6

Op de prioriteitsdatum werd aangenomen dat het RAAS verband hield met andere biologische systemen die invloed hebben op hypertensie en dat die systemen elkaar ook onderling kunnen beïnvloeden. Zo spelen ook het sympathisch zenuwstelsel, dysfunctie van endotheelcellen en vasculaire gladde spiercellen in de bloedvaten een rol bij de ontwikkeling van hypertensie.

3.7

Hartfalen is een aandoening aan de hartspier waarbij het hart onvoldoende bloed door het lichaam pompt. Hartfalen wordt wel onderverdeeld in hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF), waarbij de linkerkamer van het hart het bloed minder goed weg kan pompen, en hartfalen met gepreserveerde ejectiefractie (HFpEF), waarbij de linkerkamer van het hart zich minder goed met bloed kan vullen. De druk waarmee het bloed aan de rechterharthelft wordt aangeboden, de drukken in de kamers en de boezems van de rechter- en linkerharthelft, en de druk waartegen het hart bloed moet uitpompen, spelen een cruciale rol bij het beloop van hartfalen.

3.8

Op de prioriteitsdatum was bekend dat er een verband is tussen hypertensie en hartfalen en dat zowel het RAAS als de natriuretische peptiden (ANP en BNP) bij beide aandoeningen een rol spelen, door het beïnvloeden van zowel bloedvolume als vaatweerstand.

3.9

Hartfalen kan onder meer worden veroorzaakt door een langdurige hypertensie. Het hart moet bij langdurige hypertensie harder werken om dezelfde hoeveelheid bloed door het lichaam te pompen. Hierdoor wordt de hartspier dikker en minder elastisch, waardoor na verloop van tijd de pompkracht van het hart afneemt. Als zogenoemd congestief hartfalen gepaard gaat met hypertensie is verlaging van de bloeddruk een belangrijk behandeldoel, maar de afwijking in de hartspier kan daarmee niet ongedaan worden gemaakt. Op de prioriteitsdatum was ook bekend dat hartfalen er toe kan leiden dat de bloeddruk te laag wordt, omdat het hart onvoldoende pompkracht heeft.

Behandeling van hypertensie en hartfalen

3.1

Er zijn (en waren op de prioriteitsdatum) separate behandelrichtlijnen en verschillende behandelingen voor hypertensie en hartfalen.

3.11

In 2002 waren geneesmiddelen uit een zestal klassen van verbindingen goedgekeurd voor de behandeling van hypertensie, waaronder bètablokkers, diuretica (ook wel plasmiddelen genoemd), ACE- inhibitoren (ook ACEi’s of ACE-remmers genoemd, hierna: ACE-remmers) en angiotensine II receptor blokkers (ook angiotensine II receptor antagonisten, sartanen of ARB’s genoemd, hierna: ARB’s).

3.12

De Nederlandse richtlijn voor de behandeling van hypertensie uit 1999 (NHG-Standaard Hypertensie 1999) noemt diuretica als eerste keus van therapie voor hypertensie, bètablokkers als tweede keus, langwerkende calciumantagonisten als derde keus en ACE-remmers als vierde keus. ARB’s worden niet als behandelingsoptie genoemd. Uit de richtlijn volgt verder dat bij hypertensie patiënten met hartfalen of een specifieke vorm van diabetes mellitus als bijkomende aandoening (aangeduid als comorbiditeit), ACE-remmers als eerste keus van therapie werden beschouwd.

3.13 “

“
The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure”van de National Institutes of Health uit 1997 (hierna: NIH 1997), noemt diuretica, adrenerge blokkers zoals bèta- en alfablokkers, directe vasodilatoren, calcium antagonisten, ACE-remmers en ARB’s als mogelijke behandelmethode voor hypertensie. Als combinatiepartners in de behandeling van hypertensie worden in tabel 8 genoemd: bètablokkers en diuretica, ACE-remmers en diuretica, ARB’s en diuretica, calciumantagonisten en ACE-remmers, en dertien andere mogelijke combinaties.

3.14

De richtlijnen van de World Health Organization uit 1999 (“
International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension”, hierna: WHO 1999) noemen ARB’s als mogelijke behandelmethode voor de behandeling van hypertensie. Zij vermelden onder meer:

(…)

Effective drug combinations


Diuretic and β-blocker.


Diuretic and angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor) or angiotensin II antagonist).


Calcium antagonist (dihydropyridine) and β-blocker.


α-Blocker and β-blocker.

3.15

De “
ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure”uit 2001 (hierna: ESC 2001), noemen ACE-remmers en ARB’s, naast andere middelen zoals diuretica en bètablokkers, als mogelijke behandelmethode voor de behandeling van hartfalen. Deze publicatie maakt melding van zes beschikbare ARB’s en vermeldt onder meer:

(…)

Angiotensin II receptor antagonists


Angiotensin II receptor antagonists (ARBs) could be considered in patients who do not tolerate ACE inhibitors for symptomatic treatment (level of evidence C).


However, it is unclear whether ARBs are as effective as ACE inhibitors for mortality reduction (level of evidence B).


In combination with ACE inhibition, ARBs may improve heart failure symptoms and reduce hospitalizations for worsening heart failure (level of evidence B).

(…)

ACE-remmers

3.16

ACE-remmers werden en worden nog altijd succesvol gebruikt in de behandeling van hypertensie en hartfalen. ACE zet niet alleen angiotensine I om in angiotensine II, maar bevordert ook de afbraak van meerdere vasoactieve peptiden (peptiden die van invloed zijn op de omvang van de bloedvaten door verwijding/vasodilatatie of vernauwing/vasoconstrictie), waaronder verschillende kinines. Een van de kinines die door ACE wordt afgebroken is bradykinine. Bradykinine is een voorbeeld van een vasodilator en heeft dus een bloeddrukverlagend effect. ACE-remming remt de afbraak van bradykinine. Op de prioriteitsdatum was bekend dat zowel het voorkomen van de afbraak van bradykinine als het voorkomen van de vorming van angiotensine II, bijdragen aan de effectiviteit van ACE-remmers als bloeddrukverlagend middel.

ARB’s

3.17

ARB’s hebben niet de eigenschap de afbraak van kinines, waaronder bradykinine, en de vorming van angiotensine II te verhinderen. Hun werking is gelegen in het blokkeren van de AT1-receptor waardoor angiotensine II daaraan niet kan binden. De hiervoor genoemde, met een verhoogde bradykinine-spiegel in verband gebrachte bijwerkingen van ACE-remmers treden bij ARB’s in mindere mate op.

3.18

Op de prioriteitsdatum werden ACE-remmers zoals gezegd voorgeschreven aan patiënten met hypertensie met een comorbiditeit. Alleen wanneer ACE-remmers niet getolereerd werden door een dergelijke patiënt met hypertensie, waren ARB’s, waarvan de eerste in 1995 voor gebruik als geneesmiddel werd goedgekeurd, aangewezen.

3.19

ARB’s waren op de prioriteitsdatum niet goedgekeurd voor de behandeling van hartfalen. Wel bevonden verschillende ARB’s, waaronder valsartan, zich op dat moment reeds in een vergevorderd stadium van klinisch onderzoek naar hun gebruik bij hartfalen (zogenaamde fase III studies).

3.2

De ARB valsartan was op de prioriteitsdatum vergund voor de behandeling van hypertensie (als monotherapie). Valsartan was op de prioriteitsdatum tevens vergund in combinatie met het diureticum hydrochlorothiazide (HCT), eveneens voor de behandeling van hypertensie.

3.21

Naast valsartan waren op de prioriteitsdatum vijf andere ARB’s vergund voor de behandeling van hypertensie, te weten candesartan, irbesartan, losartan, telmisartan en eprosartan. Bekend was dat het werkingsmechanisme – het competitief blokkeren van de AT1-receptor – hetzelfde is voor alle ARB’s, maar dat er ook verschillen zijn tussen de ARB’s. Op de prioriteitsdatum was verder bekend dat in het bijzonder irbesartan een duale werking heeft: het blokkeert behalve de AT1-receptor ook de tromboxaan A2/PGH2 receptor.^[1]

NEP-remmers

3.22

Neprilysine, ook wel neutraal endopeptidase genoemd, (hierna: NEP) is een ander enzym dat, net als ACE, een breed scala aan vasoactieve peptiden afbreekt. Het peptide bradykinine, dat een bloeddrukverlagende rol heeft, wordt eveneens door NEP afgebroken. Ook was op de prioriteitsdatum algemeen bekend dat het atriaal natriuretisch peptide (ANP, ook wel aangeduid als ANF), dat de uitscheiding van water en natrium (zout) in de urine verhoogt, vasodilatatie induceert. Ook ANP wordt door NEP afgebroken. Daarnaast breekt NEP ook een aantal peptiden met vasoconstricterende werking af, zoals endotheline-1.^[2]

3.23

Een NEP-remmer (ook NEPi, of NEP-I genoemd) is een stof die de afbraak van deze vasoactieve peptiden door NEP tegengaat. NEP-remmers hebben geen effect op de werking van het enzym ACE. Zij voorkomen dat zowel bloedvat vernauwende als bloedvat verwijdende peptides worden afgebroken, waardoor de waarden van beide soorten stijgen.

3.24

Mede gelet op die duale werking, werden NEP-remmers op de prioriteitsdatum in monotherapie niet als veelbelovend gezien voor de behandeling van hypertensie of hartfalen. Geen enkele NEP-remmer was op de prioriteitsdatum vergund voor een cardiovasculaire indicatie (zowel hypertensie als hartfalen), ook niet als onderdeel van een combinatietherapie. NEP-remmers waren als monotherapie niet voldoende effectief gebleken bij de behandeling van patiënten met hypertensie.^[3]Er waren op de prioriteitsdatum ook geen klinische studies bij hypertensie of hartfalen onderweg met enkel NEP-remmers. Wel werd onderzoek gedaan naar een combinatietherapie van ACE-remmers met NEP-remmers.

3.25

Op de prioriteitsdatum waren vele NEP-remmers bekend. Een daarvan is de stof sacubitril van Novartis.

Vasopeptidase-remmers

3.26

Een vasopeptidase-remmer is een molecuul met een enkele binding waardoor zowel NEP als ACE wordt geremd. Door deze enzymen te remmen kunnen vasopeptidase-remmers zowel de productie van angiotensine II verminderen, als de niveaus van vasoactieve peptiden (zoals natriuretische peptiden en bradykinine) verhogen. Op de prioriteitsdatum werd onderzoek gedaan met vasopeptidase-remmers in de behandeling van hypertensie en hartfalen.^[4]

Combinatietherapie

3.27

Op de prioriteitsdatum werden bij de behandeling van hypertensie regelmatig combinatietherapieën toegepast, waarbij geneesmiddelen uit verschillende klassen en met verschillende werkingsmechanismen met elkaar gecombineerd worden. Voor hypertensie werden onder andere combinaties van diuretica met ACE-remmers of met ARB’s gebruikt.

3.28

De behandeling van hartfalen bestond eveneens regelmatig uit een combinatie van verschillende klassen geneesmiddelen, waaronder diuretica, ACE-remmers en bètablokkers.

Bijwerkingen

3.29

Op de prioriteitsdatum was bekend dat bijwerkingen konden optreden bij de behandeling met ACE-remmers in monotherapie en bij de behandeling met vasopeptidase-remmers, waaronder een (relatief vaak voorkomende) prikkelhoest en (het zeldzame) angio-oedeem (zwelling van slijmvliezen die fataal kan zijn). Deze bijwerkingen werden geassocieerd met onder meer de verhoging van de bradykininespiegel die bij deze behandelingen optreedt.^[5]

Het octrooi

3.3

Novartis was houdster van het op 15 januari 2023 verlopen Europese octrooi EP 1 467 728 (hierna: EP 728 of het octrooi) voor “
Pharmaceutical compositions comprising valsartan and NEP-inhibitors” dat onder meer gelding had in Nederland. EP 728 is op januari 2003 ingediend als internationale (PCT) aanvrage en roept de prioriteit in van de Amerikaanse aanvrage US 349660 (hierna: US 660), van 17 januari 2002 (de prioriteitsdatum). Het octrooi is op 22 augustus 2007 verleend na overlegging van nadere stukken, waaronder een verklaring van een deskundige met betrekking tot na de prioriteitsdatum verkregen experimentele resultaten, en aanpassing van de conclusies door Novartis.

3.31

EP 728 zoals verleend stelt onder bescherming, voor zover hier van belang, farmaceutische samenstellingen die de ARB valsartan en de NEP-remmer sacubitril bevatten. Na aanpassing (zie r.o. 3.34), luiden de conclusies van EP 728 in de oorspronkelijke Engelse taal als volgt:

1. A pharmaceutical composition comprising

(i) the AT 1-antagonist valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and

(ii) N-(3-carboxy-l-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutanoic acid ethyl ester orN-(3-carboxy-l-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2Rmethylbutanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof

and a pharmaceutically acceptable carrier.

2.The pharmaceutical composition of claim 1 wherein N-(3-carboxy-l-oxopropyl)-(4S)-pphenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutanoic acid ethyl ester is a trieathanolamine or tris(hydroxymethyl)aminomethane salt thereof.

3.The pharmaceutical composition of claim 1 further comprising a diuretic.

4.A kit comprising in separate containers in a single package pharmaceutical compositions comprising in one container a pharmaceutical composition comprising N-(3-carboxy-loxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2Rmethylbutanoic acid ethyl ester or N-(3-carboxy-l-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutanoic acid and in a second container a pharmaceutical composition comprising valsartan.

3.32

In de (onbestreden) Nederlandse vertaling luiden de conclusies van het octrooi als volgt:

1.Farmaceutische samenstelling die omvat:

(i) de AT I-antagonist valsartan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan

(ii) N-(3-carboxy-I-oxopropyl)-( 4S)-p- fenylfenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutaanzuurethylester of N-(3-carboxy-I-oxopropyl)-( 4S)-p-fenylfenylmethyl)-4-amino-2Rmethylbutaanzuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan,

en een farmaceutisch aanvaardbare drager.

2.Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, waarbij N-(3-carboxy-Ioxopropyl)-(4S)-p-fenylfenylmethyl )-4-amino-2R-methylbutaanzuur-ethylester een triethanolamine- of tris(hydroxymethyl)aminomethaanzout daarvan is.

3.Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, welke verder een diureticum omvat.

4.Kit die in afzonderlijke houders in een enkele verpakking farmaceutische

samenstellingen omvat die in één houder een farmaceutische samenstelling die N-(3-carboxy-I-oxopropyl)-( 4S)-p-fenylfenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutaanzuur-ethylester of N-(3-carboxy-I-oxopropyl)-( 4S)-p-fenylfenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutaanzuur omvat en in een tweede houder een farmaceutische samenstelling die valsartan omvat, omvat.

3.33

In de Engelstalige beschrijving van EP 728 is – voor zover hier van belang – onder meer het volgende opgenomen:

[0001] Angiotensin II interacts with specific receptors on the surface of the target cell. It has been possible to identify receptor subtypes that are termed e.g. AT 1- and AT 2-receptors. In recent times great efforts have been made to identify substances that bind to the AT 1-receptor. Such active ingredients are often termed angiotensin II antagonists. Because of the inhibition of the AT 1-receptor such antagonists can be used e.g. as antihypertensives or for the treatment of congestive heart failure, among other indications. Angiotensin II antagonists are therefore understood to be those active ingredients which bind to the AT 1-receptor subtype.

[0002] Inhibitors of the renin angiotensin system are well known drugs that lower blood pressure and exert beneficial actions in hypertension and in congestive heart failure (…). A large number of peptide and non-peptide inhibitors of the renin angiotensin system are known, the most widely studied being the ACE inhibitors, which includes the drugs captopril, enalapril, lisinopril, benazepril and spirapril. Although a major mode of action of ACE inhibitors involves prevention of formation of the vasoconstrictor peptide Ang II, it has been reported (…) that ACE cleaves a variety of peptide substrates, including the vasoactive peptides bradykinin and substance P. Prevention of the degradation of bradykinin by ACE inhibitors has been demonstrated, and the activity of the ACE inhibitors in some conditions has been reported (…) to be mediated by elevation of bradykinin levels rather than inhibition of Ang II formation. Consequently, it cannot be presumed that the effect of an ACE inhibitor is due solely to prevention of angiotensin formation and subsequent inhibition of the renin angiotensin system.

(…)

(BNP), met and leu enkephalin, bradykinin, neurokinin A, and substance P.

[0004] ANPs are a family of vasodilator, diuretic and antihypertensive peptides which have been the subject of many recent reports in the literature (…). One form, ANF 99-126, is a circulating peptide hormone which is released from the heart during conditions of cardiac distension. The function of ANF is to maintain salt and water homeostasis as well as to regulate blood pressure. ANF is rapidly inactivated in the circulation by at least two processes: a receptor-mediated clearance (…) and an enzymatic inactivation via NEP (…). It has been previously demonstrated that inhibitors of NEP potentiate the hypotensive, diuretic, natriuretic and plasma ANF responses to pharmacological injection of ANF in experimental animals. (…) Moreover, NEP inhibitors lower blood pressure and exert ANF-like effects such as diuresis and increased cyclic guanosine 3’,5’-monophosphate (cGMP) excretion in some forms of experimental hypertension. The antihypertensive action of NEP inhibitors is mediated through ANF because antibodies to ANF will neutralize the reduction in blood pressure.

[0005] Prolonged and uncontrolled hypertensive vascular disease ultimately leads to a variety of pathological changes in target organs such as the heart and kidney. Sustained hypertension can lead as well to an increased occurrence of stroke. Therefore, there is a strong need to evaluate the efficacy of therapy, an examination of additional cardiovascular endpoints, beyond those of blood pressure lowering, to get further insight into the benefits of combined treatment.

[0006] The nature of hypertensive vascular diseases is multifactorial. Under certain circumstances, drugs with different mechanisms of action have been combined. However, just considering any combination of drugs having different mode of action does not necessarily lead to combinations with advantageous effects. Accordingly, there is a need for more efficacious combination therapy which has less deleterious side effects.

[0007] WO 01/74348 discloses pharmaceutical compositions comprising omapatrilat or gemopatrilat and an antihypertensive agent. An example of the antihypertensive agent is Valsartan. These compositions are used to treat systolic hypertension.

[0008] EP-A-0498361 and EP-A-0726072 disclose pharmaceutical compositions comprising certain NEP inhibitors and an AT-1 inhibitor. These pharmaceutical compositions are used to treat e.g. hypertension or renal disorders in one aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising

(i) the AT 1-antagonist valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and

(ii) N-(3-carboxy-l-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2Rmethylbutanoic acid ethyl ester or N-(3- carboxy-l-oxopropyl)-(4S)-pC/phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutanoic acid or a pharmaceutically

acceptable salt thereof

and a pharmaceutically acceptable carrier.

(...)

[0011] Valsartan is the AT 1 receptor antagonist (S) -N-(l-carboxy-2-methyl-prop-l-yl)-Npentanoyl-N-[2;(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl-methyl]amine of formula (1) and is disclosed in EP 0443983 A and United States Patent 5,399,578, the disclosures of

which are incorporated herein in their entirety as if set forth herein.

[0012] The NEP inhibitors within the scope of the present invention, namely N-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenyl- phenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutanoic acid ethyl ester and N-(3-carboxy-l-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutanoic acid or in each case a pharmaceutically acceptable salt thereof, are disclosed in U.S. Patent No. 5,217,996.

(...)

[0016] It has surprisingly been found that, a combination of valsartan and a NEP inhibitor achieves greater therapeutic effect than the administration of valsartan, ACE inhibitors or NEP inhibitors alone and promotes less angioedema than is seen with the administration of a vasopeptidase inhibitor alone. Greater efficacy can also be documented as a prolonged duration of action. (...)

[0017] Further benefits are that lower doses of the individual drugs to be combined according to the present invention can be used to reduce the dosage, for example, that the dosages need not only often be smaller but are also applied less frequently, or can be used to diminish the incidence of side effects. The combined administration of valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof results in a significant response in a greater percentage of treated patients, that is, a greater responder rate results, regardless of the underlying etiology of the condition. This is in accordance with the desires and requirements of the patients to be treated.

[0018] It can be shown that combination therapy with valsartan and a NEP inhibitor results in a more effective antihypertensive therapy (whether for malignant, essential, reno-vascular, diabetic, isolated systolic, or other secondary type of hypertension) through improved efficacy as well as a greater responder rate.

[0019] (...) Any person skilled in the art is fully enabled to identify the active agents and, based on these references, likewise enabled to manufacture and test the pharmaceutical indications and properties in standard test models, both in vitro and in vivo.

[0020] The person skilled in the pertinent art is fully enabled to select a relevant test model to prove the efficacy of a combination of the present invention in the hereinbefore and hereinafter indicated therapeutic indications.

[0021] Representative studies are carried out with a combination of valsartan and N-(3-carboxy-1-oxopropy))-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methylbutanoic acid ethyl ester, e.g. applying the following methodology:

(…)

[0033] The available results indicate an unexpected therapeutic effect of a combination according to the invention.

[0034] In one aspect is the object of this invention to provide a pharmaceutical combination composition, e.g. for the treatment or prevention of hypertension.

(…)

[0051] The following examples illustrate the above-described invention.

(…)

3.34

Zoals nog blijkt uit de titel van EP728 claimde de octrooiaanvrage aanvankelijk een farmaceutische samenstelling van valsartan met welke NEP-remmer dan ook. De ‘examining division’ van het EOB heeft hierover op 6 november 2006 onder meer aan Novartis bericht dat de combinatie van deze klassen niet inventief is. Novartis is vervolgens in de gelegenheid gesteld om (onder meer op dit punt) aan de bezwaren van de ‘examining division’ tegemoet te komen en bewijs van inventiviteit te leveren. Hierop heeft Novartis in januari 2007 de oorspronkelijke claims 1 tot en met 12 vervangen door de huidige claims 1 tot en met 4. Daarbij heeft zij de te gebruiken NEP-inhibitor in claim 1 beperkt tot sacubitril of sacubitrilat, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. Onder verwijzing naar een verklaring van dr. R. Webb van 11 mei 2006, heeft zij het EOB daarover geschreven dat de combinatie van valsartan en sacubitril in vergelijking met valsartan monotherapie “
synergistic, unexpected and surprising effects”heeft op de behandeling van hypertensie. Vervolgens is het octrooi verleend.

3.35

Tegen de verlening van EP 728 is op 21 mei 2008 oppositie ingesteld door Mundipharma GmbH. Die oppositie is ingetrokken voordat daarop was beslist.

Handelsvergunning Entresto® en ABC

3.36

In de Europese Unie (hierna: de EU) is op 19 november 2015 aan Novartis een handelsvergunning verleend voor het geneesmiddel dat de combinatie van de werkzame stoffen valsartan en sacubitril bevat, voor de behandeling van symptomatisch chronisch hartfalen bij volwassenen met verminderde ejectiefractie.^[6]Op dit moment wordt dat geneesmiddel door Novartis in de EU onder de merknaam Entresto op de markt gebracht. De tienjarige marktexclusiviteitsperiode waarin ex artikel 40 lid 1 en 43 lid 2 Geneesmiddelenwet en artikel 13 van de Geneesmiddelenverordening^[7]geen vergunning wordt verleend voor een generieke versie van de samenstelling sacubitril/valsartan, eindigt op 23 november 2025.

3.37

Op basis van EP 728 als basisoctrooi en voornoemde (eerste) handelsvergunning heeft Novartis op 18 mei 2016 bij Octrooicentrum Nederland een aanvraag voor een aanvullend beschermingscertificaat ingediend als bedoeld in art. 7 lid 1 ABC-Vo^[8]. Dit ABC is op 27 juli 2016 onder nummer ABC 300811 afgegeven en heeft de titel “
Sacubitril/valsartan, met inbegrip van farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan” (hierna: het ABC). Het ABC is van kracht tot en met 15 januari 2028.

3.38

De combinatie van valsartan en sacubitril is voor de behandeling van hypertensie goedgekeurd in Japan, Singapore en China.

Stand van de techniek op de prioriteitsdatum

3.39

Op de prioriteitsdatum behoorden onder meer de navolgende publicaties tot de stand van de techniek.

3.39.1

Het artikel van K.B. Margulies (hierna: Margulies 1991) “
Angiotensin Inhibition Potentiates the Renal Responses to Neutral Endopeptidase Inhibition in Dogs with Congestive Heart Failure”, The Journal of Clinical Investigation, Volume 88, November 1991, 1636-1642. Dit artikel beschrijft een studie naar de combinatie van de ACE-remmer captopril met de NEP-remmer SQ28603. Margulies 1991 vermeldt onder meer:

“Abstract(…) In the same model of CHF[chronic heart failure, toevoeging hof]
, chronic angiontensin antagonism with converting enzyme inhibition potentiated both renal hemodynamic and excretory responses to NEP-I. (…)

Discussion

The present studies were designed to test the hypothesis that chronic inhibition of AII generation during the evolution of experimental CHF potentiates the renal actions of NEP-I. These studies demonstrate that the renal natriuretic responses to NEP-I in experimental CHF are significant. However, in the same experimental model of CHF, chronic inhibition of AII generation with converting enzyme inhibition in the absence of

significant changes in systemic hemodynamics or renal function at baseline, potentiated both renal hemodynamic and excretory responses to NEP-I. (…)”

3.39.2

De Europese octrooiaanvrage met nummer EP 0 498 361 A2 (hierna: EP 361), ingediend op 4 februari 1992 en gepubliceerd op 12 augustus 1992, met de titel “
Combination of an angiotensin II antagonist or renin inhibitor with a neutral endopeptidase inhibitor”. EP 361 claimt onder meer het gebruik van een de combinatie van iedere willekeurige ARB met iedere willekeurige NEP-remmer voor de behandeling van hypertensie of hartfalen. De beschrijving van EP 361 vermeldt onder meer:

(…)

BACKGROUND OF THE INVENTION

(…)

An enhanced effect from a combination of an A II receptor antagonist or a renin inhibitor with an NEP inhibitor is, however, unexpected for several reasons. First, as discussed above, ACE inhibitors exert pharmacological effects other than inhibition of formation of A II. ACE degrades numerous substrates, including bradykinin, neurotensin, and substance P. In some instances, e.g. with bradykinin and substance P, both ACE and NEP will degrade the peptide. Since substance P and bradykinin are vasodilators, an alteration of the metabolism of either of these, or more efficient protection from degradation by inhibiting the two enzymes could account for an enhanced effect. Moreover, although nephrectomy, a maneuver which strikingly reduces plasma renin levels, eliminated the enhanced interaction of the ACE inhibitor and NEP inhibitor, the NEP inhibitor alone did not lower blood pressure in this state. Thus, the interactions of ACE inhibitors and NEP inhibitors are complex and the effect of an A II receptor antagonist or a renin inhibitor in combination with an NEP inhibitor cannot be predicted solely from data obtained from the combination of an ACE inhibitor and NEP inhibitor.

SUMMARY OF THE INVENTION

The present invention relates to a method of treating hypertension or congestive heart failure comprising administering an effective amount of a combination of an A II antagonist and a NEP inhibitor to a mammal in need of such treatment. In a second aspect, this invention relates to a pharmaceutical composition comprising an A II antagonist or a renin inhibitor in combination with an NEP inhibitor and to kits comprising an A II antagonist and an NEP inhibitor or a renin inhibitor and an NEP inhibitor.

(…)

Claims

1.
A pharmaceutical composition for treating hypertension or congestive heart failure comprising an effective amount of a combination of a neutral endopeptidase inhibitor and either a renin inhibitor or an angiotensin II antagonist, in a pharmaceutically acceptable carrier.

2. A composition of claim 1 wherein:

the neutral endopeptidase inhibitor is selected from the group consisting of N-[N-[1(S)-carboxyl-3- phenylpropyl]-(S)-phenylalanyl]-(S)-isoserine; N-[N-[((1S)-carboxy-2-phenyl)ethyl]-(S)-phenylalanyl]-/3- alanine; N-[2(S)-mercaptomethyl-3-(2-methylphenyl)propionyl]methionine; SQ 28603; UK 69578; thior- phan; retro-thiorphan; phosphoramidon; SQ 29072; and the pro-drugs thereof;

the angiotensin II antagonist is selected from the group consisting of saralasin; sar 1; ile 8 angiotensin II; Dup 753; EXP 6155; EXP 6803; and PD 123319; and

the renin inhibitor is selected from the group consisting of enalkrein; RO 42-5892; A 65317; CP 80794; ES 1005; ES 8891; SQ 34017; CGP 29287; CGP 38560; SR 43845; U-71038; A 62198; and A 64662.

(…)

[hierna volgen nog zeven claims, toevoeging hof]

3.39.3

Het Amerikaanse octrooi US 5,217,996 (hierna: US 996), gedateerd 8 juni 1993, getiteld “
Biaryl substituted 4-amino-butyric acidamides”, dat thans op naam staat van Novartis. US 996 beschrijft de stof die bekend staat als sacubitril. De beschrijving van US 996 vermeldt onder meer dat het doel is een effectieve NEP-remmer te verschaffen die kan worden gebruikt bij de behandeling van onder meer hypertensie. US 996 is in 1997 komen te vervallen door niet betaling van de eerste jaartaks.

3.39.4

Het uittreksel van een artikel van A. Matsumoto e.a. getiteld “
Blockade of renin-angiotensin system and enhancement of atrial natriuretic peptide with neutral endopeptidase inhibition cause natriuresis in congestive heart failure and renal dysfunction in conscious dogs”, ASN Program and Abstracts, Vol. 4, No. 3, p. 517, september 1993 (hierna: Matsumoto 1993), waarin een studie met de combinatie van de ARB en de NEP-remmer candoxatril wordt beschreven in honden met hart- en nierfalen. Vermeld wordt onder meer:

(…)

To investigate the therapeutic approach, angiotensin II blocker (Dup 753) or neutral endopeptidase inhibitor (candozatstril) were administrated to 15 conscious dogs (…). Dup 753 (...) induced a significant natriuresis in CHF (+52 ± 11%) and candoxatril (…) did in RF (+274 ± 55%). Combined Dup 753 and candoxatril causes a significant natriuresis (+53 ± 14%) between 1 and 2 hours after administration of drugs in CHF-RF. This therapy lowered mean arterial pressure significantly (84 ± 6 to 76 ± 4 mm Hg). This result suggests that combine therapy of angiotensin II blockade and neutral endopeptidase inhibitor may be useful for treatment of patients suffering from CHF and RF.

3.39.5

Het artikel van B. Favrat e.a. “
Neutral endopeptidase versus angiotensin converting enzyme inhibition in essential hypertension” Journal of Hypertension 1995, Volume 13, p. 797-804. Dit artikel beschrijft een studie naar de effecten van de NEP-remmer sinorfaan, de ACE-remmer captopril en de combinatie van beide. Favrat 1995 vermeldt daarover onder meer het volgende:

(…)

Conclusions:Neutral endopeptidase inhibition with sinorphan has a limited effect on blood pressure in hypertensive patients when given alone. However, simultaneous neutral endopeptidase and ACE inhibition induces a synergistic effect, and might therefore represent an interesting new therapeutic approach to the treatment of essential hypertension.

(...)

Discussion

(...) These results suggest that combined ACE and neutral endopeptidase inhibition is potentially more useful than neutral endopeptidase inhibition alone. Agents which combined neutral endopeptidase- and ACE-inhibiting activities have recently been synthesized and appear to be promising agents. Clinical trials with such agents will determine the potential clinical role of this approach to the treatment of both hypertension and congestive heart failure.(…)”

3.39.6

Het artikel van G.M. Ksander e.a, “
Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors”, Journal of Medicinal Chemistry 1995, volume 38, p. 1689-1700 (hierna: Ksander 1995). Dit artikel verwijst naar de geringe in vivo effectiviteit van de NEP-remmer candoxatril en beschrijft onder meer sacubitril (waarnaar in het artikel wordt verwezen met de aanduiding “19a”) en sacubitrilat (waarvoor in het artikel de aanduiding “21a” wordt gebruikt). Ksander 1995 vermeldt onder meer:

(...)

Although the relative importance of NEP in the metabolism of endogenous ANF remains to be determined conclusively, NEP inhibitors have been shown to elicit ANF-like responses in animal models. Despite these encouraging experimental results, recent clinical trials have shown, at best, moderate pharmacologic activity. In these clinical studies several NEP inhibitors including sinorphan, SCH34826, and candoxatril have produced no or modest antihypertensive effects. Somewhat superior, albeit moderate, effects of these agents have been observed in patients with congestive heart failure. Since these poor clinical outcomes may arise from inferior pharmacokinetics or potency, we have sought to identify novel NEP inhibitors with superior pharmacologic properties.

(...)

In summary, in vitro data are presented for three series of NEP inhibitors. The

pharmacokinetic profile of 19a/21a was determined in three species. The prodrug 19a was also shown to increase exogenous levels of ANF and enhance ANF’s natriuretic and diuretic activity. Although these experiments do not prove 21a will enhance endogenous ANF levels and natriuretic and diuretic activity, it does demonstrate the potential to elicit these activities.

3.39.7

Het artikel van N.C. Trippodo e.a. “
Repression of Angiotensin II and Potentiation of Bradykinin Contribute to the Synergistic Effects of Dual Metalloprotease Inhibition in Heart Failure”, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1995, Volume 272(2), p. 619-627 (hierna: Trippodo 1995). Dit artikel rapporteert over de rol van repressie van angiotensine II en verhoogde niveaus van bradykinine bij hartfalen. In een deel van de studie vergelijkt Trippodo 1995 de combinatie van de ACE-remmer enalaprilat en de NEP-remmer SQ-28603 enerzijds, met, anderzijds, de combinatie van de ARB irbesartan (in de studie ook aangeduid als SR 47436 en BMS-186295) en de NEP-remmer SQ-28603 bij de behandeling van hartfalen in hamsters met cardiomyopathie (een verminderde pompfunctie van het hart). Het artikel vermeldt onder meer:

ABSTRACT

Neutral endopeptidase inhibition (NEP-I) and angiotensin converting enzyme inhibition (ACE-I) act synergistically to produce acute beneficial hemodynamic effects in models of heart failure. Blockade of the formation of angiotensin II (Ang II) acting together with potentiation of the natriuretic peptides, bradykinin and other vasoactive peptides may mediate the interaction of dual enzyme inhibition. In this study, the potential roles of Ang II repression and bradykinin potentiation were evaluated in conscious cardiomyopathic hamsters with compensated heart failure. (…) Cardiac preload (left ventricular end diastolic pressure) and afterload (left ventricular systolic pressure) decreased significantly more after the combination of Ang II blockade and NEP-I than after either treatment alone. This indicated that repression of Ang II contributes importantly to the NEP-I/ACE-I interaction. Bradykinin B2 receptor antagonism by Hoe 140 (…) significantly blunted the decrease in left ventricular end diastolic pressure but not the decrease in left ventricular systolic pressure after dual NEP-I/ACE-I (SQ-28603 and enalaprilat (…)). This suggests that bradykinin potentiation contributes to the preload-reducing, but not the afterload-reducing, acute effects of NEP-I/ACE-I. Hence, both Ang II repression and bradykinin potentiation are factors contributing to the synergistic hemodynamic effects of combined NEP-I and ACE-I in hamsters with heart failure. The bradykinin-mediated enhanced effect of combined NEP-I/ACE-I to reduce cardiac preload could improve the beneficial effects of ACE-I in the treatment of heart failure.

(...)

The purpose of this study was to evaluate the potential contributions of Ang II repression and bradykinin potentiation on the cardiovascular effects of combined NEP-I and ACE-I in cardiomyopathic hamsters with heart failure. These factors were studied not only because of the known effects of the inhibitors on their metabolism, but also because potent specific inhibitors of the Ang II AT, receptor and the bradykinin B2 receptor were available. (...) The results from the use of these specific probes indicate that both the repression of Ang II and the potentiation of bradykinin contribute to the acute synergistic effects of NEP-I and ACE-I to reduce cardiac preload in cardiomyopathic hamsters with heart failure.

(...)

Results

(…)

Cardiovascular effects

SR 47436 (BMS-186295), SQ-28603 and the combination of these agents.(…) The combination of SQ-28603 and SR 47436 (BMS-186295) produced decreases in LVEDP and LVSP[‘left ventricular end diastolic pressure’ en ’left ventricular systolic pressure’, toevoeging hof]
that were significantly greater than the vehicle effects and the changes due to the administration of these compounds alone. (…)

(…)

Comparison of the combination, enalaprilat + SQ. 28603 with the combination, SR 47436 (BMS-186295) + SQ.28603.Because different vehicles had to be used in the two series of experiments using the ACE inhibitor, enalaprilat or the Ang II antagonist, SR 47436 (BMS-186295), and because slightly different vehicle effects were observed, direct comparison of groups from these two series of experiments would not be valid. Therefore, to eliminate the “vehicle effects” in such a comparison, the average change observed at the results indicate that the changes (minus vehicle effects) in LVSP were similar (P >.05 at all time points) in the two groups. However, the changes (minus vehicle effects) in LVEDP were greater (P < .05 at two time points) in the animals receiving enalaprilat plus SQ-28603 as compared with the animals receiving SR 47436 (BMS-186295) plus SQ-28603. A similar comparison between the groups receiving HOE 140 with each of these combination treatments revealed no significant differences in the changes (minus vehicle effects) in LVEDP.

Discussion

The findings demonstrated that in hamsters with compensated heart failure, Ang II receptor blockade acted synergistically with NEP-I to reduce cardiac preload and afterload. This interaction was similar to that previously observed with concurrent ACE-I and NEP-I in this model and suggests that repression of Ang II is an important factor contributing to the acute synergistic effects of dual inhibition of ACE and NEP. The results also showed that blockade of bradykinin B2 receptors blunted the synergistic effects of NEP-I and ACE-I on cardiac preload, but not on afterload, suggesting that, to some extent, potentiation of bradykinin is another contributing factor.

(...) We explored the potential role of Ang II repression in this interaction by using the Ang II AT1 receptor antagonist, SR 47436 (BMS-186295) (…) in a model of heart failure previously characterized in our laboratory (…). (...) In the present study, Ang II antagonism alone had minimal acute cardiovascular effects in the conscious cardiomyopathic hamsters, which is consistent with the minimal acute effects of ACE-I in this model. Also as previously reported, NEP-I alone had only small effects. However, the combination of Ang II blockade and NEP-I produced significant reductions in LVEDP and LVSP that were greater than those produced by either treatment alone. These synergistic effects were similar to those observed previously with the combination of ACE-I and NEP-I. Together, the results suggest that attenuation of the formation of Ang II is an important factor contributing to the interaction of concurrent ACE inhibition and NEP inhibition in cardiomyopathic hamsters.

The role of bradykinin potentiation in this interaction was also investigated, because bradykinin could be protected by inhibition of both ACE and NEP (…). (...) These results indicate that potentiation of bradykinin is an important mediator of the acute preload-reducing effect of NEPI/ACE-I in hamsters with heart failure.

Hoe 140 did not alter the preload and afterload responses to the combination of SQ-28603 and SR 47436 (BMS-186295). Hence, potentiation of bradykinin did not appear to be a factor in the acute synergistic effects of the combination of NEP-I and Ang II receptor blockade. This suggests that NEP-I alone was not sufficient to potentiate bradykinin in this model, at least to the extent that it would interact with other vasoactive agents altered by this treatment. (...) However, although NEP-I may not have potentiated bradykinin enough for it to exert an effect during combined treatment with Ang II receptor blockade, it is possible that NEP-I could have protected bradykinin

to the extent that an additive or synergistic effect of bradykinin activity could have occurred during the combined treatment with ACE-I.

(…)

NEP-I acted synergistically with both ACE-I and Ang II blockade to reduce LVSP. Combined NEP-I/ACE-I was previously shown to reduce peripheral vascular resistance and increase cardiac output (…). A similar hemodynamic profile of decreased vascular resistance was likely associated with reduced LVSP in this present study, although whether this is the case with NEP-I/Ang II blockade needs to be determined. Inasmuch as bradykinin was not an important factor contributing to the reduction in LVSP after either combination treatment, other factors that could have interacted with attenuated Ang II activity include potentiation of the natriuretic peptides, substance P and possibly other peptides protected by NEP-I. (...) Bradykinin potentiation appears to be involved in the synergism between NEP-I and ACE-I but not between NEP-I and Ang II receptor blockade. Therefore, we hypothesized that because of this additional influence of bradykinin potentiation, preload would be decreased to a greater extent after NEP-I/ACE-I than after NEP-I/Ang II blockade. However, a direct comparison of NEP-I/ACE-I with NEP-I/Ang II blockade using the data in this study would not be valid, because different vehicles were used in the two combination therapies, and small vehicle effects could obscure significant differences. (…)

(...)

In conclusion, the results confirmed that combined NEP-I and ACE-I induced acute cardiovascular effects in hamsters with heart failure greater than those caused by either treatment alone. A similar synergistic effect between NEP-I and Ang II receptor blockade indicated that decreased formation of Ang II is an important factor. Bradykinin potentiation was important in the NEP-I/ACE-I induced decrease in cardiac preload but not afterload as determined by the administration of a bradykinin B2 receptor antagonist. Inasmuch as repression of Ang II and potentiation of bradykinin could not account for all of the cardiovascular effects, other factors, such as potentiation of the natriuretic peptides, likely contribute to the synergism as well. The bradykinin-mediated enhanced effect of combined NEP-I/ACE-I to reduce cardiac preload could improve the beneficial effects of ACE-I in the treatment of heart failure.

3.39.8

De op 7 februari 1996 ingediende en op 14 oktober 1996 gepubliceerde octrooiaanvrage EP 0 726 072 A2 (hierna: EP 072), getiteld “
Composition for the treatment of hypertension and congestive heart failure, containing an angiotensin II antagonist and an endopeptidase inhibitor”. Deze octrooiaanvrage, waarin N.C. Trippodo als een van de uitvinders wordt genoemd, is het resultaat van nader onderzoek naar de combinatie van NEP-remmers en de sartaan irbesartan. Tot een verlening van een octrooi is het niet gekomen. EP 072 is op 17 oktober 2000 geacht te zijn ingetrokken vanwege het niet betalen van de jaartaks.

EP 072 bevat onder meer gegevens over cardiovasculaire effecten van de behandeling met de ARB irbesartan (aangeduid als “BMS 186295”), de NEP-remmer SQ-28603, en de combinatie van deze middelen op:

1) hamsters met cardiomyopathie in “example 1” (hierna: Voorbeeld 1), en

2) ‘1K-1C honden’ (honden met hypertensie waarbij een nier is verwijderd en het bloedvat naar de andere nier is vernauwd), in “example 2” (hierna: Voorbeeld 2).

In de beschrijving van EP 072 is onder meer het volgende opgenomen:

Description

(…)

This invention is directed to the discovery that the angiotensin II antagonist (…)[irbesartan, toevoeging hof]
acts synergistically with a selective neutral endopeptidase inhibitor or a dual acting neutral endopeptidase inhibitor as defined below to reduce cardiac preload and afterload and enhance natriureses. The combination of this angiotensin II antagonist and the selective or dual acting neutral endopeptidase inhibitor produced significant reductions in left ventricular end diastolic pressure (LVEDP) and left ventricular systolic pressure (LVSP) that were greater than those produced by either treatment alone. Thus, the combination of this particular angiotensin II antagonist and the selective or dual acting neutral endopeptidase inhibitor is useful in treating hypertension and/or congestive heart failure. The angiotensin II antagonist employed within this invention is the compound (...) known in the literature as SR47436, BMS 186295, or irbesartan and pharmaceutically acceptable salts thereof (...).

(...)

Example 1

The studies described in this experiment were conducted in male hamsters (...). These animals develop a genetic form of cardiomyopathy that progresses uniformly among animals through different stages of heart failure. By 240 - 300 days of age the cardiomyopathic hamsters are characterized (as compared with control hamsters) by low mean arterial pressure, a 40% reduction in cardiac output and a decrease in renal blood flow. (…) the cardiomyopathic hamsters were considered to be in compensated heart failure. The experiments were conducted in conscious, unrestrained, cardiomyphathic hamsters three hours after placement of cardivascular catheters using brief anesthesia. The catheters allowed measurement of mean arterial pressure, left ventricular end diastolic pressure, left ventricular systolic pressure and heart rate, and provided a means for the administration of agents intravenously.

(...)

Discussion of Results

Following the administration of BMS 186295, the pressor responses to angiotensin II were less than 17% of the response before the administration of the inhibitor. These results indicate that nearly complete inhibition of the pressor response to angiotensin II was achieved following the administered dosage regimen of BMS 186295, and suggests effective blockade of the angiotensin II receptors.

The combination of BMS I 86295 and SQ 28603 produced cardiovascular effects that were greater than those with either treatment alone. Specifically, the combination caused significant decreases in left ventricular end diastolic pressure and left ventricular systolic pressure with no significant change in heart rate. SQ 28603 produced smaller decreases, whereas BMS 186295 had no significant effects on the measured cardiovascular pressures. Thus, the combination of BMS 1 86295 and SQ 28603 produced beneficial hemodynamic effects in cardiomyopathic hamsters with compensated heart failure.

Example 2

The studies described in this experiment were conducted in dogs that had been rendered hypertensive by prior unilateral nephrectomy and constriction of the remaining renal artery. This model is characterized by normal basal levels of plasma renin activity and is relatively resistant to the anti-hypertensive activity of angiotensin converting enzyme inhibitors and ATI receptor antagonists. Furthermore, the 1-kidney-l-clip (IKIC) hypertensive dogs have normal plasma concentrations of atrial natriutetic peptide and fail to develop depressor responses to neutral endopeptidase inhibitors.

(...) Mean arterial pressure (MAP) was continuously recorded on a Gould chart writer and stored electronically using a Po-Ne-Mah data acquisition system. (...)

(...)

Four IK IC hypertensive dogs were treated with the combination (…) of BMS 186295 and (…) of SQ 28603. Vehicle (0.84% sodium bicarbonate), (…) of SQ 28603 and (…) of BMS 186295 were tested in 3 additional groups of 1K1C hypertensive dogs (n~4 to 5/treatment). In each study, baseline measurements were obtained during two 20 minute control periods. One of the treatments was then administered and sampling continued at 20 minute intervals for three hours.

(...)

Results

BMS 186295 significantly reduced mean arterial pressure (MAP) (Table 1) in the conscious 1K1C hypertensive dogs whereas SQ 28603 initially increased MAP. The effects of the combination BMS 186295 and SQ 28603 were not consistently different from those of vehicle.

(...)

Table 3 (…) The natriuretic response to the combination of BMS 1 86295 and SQ 28603 was greater than the activity of either of the compounds administered singly. (…)

(…)

Table 7 (…) Urinary excretion of ANP (TABLE 6) increased significantly after administration of SQ 28603 alone and in combi- nation with BMS 186295, indicating that the NEP inhibitor had prevented the degradation of ANP. Cyclic GMP (TABLE 7), the second messenger of the biological ANP receptor, tended to increase in the dogs receiving SQ 28603 alone (…) or the combination of BMS 1 86295 and SQ 28603 (…), but because of the variability of the response, these changes did not achieve statistical significance compared to vehicle (…). These data suggested that the protection of renal ANP contributed to the natriuretic response. BMS 186295 given alone did not affect ANP excretion nor did it alter the ANP response to SQ 28603. Therefore, the enhanced response to the combination of BMS 186295 and SQ 28603 could not be attributed to an additional effect of the angiotensin II antagonist on the renal metabolism of ANP or the resultant accumulation of cyclic GMP.

(…)

3.39.9

Het artikel van E. Topol “
ACE inhibitors still the drug of choice for heart failure.”, The Lancet, Vol. 354, November 20, 1999, p. 1797 (hierna: Topol 1999). Dit artikel bespreekt de resultaten van het ELITE-2 onderzoek en vermeldt onder meer:

(…) In ELITE-1 – a relatively small trial of 722 patients – a 46% lower mortality was reported for patients given losartan compared with those given the ACE inhibitor, captopril. ELITE-2 was a rechallenge of these two agents in patients with heart failure; the sample size, however, was more than four-fold larger. The surprise finding was that captopril resulted in lower mortality than losartan (15.9% vs 17.7% respectively) and a lower prevalences of sudden death (7.3% vs 9%, p=0.08). Although these trends were not significant, they were antithetical to the results of the earlier trial. Of note, in a subgroup taking β-blockers, (a quarter of the patients), there was a 44% decrease in mortality in those taking captopril, compared with those taking losartan. Bertram Pitt, who chaired both trials, admitted: “ELITE-1 fooled us”. Unfortunately for practicing physicians, ELITE-2, which was designed to show the superiority of sartans over ACE inhibitors, has failed even to give assurance that the agents are equivalent. However, as expected, losartan was better tolerated than capropril (… ). (…) So with the expectation of the results of many more trials that compare ACE inhibitors with sartans or with a combination of sartans plus ACE inhibitors, ELITE-2 has swung the pendulum back to ACE inhibitors for heart failure. Perhaps the biggest lesson is the size of the trial needed to provide definitive guidance-ELITE-1 was small and potentially misleading, and ELITE-2 is still inconclusive as to the “non-inferiority” of sartans”.

3.39.10

Het artikel van R.M. Zusman “
Are There Differences Among Angiotensin Receptor Blockers?”, American Journal of Hypertension, 1999, Vol. 12, no. 12, Part 3, p. 231S-235S (hierna: Zusman 1999). Dit artikel vergelijkt de werking van losartan met die van irbesartan in patiënten met hypertensie en concludeert dat irbesartan meer potent is dan losartan. In het artikel is onder meer het volgende opgenomen:

(…) Two recent randomized clinical trials demonstrated that the antihypertensive agents irbesartan and losartan, both angiotensin receptor blockers, are not equally effective in reducing blood pressure among patients with hypertension. In both a fixed-dose trial and a titration-protocol trial, patients treated with irbesartan achieved a greater reduction in blood pressure than did those treated with losartan. The response rate was also higher among patients treated with irbesartan. Therefore, irbesartan, used either alone or as a component of response-based combination therapy with a diuretic, is a more potent antihypertensive agent than losartan. These results and the previously published pharmacologic profiles of these drugs demonstrate that angiotensin receptor blockers are, like many other classes of antihypertensive agents, more different than alike.

(…)

3.39.11

Het artikel van L. Ping e.a. “
Novel Angiotensin II AT1 Receptor Antagonist Irbesartan Prevents Thromboxane A2-Induced Vasoconstriction in Canine Coronary Arteries and Human Platelet Aggregation”, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2000, Vol. 292, No. 1 (hierna: Ping 2000). Dit artikel beschrijft onder meer de duale functie die specifiek is voor de ARB irbesartan (kort gezegd door blokkering van niet alleen de AT1 receptor, maar ook de AT2/PGH2 receptor), en de verschillen tussen irbesartan, losartan, valsartan en candesartan. Vermeld wordt onder meer:

ABSTRACT

(…) In conclusion, the dual antagonistic actions of irbesartan by acting at both the AT, and TxA2 receptors in blood vessels and platelets may overall enhance its therapeutic profile in the treatment of hypertension, atherosclerosis, and arterial thrombosis.

(…)

Discussion

(…) In the present study, we found that irbesartan was more potent than losartan (…) in blocking U46619-mediated vasoconstriction (…). (…) This study demonstrates that the antagonistic effect of irbesartan on the TxA2/PGH2 receptor in coronary arteries and human platelets is specific for irbesartan, and these effects are not shared by the AT1 antagonists candesartan and valsartan, the AT2 antagonist PD 123319, and the ACE inhibitor lisinopril, at least at the doses studied. These studies suggest that irbesartan acts as a dual receptor antagonist (…) at both the AT1 and the TxA2/PGH2 receptors in blood vessels and platelets. This action of the drug may play an important role in the prolonged blood pressure-lowering effects, renal protection and antiproatherogenic actions, that are linked to vasoconstriction and platelet aggregation (…). Our findings that the AT1 receptor antagonists irbesartan, losartan, and EXP3174[actieve metabolite van losartan, toevoeging hof]
, but not candesartan and valsartan, interact with the TxA2 receptor provide evidence that not all nonpeptide AT1 receptor antagonists have similar pharmacological actions. The interaction of selective AT1 receptor antagonists with the TxA2 receptor indicates that these three AT1 antagonists share cardiovascular actions that are dependent on a similar chemical structure rather than specific for the class of drugs. (…) Thus, irbesartan with a separate and specific action on the TxA2/PGH2 receptor may have additional therapeutic benefits over more selective angiotensin AT1 antagonists in preventing vasoconstriction and platelet aggregation of TxA2.

3.39.12

Het artikel van B. Pitt e.a., “
Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial – the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II”, The Lancet, Vol. 355, 6 mei 2000, p. 1582-87 (hierna: Pitt 2000). Dit artikel vergelijkt de werking van de ARB losartan met de ACE-remmer captopril. Het artikel vermeldt onder meer:

(…)InterpretationLosartan was not superior to captopril in improving survival in elderly heart-failure patients, but was significantly better tolerated. We believe that ACE inhibitors should be the initial treatment for heart failure, although angiotensin II receptor antagonists may be useful to block the renin angiotensin aldosterone system when ACE inhibitors are not tolerated.

(…)

Discussion

(…)

Based on the findings of ELITE II, the importance of several mechanisms that had been suggested to favour the use of angiotensin II antagonists over ACE inhibitors should be reassessed: first, blockade by angiotensin II antagonists of the effects of angiotensin II at the AT1 receptor generated by ACE-dependent and non-ACE-dependent pathways; second, the stimulation of AT2 receptors by increased angiotensin II concentrations and associated effects on ventricular remodelling; third, the breakdown of bradykinin by ACE inhibitors and its accumulation, leading to norepinephrine release from prejunctional sympathetic neurons and, conversely, the advantages of ACE-inhibitor-induced bradykinin accumulation on ventricular remodelling. We cannot conclude from ELITE II data whether any of these mechanisms are functionally or pathophysiologically important enough for the two treatment strategies to differ in clinical outcomes in our study population. Caution is needed in interpretation of the role of any mechanism from the results of one clinical trial, especially a comparative trial such as ELITE II. Our results also show the difficulty of attempting to predict clinical outcomes based on any particular mechanism, especially with drugs that affect complex systems.

The results from ELITE II should not be extrapolated to other populations in which losartan is being studied (…) or to other angiotensin II antagonists, some of which are

currently being assessed in patients with chronic heart failure. No current continuing large-scale heartfailure trial directly compares an angiotensin II antagonist with an ACE inhibitor or any other angiotensin II antagonists, and, therefore, interpretation

across studies may be difficult.

(…)

3.39.13

De samenvatting van het artikel van G. Mancia e.a. “
Irbesartan results in superior blood pressure reduction vs Valsartan” in American Journal of Hypertension, April 2001, Vol. 13, No. 4, Part 2, A107, p. 151A-152A (hierna: Mancia 2001). Dit artikel vergelijkt de werking van de ARB irbesartan met die van de ARB valsartan. Vermeld wordt onder meer:

Objective: Evidence has been obtained that irbesartan (IRB) provides a greater blood pressure reduction as compared with the highest labeled dose of losartan (LOS) (…). It has also been shown that IRB may provide superior blockade of angiotensin II (ANG II) as compared with LOS and valsartan (VAL) (…). The aim of this study was to determine if the superior blockade of ANG II with IRB as compared with VAL translated into greater antihypertensive efficacy.

(…)

Conclusions: IRB results in statistically superior blood pressure reduction and control rates as compared to VAL. These results are analogous to those obtained in comparisons of IRB and LOS, and may be due to the significantly greater antagonism of ANG II previously demonstrated with IRB as compared with VAL and LOS.

3.39.14

De publicatie “
Recent Advances in Cardiovascular Pharmacology” van W. Frishman, MD, in ‘
Current Problems in Cardiology’, april 2000, p. 227-296 (hierna: Frishman 2000). Frishman 2000 geeft een overzicht van de op dat moment recente ontwikkelingen in de cardiovasculaire farmacologie en vermeldt onder meer het volgende:

(…)

Drugs Affecting the Renin-Angiotensin-Aldosterone System

The renin-angiotensin system is a major contributor to the pathophysiology of various cardiovascular diseases. For this reason, attempts to modulate this system have been a pharmacotherapeutic goal for more than 25 years (Figure 1). Blockade of the renin-angiotensin system has been attempted at 4 pivotal areas: (1) using β-adrenergic blockers to inhibit release of renin from the juxtaglomerular cells; (2) inhibiting the rate-limiting angiotensinogen-renin step with renin inhibitors; (3) blocking the conversion of angiotensin I to angiotensin II by the angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors; and (4) blocking the active receptor sites for the terminal products of angiotensin II and aldosterone.

(...)

Angiotensin II Receptor Blockade

(…)

The angiotensin II receptor blockers appear to be no more effective than ACE inhibitors in the treatment of hypertension and in reducing mortality in heart failure survivors. However, the ability of angiotensin II receptor blockers to block the pressor and other actions of angiotensin II without increasing the levels of bradykinin may allow many patients to escape the cough and other side effects of ACE inhibition that have been attributed to the potentiation of bradykinin. (…)

(...)

Combination Antihypertensive Products

Combination drug therapy for use in patients with systemic hypertension as traditionally been used as a pharmacologic approach for maximizing clinical efficacy while improving patient compliance. In recent years new combination regimens have been formulated that are comprised of lower therapeutic doses than those previously used. This was exemplified by the introduction of very low-dose combinations of hydrochlorothiazide (6.25 mg) and β-blockers. The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC-V1) recommends the use of a low-dose combination formulation as possible first-line therapy for reducing blood pressure in hypertensive patients. Most combination formulations include a diuretic as one treatment component, but recently low-dose combinations of calcium channel blockers and ACE inhibitors have been available. A combination of felodipine with ramipril is being investigated in clinical trials. A study is in progress to evaluate a calcium blocker-p-blocker combination formulation (extended-release metoprolol and felodipine), and studies are being planned for using combination formulations of ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers.

New Approaches for Systemic Hypertension

New drugs and new classes of drugs are being examined for the treatment of hypertension and include new ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers, the aldosterone antagonists, neutral endopeptidase inhibitors, the NEP-ACE inhibitors, the endothelin receptor blockers, potassium-ion channel openers, adenosine receptor agonists, and β-adrenergic blockers.

(...)

New Drugs for Congestive Heart Failure

Various vasodilator drug classes are being evaluated in the treatment of patients with chronic CHF, and include new ACE inhibitors, the angiotensin II receptor blockers, combinations of ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers, the NEP inhibitors (candoxatril), and bradykinin agonists, dual neutral endopeptidase inhibitors (omapatrilat), calcium entry blockers (amlodipine, felodipine), the endothelin inhibitors, the vasopressin inhibitors, the dopamine agonist (CHF 1035), and inhibitors of matrix metalloproteinase.

(…)

3.39.15

Het artikel van P.R. Conlin e.a. “
Angiotensin II Antagonists for Hypertension: Are There Differences in Efficacy?”, American Journal of Hypertension, Vol. 13, nr. 4, part 1, april 2000, p. 418-426 (hierna: Conlin 2000). Dit artikel vergelijkt de werking van de ARB’s losartan, valsartan, irbesartan en candesartan in een meta-analyse van andere studies (daaronder niet begrepen Ping 2000, Fukuhara 2001, Oparil 2001 en Mancia 2001, zie hierna). Conlin 2000 vermeldt onder meer:

(…)

Differences in the pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) parameters of these agents, such as gastrointestinal absorption, protein binding, volume of distribution, conversion of prodrug or active parent to active metabolite, oral bioavailability, competitive or noncompetitive antagonism of AII at AT1 receptors, receptor binding affinity, and elimination half-life, have been described.(…) These differences have been cited as potentially important causes of differential clinical efficacy within the AIIA class, particularly with regard to the magnitude and duration of the antihypertensive response. In this regard, some recent publications have suggested differences in antihypertensive efficacy when AIIA were directly compared to each other in patients with hypertension. (…)This question of efficacy is potentially very important because if there are real and clinically meaningful differences in antihypertensive efficacy within the AIIA class, physicians would need to be aware of such differences to optimize therapeutic decisionmaking.

(…)

DISCUSSION

This comprehensive analysis shows the comparable antihypertensive efficacy of losartan, valsartan, irbesartan, and candesartan when administered at their

recommended doses. These four AIIA also show a near-flat dose-response curve when administered at doses recommended for the treatment of hypertension,

which suggests that monotherapy dose titration offers limited benefit. As with other antihypertensive agents, combination of AIIA with low-dose diuretics

significantly potentiated the blood pressure reduction and responder rates. (…) The current pooled data analysis from 43 studies involving 11,281 patients treated with AIIA showed that the weighted average DBP/SBP reductions and responder rates for all four AIIA were comparable. This conclusion applied to studies of starting doses of AIIA, monotherapy dose titration, and combination therapy with starting doses of AIIA plus low-dose HCTZ[een combinatie van een ARB en een specifiek diureticum, toevoeging hof]
. The dose-response was similar for all the AIIA and the observed differences were not clinically meaningful. For all four AIIA under consideration, titration to the AIIA/HCTZ combination produced the greatest antihypertensive effect. There have been four published studies in which losartan has been compared directly with valsartan, irbesartan, and candesartan. Some of these trials have suggested differences in efficacy or responder rates between the agents tested. The results of the present metaanalysis show no difference in blood pressure efficacy or responder rates. Because these direct comparative studies contribute less than 20% of all the available evidence on blood pressure efficacy, a metaanalysis of the sort provided in this paper might be regarded as a stronger basis for understanding the comparative efficacy of drugs in this class.

(…) Nevertheless, the volume of data recorded in our analysis strengthens the hypothesis that there are no clinically meaningful differences in antihypertensive efficacy within the AIIA class.

Review articles on AIIA and separate pooled analyses for irbesartan and candesartan reported results consistent with the weighted average SBP/DBP reductions and response rates reported here. (…) This analysis suggests that AIIA lower blood pressure with similar efficacy when administered at their usual recommended doses for the treatment of hypertension. At these recommended doses, the dose response for blood pressure reduction with all AIIA is relatively flat and, in general, efficacy is enhanced significantly by adding low-dose (12.5mg) HCTZ to the initial dose of AIIA rather than escalating the dose of the AIIA.

3.39.16

De PCT octrooiaanvrage, WO 01/74348 A2 (hierna: WO 348), gepubliceerd op 11 oktober 2001 en met een prioriteitsdatum uit 2000, met de titel “
Vasopeptidase Inhibitors To Treat Isolated Systolic Hypertension”. WO 348 ziet op het gebruik van een vasopeptidase remmer voor de behandeling van geïsoleerde systolische hypertensie en openbaart voor dat doel ook de combinatie van een vasopeptidase-remmer met een ARB. Valsartan wordt genoemd als een van de vijf mogelijk te gebruiken ARB’s. De beschrijving van WO 348 vermeldt onder meer:

(…) This invention is directed to the use of a vasopeptidase inhibitor to treat isolated systolic hypertension. (…) The vasopeptidase inhibitor or inhibitors can also be employed in combination with other types of pharmaceutically active agents such as other types of antihypertensive agents and/or agents known to be useful in reducing the frequency or severity of stroke and/or coronary disease. Another aspect of this invention is the treatment of isolated systolic hypertension with one or more vasopeptidase inhibitors, as described above, in combination with other types of pharmaceutically active agents. (…) Suitable agents include diuretics such as hydrochlorothiazide, which is preferred, and Bendroflumethiazide, - and/or β-adrenergic blocking agents such as propranolol hydrochloride, timolol maleate, carvedilol, metoprolol tartrate and atenolol, calcium entry blockers such as amlodipine besylate, diltiazem hydrochloride and verapamil hydrochloride, and angiotensin II receptor antagonists such as irbesartan, losartan, valsartan, candesartan cilexetil, and eprosartan.

3.39.17

Het artikel van J. N. Cohn e.a. “
A Randomized Trial of The Angiotensin-receptor Blocker Valsartan in Chronic Heart Failure”, The New England Journal of Medicine, Volume 345, No 23, p. 1667-1675 (hierna: Cohn 2001). In dit artikel worden de resultaten beschreven van de zogenoemde Val-HeFT studie (Valsartan Heart Failure Trial). Vermeld is onder meer het volgende:

ABSTRACT

(…)

ResultsOverall mortality was similar in the two groups. The incidence of the combined end point, however, was 13.2 percent lower with valsartan than with placebo (relative risk, 0.87; 97.5 percent confidence interval, 0.77 to 0.97; P=0.009), predominantly because of a lower number of patients hospitalized for heart failure: 455 (18.2 percent) in the placebo group and 346 (13.8 percent) in the valsartan group (P<0.001). Treatment with valsartan also resulted in significant improvements in NYHA class, ejection fraction, signs and symptoms of heart failure, and quality of life as compared with placebo (P<0.01). In a post hoc analysis of the combined end point and mortality in subgroups defined according to base-line treatment with angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitors or beta-blockers, valsartan had a favorable effect in patients receiving neither or one of these types of drugs but an adverse effect in patients receiving both types of drugs.

ConclusionsValsartan significantly reduces the combined end point of mortality and morbidity and improves clinical signs and symptoms in patients with heart failure, when added to prescribed therapy. However, the post hoc observation of an adverse effect on mortality and morbidity in the subgroup receiving valsartan, an ACE inhibitor, and a beta-blocker raises concern about the potential safety of this specific combination.

3.39.18

Het artikel van M. Fukuhara e.a. “
The angiotensin II AT1 receptor antagonist irbesartan prevents thromboxane A2-induced vasoconstriction it the rat hind-limb vascular bed in vivo.”, Journal of Hypertension 2001, Vol 19 No 3, p. 561-566 (hierna: Fukuhara 2001). Dit artikel beschrijft de duale functie van irbesartan. Het artikel vermeldt onder meer:

(…)

Conclusion

(…) The dual antagonistic actions of irbesartan, acting at both AT1 and TxA2-receptors in blood vessels, may overall enhance its therapeutic profile in the treatment of hypertension.

(…)

Introduction

(…) The effects of these AT1 receptor antagonists are drug, rather than class, specific because valsartan and candesartan, two other AT1 receptor antagonists, did not compete at the TxA2-receptors (…).

This study demonstrates that the antagonistic effect of irbesartan on the TxA2/PGH2 receptor in coronary arteries and human platelets is specific for irbesartan, and these effects are not shared by the AT1 antagonists candesartan and valsartan, the AT2 antagonist PD 123319, and the ACE inhibitor lisinopril, at least at the doses studied.

3.39.19

Het artikel van S. Oparil e.a. “
Comparative Efficacy of Olmesartan, Losartan, Valsartan, and Irbesartan in the Control of Essential Hypertension”, The Journal of Clinical Hypertension, Vol. III, no. V, september/oktober 2001 (hierna: Oparil 2001). Dit artikel vergelijkt de in de titel genoemde ARB’s en constateert verschillen in prestaties. Onder meer wordt vermeld:

(…) Reductions of cuff SBP with the four ARBs ranged from 8.4–11.3 mm Hg and were not significantly different. The reduction in mean 24-hour DBP with

olmesartan (8.5 mm Hg) was significantly greater than reductions with losartan and valsartan (6.2 and 5.6 mm Hg, respectively) and showed a trend toward significance when compared to the reduction in DBP with irbesartan (7.4 mm Hg; p=0.087). The reduction in mean 24-hour SBP with olmesartan (12.5 mm Hg) was significantly greater than the reductions with losartan and valsartan (9.0 and 8.1 mm Hg, respectively) and equivalent to the reduction with irbesartan (11.3 mm Hg). All drugs were well tolerated. The authors conclude that olmesartan, at its starting dose, is more effective than the starting doses of the other ARBs tested in reducing cuff DBP in patients with essential hypertension.

3.39.20

Het artikel van Nawarskas e.a. “
Vasopeptidase Inhibitors, Neutral Endopeptidase Inhibitors, and Dual Inhibitors of Angiotensin-Converting Enzyme and Neutral Endopeptidase”, Heart Disease 2001, p. 378-385 (hierna: Nawarskas 2001). Dit artikel beschrijft de werking van NEP-remmers, ACE-remmer/NEP-remmer combinaties en vasopeptidase-remmers. Het artikel vermeldt onder meer:

(…)

NEUTRAL ENDOPEPTIDASE INHIBITORS

Molecular Structure

(…) By introducing various functional groups, four different classes are currently available (Fig. 2).

Thiol Inhibitors

(…)

Carboxyl Inhibitors

(…)

Phosphoryl and Hydroxamate Inhibitors

These are very potent inhibitors of endopeptidase 24.11 and contain a strong Zn-coordinating bidentate group. One representative of the group, RS kelatorphan,

can completely block in vivo enkephalin metabolism. The most potent NEP inhibitor, however, is a tyrosinecontaining hydroxamic acid inhibitor, RB 1047.8 (…).

(…)

DUAL INHIBITORS OF ACE AND NEP

Based on the results of recent clinical trials, the clinical utility of NEP inhibitors in the treatment of hypertension has been disappointing and contradictory results have been demonstrated. Although the data regarding the treatment of CHF with NEP inhibitors are somewhat encouraging, a clinical paradox is seen in patients with severe CHF; despite naturally high levels of ANP, fluid retention and edema remain a problem.

(…)

Conclusion

Inhibitors of NEP have been shown to have limited benefit in the treatment of hypertension, and are currently being studied in patients with CHF. In contrast, dual inhibitors of NEP-ACE have potential utility as clinical treatments for systemic hypertension, CHF, and vascular remodeling. Issues regarding the safety of NEP-ACE inhibitors, specifically angioedema, need to be resolved before the widespread utilization of this new class of drugs.

4.Procedure bij de rechtbank

4.1

Synthon heeft Novartis in maart 2022 gedagvaard en heeft, kort weergegeven, gevorderd:

vernietiging van het Nederlandse deel van EP 728,
vernietiging, althans nietigverklaring van het ABC,
vergoeding van proceskosten, en
uitvoerbaar bij voorraadverklaring van het vonnis.

4.2

Synthon heeft daartoe, samengevat, gesteld dat EP 728 op de prioriteitsdatum van 17 januari 2002 niet inventief was, gelet op de combinatietherapie van een ARB met een NEP-remmer geopenbaard in Trippodo 1995 en EP 072 en/of uitgaande van een monotherapie met valsartan. Het bestaan van die nietigheidsgrond leidt ingevolge artikel 15 lid 1 aanhef en onder c) ABC-Vo tot de nietigheid van het ABC.

4.3

Novartis heeft verweer gevoerd ten aanzien van het gestelde gebrek aan inventiviteit van EP 728. In de inleidende dagvaarding had Synthon als tweede nietigheidsgrond aangevoerd dat Novartis het door haar in de octrooiaanvrage gestelde synergetische effect niet plausibel had gemaakt. Nadat Novartis te kennen had gegeven dat zij zich niet op een synergetisch effect beriep, heeft Synthon verklaard dat de rechtbank zich niet hoefde uit te laten over de plausibiliteit van EP 728.

4.4

De rechtbank heeft geoordeeld dat geen van de conclusies van EP 728 door de inventiviteitsaanvallen van Synthon werd geraakt. Zij heeft de vorderingen daarom afgewezen en heeft Synthon in de proceskosten veroordeeld.

5.Vordering in hoger beroep

5.1

Synthon vordert in hoger beroep dat het hof EP 728 bij uitvoerbaar bij voorraad verklaard arrest alsnog vernietigt en het ABC nietig verklaart, met veroordeling van Novartis tot betaling van de volledige proceskosten ex 1019h Rv, en tot terugbetaling van de op grond van het vonnis aan Novartis vergoede proceskosten. Zij legt aan deze vordering ten grondslag dat EP 728 nietig was bij gebrek aan inventiviteit en daarom vernietigd moet worden. Zij stelt dat het ABC op grond van artikel 15 lid 1 sub c van de ABC-verordening nietig moet worden verklaard.

5.2

Synthon heeft 24 grieven tegen het vonnis aangevoerd. In de grieven 1-10 betoogt Synthon dat de rechtbank de feiten op een aantal punten onjuist heeft vastgesteld. In grief 12 betoogt Synthon dat de rechtbank ten onrechte Trippodo 1995 en EP 072 als één document heeft behandeld. In de grieven 11 en 13-23 betoogt Synthon dat de rechtbank EP 728 ten onrechte als inventief heeft beoordeeld. Daarbij beroept zij zich onder meer op een aantal uitgangspunten uit de stand van de techniek die in eerste aanleg nog geen onderdeel uitmaakten van het partijdebat. Grief 24 richt zich tegen de kostenveroordeling.

6.Beoordeling in hoger beroep

Bevoegdheid

6.1

Het hof is internationaal bevoegd kennis te nemen van de vordering tot vernietiging van het Nederlandse deel van EP 728 en van het ABC op grond van artikel 24 aanhef en onder 4 Brussel I bis-Vo^[9]. De relatieve bevoegdheid berust op artikel 80 lid 1 sub a ROW^[10].

Algemeen

6.2

Voor zover de grieven zijn gericht tegen de vaststelling van de feiten door de rechtbank, kunnen deze niet tot vernietiging van het vonnis leiden. Het hof heeft zelf de feiten vastgesteld en heeft daarbij rekening gehouden met wat partijen in hoger beroep hebben aangevoerd.

6.3

De overige grieven lenen zich voor gezamenlijke behandeling. Zij richten zich in de kern tegen het oordeel van de rechtbank dat EP 728 inventief is.

6.4

Het hof stelt in het navolgende eerst vast wat de criteria zijn voor de beoordeling van inventiviteit. Daarna beoordeelt het hof wat in deze zaak moet worden verstaan onder de gemiddelde vakpersoon en of de effectiviteit van ARB/NEP-remmer combinaties op de prioriteitsdatum tot de algemene vakkennis van die gemiddelde vakpersoon behoorde. Vervolgens beoordeelt het hof of EP 728 inventief is. Bij de bespreking van de inventiviteit van EP 728 hebben partijen de ‘
problem-solution approach’ (hierna: PSA) als hulpmiddel gehanteerd. Daarom zal het hof daar ook van uitgaan.

Inventiviteit algemeen

6.5

Een uitvinding wordt aangemerkt als inventief (als resultaat van uitvinderswerkzaamheid), indien zij voor de gemiddelde vakpersoon niet op een voor de hand liggende wijze voortvloeit uit de stand van de techniek (artikel 56 EOV). Inventiviteit ontbreekt wanneer de gemiddelde vakpersoon, uitgaande van de relevante stand van de techniek, het probleem zou – en niet slechts kon – hebben opgelost op de wijze die wordt geclaimd in het octrooi. Als de uitvinding het resultaat is van nader onderzoek, ligt de uitvinding niet alleen voor de hand als de gemiddelde vakpersoon dat onderzoek vanwege een aansporing in de stand van de techniek zou hebben uitgevoerd en de resultaten duidelijk voorspelbaar zijn, maar ook als er sprake was van een redelijke verwachting van succes. Dat wil zeggen dat de gemiddelde vakpersoon in staat was, om op basis van een wetenschappelijke inschatting van de hem bekende feiten, voorafgaand aan de start van een onderzoeksproject, op rationele wijze een succesvol einde – binnen acceptabele tijd – van dat onderzoeksproject te voorspellen. Daarbij kan van belang zijn of de te verrichten onderzoeken tijdrovend en/of ingewikkeld waren, dan wel of slechts routinematige experimenten nodig waren. Ook als het objectief technisch probleem bestaat uit het verschaffen van een alternatieve behandeling ten opzichte van de meest nabije stand van de techniek, moet sprake zijn van een redelijke succesverwachting.^[11]Het is niet nodig dat het succes met zekerheid te voorspellen was, maar onvoldoende is de enkele ‘
hope to succeed’.^[12]

De gemiddelde vakpersoon

6.6

Partijen kunnen zich vinden in de door de rechtbank gehanteerde definitie van de gemiddelde vakpersoon. Daarom hanteert ook het hof die definitie. De gemiddelde vakpersoon is in deze zaak een team bestaande uit een medisch specialist, of medisch specialisten, werkzaam in een academisch ziekenhuis, met specifieke kennis van en ervaring met de behandeling van hypertensie en hartfalen, en een farmacoloog. Deze vakpersoon houdt zich bezig met onderzoek naar mechanismen van ziekten en ontwikkeling van nieuwe therapieën. Het gaat dus uitdrukkelijk niet om een eerstelijns zorgverlener die in zijn praktijk slechts bestaande, goedgekeurde of in richtlijnen aanbevolen therapieën toepast.

De vakkennis van de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum

6.7

Synthon betoogt dat op de prioriteitsdatum tot de algemene vakkennis van de gemiddelde vakpersoon behoorde dat ter behandeling van hypertensie en/of hartfalen NEP-remmers konden worden gecombineerd met een ingrijpen op het RAAS, dus ook met ARB’s. Onder verwijzing naar de verklaringen van haar deskundigen Stalenhoef, Burnier en Van Gilst stelt zij dat dit blijkt uit Margulies 1991, Favrat 1995, Frishman 2000 en Nawarskas 2001.

6.8

Novartis voert hier terecht tegen aan dat Synthon hiermee een onjuist beeld schetst van de vakkennis van de gemiddelde vakpersoon. De door Synthon genoemde publicaties zien immers niet op de combinatie van ARB’s en NEP-remmers. Margulies 1991, Favrat 1995, en Nawarskas 2001 gaan over de combinatie van een ACE-remmers en NEP-remmers, respectievelijk (ook) over de werking van een vasopeptidase remmer. En hoewel Frishman 2000 een overzicht geeft van op dat moment gevestigde behandelwijzen van hypertensie en hartfalen, én van nieuwe ontwikkelingen, wordt de combinatie van ARB’s en NEP-remmers daarin niet genoemd.

6.9

Het hof neemt verder in aanmerking dat ook de op de prioriteitsdatum geldende richtlijnen voor de behandeling van hypertensie en hartfalen de combinatie van ARB’s en NEP-remmers niet noemden. Het hof verwijst naar r.o. 3.12-3.15.

6.1

Gelet op het voorgaande kan niet worden geconcludeerd dat de gemiddelde vakpersoon er op de prioriteitsdatum op basis van zijn algemene vakkennis van uitging dat alle ARB’s met alle NEP-remmers succesvol konden worden gecombineerd voor de behandeling van hypertensie en/of hartfalen. Dat hij wist dat ACE-remmers en ARB’s allebei ingrijpen op het RAAS, doet hier niet aan af. De gemiddelde vakpersoon wist immers ook dat ACE-remmers en ARB’s verschillende werkingsmechanismen hadden (zie r.o. 3.16 en 3.17).

Inventiviteit EP 728

6.11

Synthon betoogt dat EP 728 niet inventief is, omdat het op de prioriteitsdatum, 17 januari 2002, voor de gemiddelde vakpersoon al bekend was, althans voor de hand lag, dat de combinatie van een ARB en NEP-remmer geschikt is voor de behandeling van hartfalen en/of hypertensie. Volgens haar zou om diverse redenen in beginsel iedere combinatie van een ARB en een NEP-remmer voor de gemiddelde vakpersoon voor de hand liggen om te onderzoeken en zou de gemiddelde vakpersoon een redelijke verwachting hebben dat elk van die combinaties zou werken. Zij heeft dit, op basis van de PSA, beargumenteerd aan de hand van de volgende, volgens haar gelijkwaardige, zes uitgangspunten uit de stand van de techniek:

Trippodo 1995;

Valsartan monotherapie;

EP072;

EP 361 (nieuw in hoger beroep);

ACE-remming en NEP-remming (nieuw in hoger beroep); en

WO 348 (nieuw in hoger beroep).

6.12

Novartis voert hier als eerste primaire verweer – kort gezegd – tegen aan dat Synthon hiermee niet aan haar stelplicht heeft voldaan, omdat Synthon heeft nagelaten uit te leggen waarom deze zes uitgangspunten gelijkwaardig zouden zijn. Dit verweer faalt. Er kunnen verschillende realistische uitgangspunten zijn voor de beoordeling van de inventiviteit, bijvoorbeeld als de gemiddelde vakpersoon de keuze heeft uit verschillende documenten die tot de uitvinding kunnen leiden.^[13]Synthon heeft ten aanzien van elk van de door haar besproken uitgangspunten uiteengezet waarom zij vindt dat dit een reëel uitgangspunt zou zijn voor de beoordeling van de inventiviteit. Daarmee heeft zij aan haar stelplicht voldaan.

6.13

Novartis voert als tweede primaire verweer aan dat de op Trippodo 1995 en de combinatie ACE-/NEP-remming gebaseerde inventiviteitsaanvallen alleen al afgewezen moeten worden omdat ze een startuitvoeringsvorm gebruiken die niet is geopenbaard in de betreffende documenten. Als subsidiair verweer voert Novartis aan dat de in EP 728 geclaimde materie inventief is, uitgaande van elk van de door Synthon genoemde uitgangspunten.

6.14

Ter beoordeling van het tweede primaire verweer en het subsidiaire verweer bespreekt het hof eerst welk technisch effect van EP 728 bij de beoordeling van de inventiviteitsaanvallen van Synthon in aanmerking moet worden genomen. Daarna bespreekt het hof de inventiviteit van EP 728, uitgaande van elk van de hiervoor in r.o. 6.11 genoemde uitgangspunten van Synthon. Het hof bespreekt daarbij als eerste de op EP 361 en Trippodo 1995 (en EP 072) gebaseerde inventiviteitsaanvallen, aangezien Synthon stelt dat in EP 361 en Trippodo 1995 een klasse-effect voor de combinatie van ARB’s en NEP-remmers is geopenbaard, in die zin dat elke combinatie van ARB’s en NEP-remmers een effect laat zien voor de behandeling van hartfalen en/of hypertensie.

Wat is het in aanmerking te nemen technisch effect van EP 728?

6.15

EP 728 beschermt de combinatie van de ARB valsartan en de NEP-remmer sacubitril. Het octrooi claimt geen medische indicatie voor die combinatie. Partijen verschillen op twee punten van mening over de vraag welk technisch effect van EP 728 bij de beoordeling van de inventiviteit van EP 728 in aanmerking moet worden genomen:

1) Volgens Synthon blijkt uit de beschrijving van EP 728 dat de combinatie valsartan/sacubitril kan worden gebruikt bij de behandeling van hypertensie en/of hartfalen. Volgens Novartis bevat EP 728 wel verwijzingen naar hartfalen, maar hebben deze geen betrekking op de uitvinding. EP 728 is volgens haar gericht op de behandeling van hypertensie.

2) Volgens Novartis omvat het technisch effect van EP 728 ‘
een verbetering ten opzichte van valsartan monotherapie’. Volgens Synthon kan aan EP 728 geen ander technisch effect worden toegekend dan ‘
het verschaffen van een alternatief’; een willekeurige keuze ten opzichte van andere mogelijke combinaties van ARB’s en NEP-remmers, omdat EP 728 geen vergelijkende data over de werking van de combinatie valsartan/sacubitril bevat.

6.16

Het hof is met Synthon van oordeel dat de gemiddelde vakpersoon uit de beschrijving van EP 728 (zie r.o. 3.33), alsook uit de aanvrage, afleidt dat de combinatie van de ARB valsartan en de NEP-remmer sacubitril kan worden gebruikt als geneesmiddel bij de behandeling van hypertensie en/of de behandeling van hartfalen. Ten aanzien van de behandeling van hypertensie leidt de gemiddelde vakpersoon dit af uit de paragrafen [0001], [0002], [0004]-[0006], [0018] en [0034] van de beschrijving van EP 728. Ten aanzien van de behandeling van hartfalen leidt hij dit af uit de paragrafen [0001], [0002], [0005], en [0006]. De behandeling van hartfalen en cardiovasculaire aandoeningen wordt daarin, evenals in de aanvrage, immers uitdrukkelijk genoemd in relatie tot behandeling met combinatietherapie.

6.17

Het hof is verder van oordeel dat de gemiddelde vakpersoon bij lezing van de beschrijving van EP 728, waaronder met name de paragrafen [0016] en [0018], met zijn algemene vakkennis, zou begrijpen dat daarin is geopenbaard dat de geclaimde combinatie van valsartan en sacubitril beter werkt bij de behandeling van hypertensie en/of hartfalen dan valsartan monotherapie. De tekst van de aanvrage stemt op deze punten overeen met EP 728, zodat de conclusie ten aanzien van de aanvrage niet anders luidt. Synthon heeft ook niet gesteld dat een andere conclusie gerechtvaardigd zou zijn indien de gemiddelde vakpersoon de aanvrage tot uitgangspunt zou nemen.

6.18

De volgende documenten van na de prioriteitsdatum onderbouwen het technische effect van een verbeterde werking van de combinatie valsartan/sacubitril:

1. De verklaring van dr. R. Webb die tijdens de verleningsprocedure is ingediend (zie r.o. 3.34). Dr. Webb rapporteert over een studie met drie typen ratten met hypertensie. Voor alle geteste doseringen in de gebruikte rattenmodellen is een verbetering aangetoond ten opzichte van valsartan monotherapie, met uitzondering van de situatie waarin hoge doseringen werden toegediend aan groep 3 in het SHR-model (‘
spontaneously hypersensitive rat’). Alleen in dat model convergeerden de resultaten met die van valsartan monotherapie. Dr. Webb geeft daarvoor als verklaring dat bekend is dat ARB’s bloeddruk in het SHR-model verlagen en dat NEP-remmers niet effectief zijn in het SHR-model, zodat de NEP-remmers in dat specifieke geval niets toevoegen aan valsartan monotherapie.

2. Het artikel van Ruilope e.a. “
Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomized, double blind, placebo-controlled, active comparator study”, The Lancet, Vol 375, 10 april 2010, p. 1255-1266. Uit dit artikel blijkt dat de combinatie van valsartan en sacubitril in vergelijking met valsartan monotherapie leidde tot een verdere verlaging van de bloeddruk van patiënten met hypertensie.

3. Het artikel van Mc Murray e.a. “
Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart failure”, 2014, The New England Journal of Medicine, 11 september 2014, p. 993-1003. Dit artikel vergelijkt de werking van de ACE-remmer enalapril (monotherapie) met die van de combinatie valsartan/sacubitril (aangeduid als LCZ696) in patiënten met hartfalen. Het artikel concludeert dat de werking van de combinatie valsartan/sacubitril superieur was aan die van enalapril, met betrekking tot het verminderen van het risico op overlijden en ziekenhuisopname door hartfalen.

6.19

Gelet op het voorgaande kan Novartis zich bij de beoordeling van de inventiviteit van EP 728 op het technische effect van een verbeterde werking van de combinatie valsartan/sacubitril beroepen.

6.2

Novartis beroept zich in deze procedure niet op enig synergetisch effect van de combinatie van valsartan en sacubitril, maar uitsluitend op een verbeterd effect ten opzichte van valsartan monotherapie. Of sprake is van een synergetisch effect, hoeft dus niet te worden beoordeeld.

Inventiviteit van EP 728, uitgaande van EP 361

6.21

EP 361 openbaart net als EP 728 de combinatie van een ARB en een NEP-remmer voor de behandeling van hypertensie en/of hartfalen.

6.22

Synthon stelt dat EP 361 daarmee als reëel uitgangspunt voor de beoordeling van de inventiviteit van EP 728 kwalificeert. Zij stelt verder, uitgaande van EP 361:

dat het verschilkenmerk met conclusie 1 van EP 728 (de enige onafhankelijke conclusie) is dat in EP 728 is gekozen voor de specifieke combinatie van valsartan en sacubitril,
dat aan die keuze geen technisch effect kan worden toegeschreven, en
dat het objectief technisch probleem dus hooguit bestaat uit het verschaffen van een alternatief.

Volgens Synthon zou de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum op basis van EP 361 ter oplossing van dit objectief technisch probleem met een redelijke verwachting van succes iedere combinatie van een bekende ARB en een bekende NEP-remmer onderzoeken, aangezien EP 361 een klasse-effect openbaart.

6.23

Novartis bestrijdt naar het oordeel van het hof terecht dat EP 361 een geschikt uitgangspunt is voor de beoordeling van de inventiviteit van EP 728. Voor dat oordeel is het volgende redengevend.

6.24

EP 361 heeft een zeer breed karakter. Het roept de bescherming in van zowel elke combinatie van een ARB met een NEP-remmer als elke combinatie van een renine remmer met een NEP-remmer, voor de behandeling van hypertensie of hartfalen. Deze combinaties zouden een verbeterd effect geven ten opzichte van monotherapie. EP 361 bevat echter geen data over het effect van de combinatie van ARB’s met NEP-remmers en legt ook niet uit op welke gronden het nuttig zou zijn om ARB’s en NEP-remmers te combineren. EP 361 noemt zelfs geen enkel concreet voorbeeld van bruikbare combinaties van ARB’s en NEP-remmers. Dat zou de gemiddelde vakpersoon aan doen twijfelen of het in EP 361 geclaimde technisch effect daadwerkelijk optreedt, te meer daar EP 361 in de beschrijving vermeldt dat de interactie tussen ACE-remmers en NEP-remmers complex is en dat het effect van de combinatie van een ARB en een NEP-remmer niet kan worden voorspeld op basis van enkel data over de combinatie van ACE-remmers en NEP-remmers (zie r.o. 3.39.2).

6.25

De gemiddelde vakpersoon zou aan de twijfel die EP 361 oproept een motief ontlenen om te onderzoeken of hij in de stand van de techniek op de prioriteitsdatum een bevestiging kon vinden van de in EP 361 neergelegde brede claim. Dat onderzoek zou de twijfel van de gemiddelde vakpersoon over het optreden van het in EP 361 geclaimde technisch effect niet wegnemen. Het hof licht dit als volgt toe.

6.25.1

De gemiddelde vakpersoon zou in zijn onderzoek, zoals Synthon stelt, onder meer uitkomen bij Trippodo 1995, EP 072 en Matsumoto 1993.

6.25.2

Trippodo 1995 en Voorbeeld 1 van EP 072 openbaren niet duidelijk en ondubbelzinnig een positief effect van de combinatie van de ARB irbesartan met de NEP-remmer SQ-28603 in hamsters met
hartfalen. Het hof verwijst naar het hierna in r.o. 6.41-6.44 overwogene. De gemiddelde vakpersoon zou in Trippodo 1995 en EP 072 dus geen bevestiging vinden van de volgens Synthon in EP 361 geopenbaarde algemene leer ten aanzien van de combinatie van ARB’s en NEP-remmers.

6.25.3

Die bevestiging zou de gemiddelde vakpersoon ook niet vinden in Voorbeeld 2 van EP 072. De gemiddelde vakpersoon zou uit dit voorbeeld opmaken dat de combinatie van een ARB en een NEP-remmer niet altijd beter werkt dan monotherapie in de behandeling van
hypertensie. Voorbeeld 2 van EP 072 beschrijft een onderzoek naar de effecten van irbesartan, SQ-28603 en de combinatie van beide stoffen in de behandeling van hypertensie in ‘1K-1C’ honden. De resultaten van de combinatie van irbesartan met SQ-28603 waren ten aanzien van ‘
MAP’ (‘
mean arterial pressure’), slechter dan de resultaten van monotherapie met irbesartan en vergelijkbaar met die van toediening van alleen het vehikel (de dragende stof).

6.25.4

Ten aanzien van Voorbeeld 2 schrijven Synthons deskundigen Stalenhoef, Burnier en Van Gilst, kort gezegd, dat dit experiment slechts is uitgevoerd met een klein aantal honden (n=4) en dat het gebruikte diermodel wordt gekenmerkt door a) een laag renine gehalte, dat daardoor minder reageert op RAAS blokkade, en b) een hoog ANP en BNP niveau, zodat extra verhoging van ANP in dit model niet effectief zou kunnen zijn. Daarom zou de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum de negatieve resultaten van Voorbeeld 2 volgens hen niet relevant achten. Nog daargelaten dat Novartis’ deskundige Danser hier in zijn tweede en derde verklaring terecht tegen aanvoert dat uit de resultaten van behandeling met irbesartan monotherapie blijkt dat blokkade van het RAAS wel werkt voor dit model, doet dit er niet aan af dat in dit specifieke voorbeeld de behandeling van hypertensie met de combinatie van irbesartan en SQ-28603 ten aanzien van ‘
MAP’ een slechter resultaat opleverde dan behandeling met irbesartan in monotherapie en vergelijkbaar met toediening van alleen het vehikel. Ook het feit dat de combinatie op bepaalde punten de door Burnier positief geachte resultaten liet zien (zoals een toename van natriurese en diurese), kan daar niet aan af doen.

6.25.5

De gemiddelde vakpersoon zou de bevestiging van de in EP 361 neergelegde claim ook niet vinden in Matsumoto 1993. Matsumoto 1993 beschrijft onder meer dat de combinatie van de ARB losartan met de NEP-remmer candoxatril een significante toename laat zien van natriurese in honden met CHF (‘congestive heart failure’). Deze toename is echter
vergelijkbaarmet de toename die wordt beschreven ten aanzien van monotherapie met losartan in honden met
CHFen
lagerdan die bij monotherapie candoxatril in honden met
RF(‘
renal dysfunction’). In zoverre laat Matsumoto 1993 geen positief effect zien van de combinatietherapie losartan/candoxatril. Matsumoto beschrijft wel een significante daling van MAP (‘
mean arterial pressure’) bij de behandeling met deze combinatie in honden met
CHF én RF, en besluit dat de resultaten suggereren dat de combinatie van een ARB en een NEP-remmer nuttig zou kunnen zijn voor patiënten die lijden aan CHF én RF. Dat is, mede in aanmerking genomen dat de gemiddelde vakpersoon blijkens het navolgende ook uit de stand van de techniek opmaakte dat ARB’s en NEP-remmers onderling verschillen, onvoldoende om daarin steun te zien voor de aanname van een klasse-effect van ARB/NEP-remmer combinaties. Matsumoto 1993 nodigt hooguit uit tot het doen van nader onderzoek, zonder dat daaraan een redelijke verwachting van succes kan worden ontleend.

6.25.6

De gemiddelde vakpersoon zou op zoek naar bevestiging van de leer van EP 361 ook stuiten op Zusman 1999, Ping 2000, Pitt 2000, Mancia 2001, Fukuhara 2001 en Oparil 2001. Hij zou hieruit, naar Novartis terecht aanvoert, opmaken dat
ARB’s onderlingin effectiviteit en in farmacokinetische- en farmacodynamische eigenschappen verschillen en dat resultaten die in studies werden behaald met de ene ARB, niet konden worden geëxtrapoleerd naar andere ARB’s. De gemiddelde vakpersoon zou daarom worden gesterkt in zijn twijfel of in de combinatie ARB/NEP-remmer, de ARB’s onderling inwisselbaar waren, zoals EP 361 suggereert.

6.25.7

Weliswaar beschrijft Conlin 2000 dat de in zijn analyse betrokken ARB’s een vergelijkbare bloeddruk verlagende werking hadden, maar dat doet (anders dan Synthon onder verwijzing naar de verklaringen van haar deskundigen Stalenhoef, Burnier en Van Gilst stelt), niet af aan de in de hiervoor genoemde artikelen beschreven verschillen in effectiviteit. Fukuhara 2001 en Oparil 2001 zijn immers van later datum dan Conlin 2000, en in de in Conlin 2000 beschreven studie zijn Zusman 1999 en Ping 2000 niet betrokken.

6.25.8

De gemiddelde vakpersoon zou, op zoek naar bevestiging van het in EP 361 geclaimde klasse-effect, ook uitkomen op Nawarskas 2001. Uit dit artikel zou hij opmaken dat de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van
NEP-remmers onderlingverschillen. Novartis voert terecht aan dat de gemiddelde vakpersoon daarom niet zou veronderstellen dat een effect dat met de ene NEP-remmer wordt bereikt (al dan niet in combinatie met een andere stof), noodzakelijkerwijs ook met een andere NEP-remmer wordt bereikt.

6.25.9

Ook in de literatuur met betrekking tot het RAAS en het ingrijpen daarop met
de combinatie ACE- en NEP-remmingzou de gemiddelde vakpersoon geen grond vinden voor de aanname dat dezelfde effecten konden worden bereikt met de combinatie van ARB’s en NEP-remmers. Zo zou hij, naar Novartis terecht aanvoert, uit Topol 1999 opmaken dat ARB’s en ACE-remmers niet als equivalenten konden worden beschouwd voor de behandeling van hartfalen.

6.26

Het hof concludeert dat de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum uit EP 361, in samenhang met de stand van de techniek, geen algemene leer zou afleiden voor de combinatie van een ARB en een NEP-remmer. Hij zou er, met andere woorden, op basis van EP 361 niet van uitgaan dat elke combinatie van een ARB met een NEP-remmer effectief zou zijn bij de behandeling van hypertensie en/of hartfalen. Het standpunt van Synthon dat EP 361 een realistisch uitgangspunt is vanwege de daarin geopenbaarde algemene leer, faalt dan ook.

6.27

Als het hof al ten gunste van Synthon al zou aannemen dat EP 361 kwalificeert als reëel uitgangspunt voor de beoordeling van de inventiviteit van EP 728, en dat de toepassing van de PSA leidt tot het door Synthon geformuleerde objectief technisch probleem, dan geldt verder dat Synthon niet kan worden gevolgd in haar stelling dat de vakpersoon op basis van EP 361 met een redelijke verwachting van succes elke combinatie van een ARB met een NEP-remmer zou onderzoeken.

6.28

Omdat de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum in de stand van de techniek geen bevestiging vond van de brede claim van EP 361, zou hij zelf onderzoek moeten verrichten om er achter te komen of alternatieve ARB/NEP-remmer combinaties succesvol zouden kunnen zijn. Dat onderzoek zou een aanzienlijke hoeveelheid keuzes van combinaties van ARB’s en NEP-remmers vergen, die allemaal onderzocht dienden te worden. Zo waren er op de prioriteitsdatum in elk geval zes ARB’s en – blijkens US 660 – tientallen NEP-remmers om uit te kiezen.

6.29

In dit verband is tevens van belang dat in de stand van de techniek op de prioriteitsdatum een voldoende duidelijke pointer naar valsartan ontbreekt. In verschillende onderzoeken presteerden irbesartan en olmesartan juist beter dan valsartan (zie Zusman 1999, Mancia 2001 en Oparil 2001).

6.3

Daarnaast valt, anders dan Synthon betoogt, uit Ksander 1995 niet af te leiden dat de keuze voor sacubitril (of sacubitrilat) voor de hand lag, omdat deze stof beter presteert dan andere NEP-remmers. Ksander 1995 vermeldt weliswaar dat ‘
component 21a’, zijnde sacubitrilat (en niet sacubitril, zoals gesteld door Burnier), van de onderzochte drie stoffen het meest actief was, maar vermeldt ook dat de experimenten niet bewijzen dat deze stof endogene ANF niveaus verhoogt. De experimenten demonstreren volgens Ksander 1995 slechts het potentieel daartoe. Dat de keuze voor sacubitril op de prioriteitsdatum voor de gemiddelde vakpersoon voor de hand lag kan evenmin worden afgeleid uit US 996, het stofoctrooi voor sacubitril. US 996 vergelijkt sacubitril immers niet met andere NEP-remmers. Novartis wijst er daarnaast terecht op dat Nawarskas 2001 de NEP-remmer RB 1047.8 de “
most potent NEP inhibitor” noemt. Op basis daarvan ligt het veeleer voor de hand dat de gemiddelde vakpersoon RB 1047.8 als combinatiepartner zou kiezen.

6.31

Gelet op het voorgaande zou de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum hooguit het benodigde onderzoek aanvangen in de hoop succesvol te zijn (‘
hope to succeed’), maar zou hij geen redelijke verwachting van succes hebben dat iedere willekeurige combinatie effectief zou zijn voor de behandeling van hypertensie en/of hartfalen.

6.32

Een situatie waarin de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum een neutrale ‘
try and see’houding zou aannemen is dan ook niet aan de orde, vanwege de complexiteit van onderzoek van (al) de mogelijke combinaties van ARB’s en NEP-remmers en de onvoorspelbaarheid van de uitkomst van dat onderzoek.

6.33

Synthon heeft nog betoogd dat de omstandigheid dat EP 361 geen data bevat over het effect van de combinatie van een ARB en een NEP-remmer voor de behandeling van hypertensie en hartfalen, niet mag afdoen aan de redelijke succesverwachting die de gemiddelde vakpersoon volgens haar op de prioriteitsdatum bij elke combinatie van ARB’s en NEP-remmers had. Zij wijst er op dat EP 728 ook geen data vermeldt, en stelt dat EP 728 zich op dat punt dus niet onderscheidt van de stand van de techniek.

6.34

Dit betoog faalt. EP 728 ziet, anders dan EP 361, op een specifieke ARB en een specifieke NEP-remmer. Uit (de aanvrage voor) EP 728 blijkt voor de gemiddelde vakman voldoende duidelijk dat behandeling van de combinatie valsartan/sacubitril een groter effect heeft dan de behandeling met valsartan monotherapie (zie r.o. 6.17), zodat dit effect bij de beoordeling van de inventiviteit kan worden meegenomen (zie r.o. 6.18-6.19). De effectiviteit van de combinatie valsartan/sacubitril is bovendien ook achteraf door ‘
post published evidence’ bevestigd. Ten aanzien van EP 728 heeft de gemiddelde vakpersoon dan ook geen reden om te twijfelen of de combinatie van valsartan met sacubitril beter werkt dan valsartan monotherapie, terwijl de gemiddelde vakpersoon blijkens het voorgaande op de prioriteitsdatum niet het (gestelde) algemene principe uit EP 361 zou afleiden.

Inventiviteit van EP 728, uitgaande van Trippodo 1995 of EP 072

Algemeen

6.35

Synthon klaagt er ten onrechte over dat de rechtbank Trippodo 1995 en EP 072 als één document zou hebben behandeld. De rechtbank heeft Trippodo en EP 072 slechts gezamenlijk besproken omdat zij gebaseerd zijn op hetzelfde onderzoek. Bovendien baseert Synthon haar standpunt ten aanzien van Trippodo 1995 en EP 072 grotendeels op dezelfde argumentatie (zie paragraaf 153 memorie van grieven). Om herhaling te voorkomen zal ook het hof deze publicaties tegelijk bespreken.

6.36

Daarbij stelt het hof voorop dat Synthon haar standpunt ten aanzien van Trippodo 1995 en EP 072 expliciet toespitst op hetgeen deze publicaties openbaren over de behandeling van hartfalen (zie de paragrafen 145, 154 en 226 memorie van grieven). Voorbeeld 2 uit EP 072, dat betrekking heeft op hypertensie, behoeft hier dan ook geen bespreking.

Trippodo 1995 en EP 072 openbaren geen algemene leer voor elke ARB/NEP-remmer combinatie

6.37

Het primaire standpunt van Synthon ten aanzien van Trippodo 1995 en EP 072 is dat deze publicaties kwalificeren als meest nabije stand van de techniek, omdat daarin voor hartfalen een algemene leer zou zijn geopenbaard voor elke combinatie van een ARB met een NEP-remmer.

6.38

Ten aanzien van EP 072 baseert Synthon deze stelling op het in Voorbeeld 1 van EP 072 beschreven onderzoek naar de cardiovasculaire effecten van irbesartan, SQ-28603, en de combinatie van beide stoffen. Ten aanzien van Trippodo 1995 stelt Synthon, samengevat, dat dit artikel de gemiddelde vakpersoon leert:

dat een ‘
dat de combinatie van angiotensine II blokkade en NEP-remming significant beter werkt dan elk van de stoffen afzonderlijk bij de behandeling van hartfalen en
dat mag worden verwacht dat vergelijkbare effecten zullen worden gevonden met alle stoffen die tot dezelfde klassen behoren, aangezien de conclusie ziet op de werkingsmechanismen van ARB’s en NEP-remmers en de resultaten werden beschreven aan de hand van algemene termen “

6.39

Dit standpunt faalt. Trippodo 1995 en Voorbeeld 1 van EP 072 beschrijven studies met de combinatie van de ARB irbesartan en de NEP-remmer SQ-28603. Algemene aannames ten aanzien van de combinatie van andere ARB’s en NEP-remmers kunnen daar niet uit worden afgeleid. Dat Trippodo 1995 op verschillende punten in algemene termen spreekt van “
Ang II blockade”, “
neutral endopeptidase inhibition” en “
angiotensin converting enzyme inhibition”, maakt dat niet anders. Deze termen worden gebruikt omdat het doel van de in Trippodo 1995 beschreven studie was om te onderzoeken wat de bijdragen was van angiotensine II-repressie en bradykininepotentiëring op de cardiovasculaire effecten van gecombineerde ACE-remming en NEP-remming bij cardiomyopathische hamsters met hartfalen. Het hof is daarom met de rechtbank van oordeel dat de gemiddelde vakpersoon deze termen steeds zal lezen in de context van de verrichte studie en dus in samenhang met het in Trippodo 1995 beschreven voorbeeld van de combinatie van irbesartan en SQ-28603. Trippodo 1995 wekt nergens de indruk dat de auteurs met deze termen hebben willen aanduiden dat de resultaten die zijn behaald met irbesartan en QS-28603 ook met een combinatie van alle andere ARB’s en alle andere NEP-remmers kunnen worden behaald. Integendeel, in het slot van het ‘
abstract’ verbindt Trippodo 1995 haar conclusies uitdrukkelijk aan de resultaten van “
these specific probes”. Ook de beschrijving van EP 072 biedt onvoldoende grond voor de aanname dat de met die stoffen behaalde resultaten ook met alle andere combinaties van ARB’s en NEP-remmers zouden kunnen worden bereikt.

Trippodo 1995 en EP 072 openbaren de combinatie van irbesartan met SQ-28603-28603

6.4

Subsidiair stelt Synthon dat de in Trippodo 1995 en de in Voorbeeld 1 van EP 072 geopenbaarde combinatie van irbesartan met SQ-28603 voor de behandeling van hartfalen kwalificeert als een reëel uitgangspunt om de inventiviteit van EP 728 te beoordelen. Uitgaande van deze combinatie zou – met toepassing van de PSA – het objectief technisch probleem volgens Synthon luiden: ‘
het verschaffen van een alternatieve combinatie van een ARB en een NEP-remmer voor de behandeling van hartfalen’. Zij besluit dat de combinatie van valsartan en sacubitril op de prioriteitsdatum voor de gemiddelde vakpersoon voor de hand lag, omdat elke combinatie van een ARB en NEP-remmer voor de hand lag, althans dat minst genomen het onderzoeken van de combinatie valsartan en sacubitril voor de hand lag, met een redelijke verwachting van succes. Het hof oordeelt hierover als volgt.

Trippodo 1995 en Voorbeeld 1 van EP 072 zijn geen reëel uitgangspunt voor de beoordeling van de inventiviteit van EP 728

6.41

Trippodo 1995 en Voorbeeld 1 in EP 072 openbaren dat LVEDP (left ventricular end diastolic pressure) en LVSP (left ventricular systolic pressure) in hamsters met cardiomyopathie (hamsters met een verminderde pompfunctie van het hart) daalden na behandeling met de combinatie van irbesartan en SQ-28603. Of de daling van LVSP gunstig is voor de behandeling van hartfalen is tussen partijen in geschil.

6.42

Novartis betoogt, onder verwijzing naar de verklaringen van haar deskundigen Danser, Spinale en Duncker, dat een verlaging van LVSP in patiënten met hartfalen door de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum zou zijn opgevat als een negatief resultaat, althans als zorgwekkend, en dat Trippodo 1995 en Voorbeeld 1 onvoldoende gegevens bevatten om een inschatting te maken van lange termijn effecten van de combinatie van irbesartan en SQ-28603. Deze deskundigen leggen uit dat hartfalen gepaard kan gaan met een lage bloeddruk, door een verminderde pompfunctie van het hart, en dat een verdere verlaging van LVSP tot een verslechtering van het hartfalen en/of andere schade kan leiden. Duncker benadrukt in dit kader dat op de prioriteitsdatum bekend was dat diverse vasodilatatie-bevorderende stoffen op de lange termijn niet werkten bij hartfalen, en dat een aantal zelfs de levensduur van patiënten verkortte. Daarom zou de gemiddelde vakpersoon er op de prioriteitsdatum volgens de deskundigen van Novartis niet van uit gaan dat een (verdere) verlaging van LVSP gunstig is voor de behandeling van hartfalen.

6.43

Synthon betoogt dat een verlaging van LVSP gunstig is voor de behandeling van hartfalen. Zij leidt dit af uit de positieve bewoordingen van Trippodo 1995 en EP 072. Zo vermeldt de beschrijving van EP 072 onder meer: “
the combination (…) is useful in treating hypertension and/of congestive heart failure”. Daarnaast verwijst Synthon naar de verklaringen van haar deskundigen Stalenhoef, Burnier, en Van Gilst, die bestrijden dat de verlaging van LVSP in Voorbeeld 1 negatief, althans zorgwekkend, is. Hiermee heeft Synthon de verklaringen van Danser, Spinale en Duncker naar het oordeel van het hof echter onvoldoende weerlegd. Het hof licht dit als volgt toe.

6.43.1

De zojuist geciteerde zinsnede in de beschrijving van EP 072 vindt geen duidelijke onderbouwing in de resultaten van de uitgevoerde voorbeelden.

6.43.2

Burnier bestrijdt dat de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum de in Trippodo 1995 en Voorbeeld 1 beschreven verlaging van het LVSP in hamsters met cardiomyopathie, zorgwekkend zou vinden. Als argumenten voert hij – samengevat – aan: 1) dat een acute daling van LVSP kenmerkend is voor het gebruikte diermodel, ook bij behandeling met een ACE-remmer in monotherapie, 2) dat de verdere verlaging van het LVSP die bij de behandeling van hartfalen op kan treden geen probleem is, wanneer het LVSP geleidelijk wordt verlaagd en nauw in de gaten wordt gehouden, en 3) dat het LVSP na de acute fase weer zou kunnen verhogen. Dit alles kan echter niet afdoen aan de stelling van de deskundigen van Novartis dat een verlaging van het LVSP niet zonder meer als een positief behandelresultaat kan worden aangemerkt als een patiënt al een laag LVSP heeft. Dit is van belang, omdat, naar Burnier erkent (in par. 8 van zijn eerste verklaring), een laag LVSP bij hartfalen vaak voorkomt.

6.43.3

Synthons deskundige Van Gilst sluit zich aan bij Burnier en benadrukt dat Voorbeeld 1 een significante daling van LVEDP en LVSP laat zien zonder een verandering van hartfrequentie. Ook Stalenhoef schrijft dat de daling van LVEDP en LVSP in Trippodo 1995 en Voorbeeld 1, zonder significante veranderingen in hartslag, wijst op een verbetering van de hartfunctie/een vermindering van de belasting van het aangetaste hart, en daarmee op geschiktheid voor gebruik bij behandeling van hartfalen. Novartis’ deskundige Duncker heeft in reactie hierop in zijn eerste verklaring aangevoerd dat het feit dat de hartslag van de proefdieren niet significant veranderde, niet betekent dat de gemiddelde vakpersoon wist wat er tijdens het acute experiment gebeurde, en wat er op de lange termijn met de hartfunctie gebeurt. Aldus blijven de in r.o. 6.42 weergegeven bezwaren van de deskundigen van Novartis bestaan. Van Gilst heeft op deze verklaring van Duncker gereageerd, maar die reactie biedt het hof onvoldoende helderheid, aangezien Van Gilst op dit punt in wezen de hiervoor weergegeven argumenten uit de eerdere verklaringen van Burnier en hemzelf herhaalt.

6.43.4

Stalenhoef heeft verder verklaard dat Trippodo 1995 laat zien dat angiotensie II blokkade en bradykinine potentiëring synergetisch werkt in de behandeling van hartfalen, en dat dit principe ook geldt voor de combinatie van een ARB en NEP-remmer. Ook deze verklaring overtuigt niet. Zoals Synthons deskundige Burnier verklaart (par. 5 van zijn eerste verklaring), suggereren de resultaten van Voorbeeld 1 juist dat de combinatie van een ACE-remmer met een NEP-remmer bradykinine voldoende potentieerde, omdat
beidestoffen de afbraak van bradykinine tegen gaan. Voorbeeld 1 wijst daarmee juist weg van de vervanging van de ACE-remmer door elke willekeurige ARB, aangezien er in de combinatie ARB/NEP-remmer geen dubbele bradykinine potentiëring optreedt.

6.44

Al met al is het hof, net als de rechtbank, van oordeel dat Trippodo 1995 en Voorbeeld 1 van EP 072 niet duidelijk en ondubbelzinnig een verbeterd effect voor de behandeling van hartfalen openbaren. Om deze reden kan de in Trippodo 1995 en Voorbeeld 1 van EP 072 geopenbaarde combinatie van de ARB irbesartan met de NEP-remmer SQ-28603 niet worden gezien als een reëel uitgangspunt voor de beoordeling van de inventiviteit van EP 728.

Onvoldoende grond voor een redelijke verwachting van succes ten aanzien van andere ARB/NEP-remmer combinaties

6.45

Ten overvloede overweegt het hof dat de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum geen grond had voor een redelijke verwachting van succes ten aanzien van de combinatie van valsartan en sacubitril, zelfs als veronderstellenderwijs (ten gunste van Synthon) zou worden uitgegaan a) van de ARB irbesartan met de NEP-remmer SQ-28603 voor de behandeling van specifiek hartfalen als meest nabije stand van de techniek, en b) van het door Synthon geformuleerde objectief technisch probleem. Het hof licht dit als volgt toe.

6.45.1

De gemiddelde vakpersoon zou, startend vanuit de combinatie van de ARB irbesartan met de NEP-remmer SQ-28603 onderzoeken of er in de stand van de techniek aanwijzingen te vinden waren dat ook andere combinaties van ARB’s en NEP-remmers effectief kunnen zijn. De vakpersoon zou in dat onderzoek EP 361 en de in r.o. 6.25.1-6.25.9 genoemde documenten betrekken. Uit deze stukken zou hij, zoals reeds overwogen, opmaken dat zowel ARB’s als NEP-remmers onderling verschilden en dat hij er niet van uit kon gaan dat zij inwisselbaar waren.

6.45.2

Daarnaast zou de gemiddelde vakpersoon in zijn onderzoek publicaties over irbesartan betrekken. Hij zou uit Ping 2000, Fukuhara 2001 en Mancia 2001 opmaken dat irbesartan in verschillende onderzoeken beter presteerde dan andere sartanen, dat irbesartan duale werking had en dat de betere prestaties van irbesartan daarmee geassocieerd werden. Ook op grond van deze kennis zou de gemiddelde vakpersoon er niet van uitgaan dat de in Trippodo 1995 en EP 072 beschreven resultaten met irbesartan ook zouden worden bereikt met andere ARB’s zonder duale werking.

6.45.3

Gelet op de verschillen tussen NEP-remmers (zie r.o. 6.25.8), zou de gemiddelde vakpersoon verder betwijfelen of de in Trippodo 1995 en EP 072 beschreven resultaten met SQ-28603 ook zouden worden bereikt met andere NEP-remmers, meer in het bijzonder met sacubitril. In dit verband is van belang dat de NEP-remmer SQ-28603 (naar de onbestreden stelling van Novartis’ deskundige Danser) een thiol-remmer is, terwijl Sacubitril een carboxyl remmer is.

6.45.4

Aldus zou de gemiddelde vakpersoon er op de prioriteitsdatum niet van uitgaan dat de resultaten die waren waargenomen met de combinatie van de ARB irbesartan met de NEP-remmer SQ-28603 ook zouden gelden voor de combinatie van iedere andere ARB met iedere andere NEP-remmer. Trippodo 1995 en EP 072 bieden, in het licht van de stand van de techniek, geen wetenschappelijke basis voor die aanname.

6.45.5

Voor zover de gemiddelde vakpersoon in Trippodo 1995 en EP 072 al aanleiding zou zien om te onderzoek of alternatieve ARB/NEP-remmer combinaties succesvol zouden zijn, zou hij dit onderzoek niet doen met een redelijke verwachting van succes. Daarnaast zou hij ook hier geen neutrale ‘
try and see’ houding aannemen. Het hof verwijst naar het in r.o. 6.28-6.32 overwogene.

Conclusie Trippodo 1995 en EP 072

6.46

Het voorgaande leidt tot de conclusie dat de op Trippodo 1995 en EP 072 gebaseerde inventiviteitsaanvallen van Synthon falen.

Inventiviteit van EP 728, uitgaande van valsartan monotherapie

6.47

Partijen zijn het er over eens dat valsartan monotherapie kwalificeert als een geschikt uitgangspunt om de inventiviteit van EP 728 te beoordelen.

6.48

Novartis beperkt dit uitgangspunt tot valsartan monotherapie bij
hypertensie, aangezien de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum wist dat valsartan daarvoor succesvol werd gebruikt. Het hof volgt Novartis hierin niet. Zoals Synthon stelt, behoorde blijkens ESC 2001 tot de algemene vakkennis van de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum immers ook dat ARB’s succesvol konden worden ingezet bij de behandeling van hartfalen. Er was dus geen aanleiding voor de vakpersoon om zijn onderzoek, werkend vanuit valsartan monotherapie, te beperken tot de behandeling van hypertensie. Dat er op de prioriteitsdatum nog geen ARB’s waren goedgekeurd voor de behandeling van hartfalen, doet hier niet aan af. Synthon voert dan ook terecht aan dat uit moet worden gegaan van de behandeling met valsartan monotherapie bij
hypertensie en/of hartfalen.

6.49

Partijen gaan er allebei van uit dat het verschilkenmerk met EP 728 is dat valsartan gecombineerd wordt met sacubitril. Het technisch effect daarvan is een verbeterde behandeling voor hypertensie en hartfalen (zie r.o. 6.19). Het objectief technisch probleem ziet dus op het verschaffen van een verbetering ten opzichte van valsartan monotherapie.

6.5

Synthon stelt dat de gemiddelde vakpersoon, uitgaande van valsartan monotherapie, ter oplossing van het objectief technisch probleem op de prioriteitsdatum zou kiezen voor een combinatietherapie van valsartan met een NEP-remmer, meer in het bijzonder sacubitril, met een redelijke verwachting van succes. Het hof volgt Synthon hierin niet. Daarvoor is het volgende redengevend.

6.51

De gemiddelde vakpersoon wist op de prioriteitsdatum dat NEP-remmers niet alleen vaatverwijdend, maar ook vaatvernauwend werkten, door (onder meer) bradykinine en endotheline-1 potentiëring (zie r.o. 3.23). Volgens Synthon zelf (onder meer punt 21 memorie van grieven) was potentiëring van bradykinine verder verantwoordelijk voor bijwerkingen als prikkelhoest en – in zeldzame gevallen – angio-oedeem (zie r.o. 3.29). Dat NEP-remmers bradykinine potentiëren pleitte in dit licht tegen de keuze van een NEP-remmer als combinatiepartner van valsartan.

6.52

Daarbij komt dat Voorbeeld 1 van EP 072 niet duidelijk en ondubbelzinnig een verbeterd effect openbaarde bij de behandeling van hamsters hartfalen met irbesartan, een ARB, en SQ-28603, een NEP-remmer, terwijl uit Voorbeeld 2 bleek dat in elk geval bij ‘1K-1C honden’ behandeling met de combinatie van irbesartan en SQ-28603 slechter presteerde dan behandeling met irbesartan in monotherapie en vergelijkbaar met toediening van alleen het vehikel (zie r.o. 6.25.3-6.25.4 en 6.41-6.44). Ook hierin vond de gemiddelde vakpersoon geen aansporing om de ARB valsartan te combineren met een NEP-remmer.

6.53

Bovendien waren er op de prioriteitsdatum vele andere stoffen die de gemiddelde vakpersoon met valsartan kon combineren. Novartis voert terecht aan dat in de stand van de techniek combinaties waren geopenbaard van ARB’s met diuretica, ACE-remmers en bètablokkers. Zo noemen de tot de algemene vakkennis van de gemiddelde vakpersoon behorende publicaties NIH 1997 en WHO 1999 uitdrukkelijk de combinatie van ARB’s met een diuretica. In het eveneens tot de algemene vakkennis van de gemiddelde vakpersoon behorende ESC 2001 wordt de combinatie van ARB’s met ACE-remmers beschreven.

6.54

De gemiddelde vakpersoon zou, uitgaande van valsartan monotherapie, ook Cohn 2001 en Conlin 2000 in zijn onderzoek betrekken. Deze artikelen rapporteren immers over combinatietherapie met valsartan. Cohn 2001 rapporteert over een positief effect van de combinaties valsartan met een ACE-remmer en valsartan met een bètablokker. Conlin 2000 beschrijft verbeterde effecten van ARB/diuretica combinaties, in vergelijking met ARB monotherapie.

6.55

Omdat de gemiddelde vakpersoon bij de keuze uit verschillende ongelijkwaardige mogelijkheden zou kiezen voor de oplossing waarvan hij het beste resultaat verwacht, volgt uit het voorgaande dat de gemiddelde vakpersoon – als hij op de prioriteitsdatum al een combinatietherapie met valsartan overwoog – op zoek zou gaan naar een combinatie met een diureticum, een ACE-remmer of een bètablokker en niet naar een combinatie met een NEP-remmer.

6.56

Bovendien kan Synthon niet worden gevolgd in haar stelling dat de gemiddelde vakpersoon, als hij op de prioriteitsdatum toch een NEP-remmer als combinatiepartner zou hebben gekozen, uit zou zijn gekomen op sacubitril, met een redelijke verwachting van succes. Het hof verwijst naar het in hiervoor in r.o. 6.30-6.32 overwogene.

6.57

Op grond van het voorgaande faalt ook de op valsartan monotherapie gebaseerde inventiviteitsaanval van Synthon.

Inventiviteit van EP 728, uitgaande van de combinatie van ACE-remming en NEP-remming

6.58

Synthon stelt dat ook ‘
de combinatie van ACE-remming en NEP-remming’ kwalificeert als meest nabije stand van de techniek. Zij verwijst daarbij niet naar een specifiek document waarbij een combinatie van een ACE-remmer met een NEP-remmer wordt geopenbaard, maar betoogt dat deze combinatie een geschikt uitgangspunt is, omdat op de prioriteitsdatum de combinatie van ACE- en NEP-remming tot de stand van de techniek behoorde en veelvuldig werd onderzocht voor de behandeling van hartfalen. Zij verwijst in dit verband naar Trippodo 1995 en Frishman 2000.

6.59

Dit standpunt faalt. In het voorgaande is reeds overwogen dat de gemiddelde vakpersoon uit de stand van de techniek met betrekking tot de combinatie van ACE- en NEP-remming niet zou afleiden dat de combinatie van ARB’s en NEP-remmers effectief zou zijn. Novartis voert verder terecht aan dat Synthon, door vasopeptidase-remmers bij het uitgangspunt ‘
de combinatie van ACE-remming en NEP-remming’ te betrekken, twee verschillende uitvoeringsvormen van ACE- en NEP-remming combineert. Dit alles maakt ‘
de combinatie van ACE-remming en NEP-remming’ ongeschikt als meest nabije stand van de techniek.

6.6

Ten overvloede overweegt het hof het volgende. Als het hof veronderstellenderwijs (in het voordeel van Synthon) toch uitgaat van de combinatie van ACE-remming met NEP-remming, is de verschilmaatregel met conclusie 1 van EP 728 (de enige onafhankelijke conclusie), de vervanging van de ACE-remmer door valsartan en de keuze voor de NEP-remmer sacubitril. Het technisch effect daarvan is zoals Synthon stelt: ‘
het verminderen van het risico op bijwerkingen, specifiek het risico op angio-oedeem en prikkelhoest’. Dit is in lijn met paragraaf [0016] van de beschrijving van EP 728. Het objectief technisch probleem kan dan worden geformuleerd als: ‘
het verschaffen van een alternatieve therapie voor de behandeling van hartfalen (en/of hypertensie) die minder bijwerkingen (in de vorm van angio-oedeem en/of prikkelhoest) veroorzaakt’. Er is geen reden om daaraan toe te voegen dat het moet gaan om een alternatieve therapie met een NEP-remmer, zoals Synthon doet. Dat zou een pointer vormen naar de oplossing, wat leidt tot hindsight.

6.61

Synthon stelt dat het op de prioriteitsdatum, uitgaande van ACE- en NEP-remming en op zoek naar een alternatieve therapie voor hartfalen die minder bijwerkingen veroorzaakt, voor de gemiddelde vakpersoon voor de hand lag om de combinatie van een ARB en een NEP-remmer te onderzoeken, met een redelijke succesverwachting. Die stelling faalt om de volgende redenen:

6.61.1

Op zoek naar alternatieven, zou de gemiddelde vakpersoon uit literatuur over de combinatie van ACE- en NEP-remming opmaken dat ervaringen die waren opgedaan met het combineren van ACE-remmers met NEP-remmers, niet meebrachten dat de combinatie van ARB’s en NEP-remmers effectief zou zijn (zie r.o. 6.25.9). Ook zou de gemiddelde vakpersoon uit Trippodo 1995 opmaken dat daarin niet duidelijk en ondubbelzinnig een positief effect van de combinatie van de ARB irbesartan met de NEP-remmer SQ-28603 in hamsters met hartfalen werd geopenbaard (zie r.o. 6.41-6.44). Hij zou er dus niet zonder meer van uitgaan dat ACE-remmers uit de combinatie ACE- en NEP-remming met succes zouden kunnen worden vervangen door ARB’s.

6.61.2

De bijwerkingen angio-oedeem en prikkelhoest die bij gecombineerde ACE- en NEP-remming optraden, werden op de prioriteitsdatum geassocieerd met een verhoging van de bradykininespiegel. Gemotiveerd deze bijwerkingen tegen te gaan, zou de gemiddelde vakpersoon onderzoek doen naar de verhoging van de bradykininespiegel bij deze behandeling. Hierbij zou hij uit Trippodo 1995 opmaken dat niet alleen ACE-remmers, maar ook NEP-remmers bradykinine potentiëren. Op grond hiervan zou de vakpersoon dus niet uitsluitend gericht zijn op vervanging van de ACE-remmer uit de combinatie ACE-/NEP-remming, maar vervanging van de NEP-remmer overwegen.

6.61.3

Uit Cohn 2001 zou de gemiddelde vakpersoon opmaken dat de combinatie van valsartan met een ACE-remmer een positief effect had op patiënten met hartfalen. Ook Topol 1999 wees in de richting van het combineren van een ARB met een ACE-remmer.

6.61.4

Het ligt op grond hiervan voor de hand dat de gemiddelde vakpersoon, uitgaande van de combinatie ACE-remmer en NEP-remmer, en gemotiveerd om dubbele bradykininepotentiëring te voorkomen, niet de ACE-remmer, maar de NEP-remmer zou vervangen door een ARB.

6.61.5

Synthon heeft onvoldoende onderbouwd waarom de gemiddelde vakpersoon toch zou kiezen voor vervanging van de ACE-remmer door een ARB. De stellingen dat ACE-remmers bijwerkingen kunnen veroorzaken door bradykinine potentiëring en dat er patiënten zijn die intolerant zijn voor ACE-remmers, volstaan niet in het licht van het feit dat ook NEP-remming bradykinine potentieert, en dat ACE-remmers in richtlijnen voor hypertensie de voorkeur hadden boven ARB’s.

6.62

Overigens geldt ook hier dat de gemiddelde vakpersoon, als hij uitgaande van combinatie van ACE- en NEP-remming op de prioriteitsdatum toch de combinatie ARB en NEP-remming zou hebben onderzocht, niet met een redelijke verwachting van succes zou uitkomen op de combinatie van valsartan en sacubitril. Het hof verwijst wederom naar het in hiervoor in r.o. 6.28-6.32 en overwogene.

6.63

De conclusie luidt dat ook de op ‘de combinatie ACE-remming en NEP-remming’ gebaseerde inventiviteitsaanval faalt.

Inventiviteit van EP 728, uitgaande van WO 348

6.64

WO 348 claimt een vasopeptidase-remmer, in monotherapie en in combinatie met andere farmaceutische stoffen, voor de behandeling van geïsoleerde systolische hypertensie. Er wordt een reeks aan mogelijke combinatiepartners genoemd, met het diureticum hydrochlorothiazide als voorkeurscombinatie. Ook valsartan wordt genoemd als een mogelijk met een vasopeptidase-remmer te combineren stof.

6.65

Het hof volg Synthon niet in haar ten pleidooie verwoorde stelling dat hiermee een combinatie van valsartan met een NEP-remmer wordt geopenbaard, waarbij de NEP-remmer de vorm van een vasopeptidase remmer zou hebben. Met die stelling miskent Synthon dat een vasopeptidase-remmer niet alleen NEP, maar ook ACE remt, en bovendien dat een vasopeptidase-remmer zich onderscheidt van de combinatie ACE-remmer/NEP-remmer doordat het gaat om een molecuul met een enkele binding, waardoor zowel ACE als NEP wordt geremd.

6.66

Synthon betoogt dat de conclusies van EP 728 het toevoegen van aanvullende stoffen aan de combinatie van valsartan en sacubitril niet uitsluit, zodat het mogelijk is dat de combinatie valsartan en sacubitril ook nog een ACE-remmer bevat. Het enige verschilkenmerk is dan de keuze voor sacubitril als NEP-remmer. Uitgaande van WO 348 formuleert Synthon het objectief technisch probleem daarom als ‘
het verschaffen van een alternatieve/specifieke NEP-remmer voor de combinatie met valsartan voor de behandeling van hartfalen’. Zij stelt dat de keuze voor sacubitril op de prioriteitsdatum voor de hand lag, omdat elke NEP-remmer als alternatief voor de hand lag.

6.67

Ook dit betoog faalt. Met de vervanging van de duaal werkende vasopeptidase-remmer door een ‘losse’ NEP-remmer, wordt het hele principe van de vasopeptidase-remmer immers terzijde gesteld. Het hof is daarom met Novartis van oordeel dat WO 348 niet geschikt is als uitgangspunt voor de beoordeling van de inventiviteit van EP 728.

6.68

Bovendien geldt ook hier dat Synthon er in haar verdere argumentatie ten onrechte van uitgaat dat het voor de hand ligt dat de gemiddelde vakpersoon op de prioriteitsdatum valsartan zou combineren met sacubitril, met een redelijke verwachting van succes. Dit standpunt faalt om de in r.o. 6.28-6.32 genoemde redenen.

6.69

De conclusie luidt dat ook de op WO 348 gebaseerde inventiviteitsaanval van Synthon faalt.

Conclusie en proceskosten

6.7

De conclusie luidt dat de grieven falen. Daarom zal het hof het vonnis bekrachtigen.

6.71

Het hof zal Synthon als de in het ongelijk gestelde partij veroordelen in de proceskosten van het hoger beroep. Het hof zal deze, nu sprake is van een vooruitgeschoven nietigheidsverweer, conform artikel 1019h Rv begroten. Partijen hebben afgesproken dat de proceskosten in hoger beroep € 150.000,- bedragen. Dit bedrag is gelijk aan het Indicatietarief voor een complexe octrooizaak, hetgeen naar het oordeel van het hof in overeenstemming is met de aard van de zaak. Mede gelet op de overeenstemming tussen partijen begroot het hof de kosten aan de zijde van Novartis op dit bedrag. Conform het in de memorie van antwoord neergelegde – onbestreden – verzoek, zal het hof bepalen dat Synthon wettelijke rente verschuldigd is over de proceskosten en de kostenveroordeling uitvoerbaar bij voorraad verklaren.

7.Beslissing

Het hof:

bekrachtigt het vonnis van de rechtbank Den Haag van 25 oktober 2023;
veroordeelt Synthon in de kosten van de procedure in hoger beroep, aan de zijde van Novartis begroot op € 150.000,-, vermeerderd met de wettelijke rente over deze kosten als Synthon deze niet binnen veertien dagen na heden heeft betaald;
bepaalt dat als Synthon niet binnen veertien dagen na aanschrijving aan de uitspraak heeft voldaan en dit arrest vervolgens wordt betekend, Synthon de kosten van die betekening moet betalen, plus extra nakosten van € 92,-, vermeerderd met de wettelijke rente over deze kosten als Synthon deze niet binnen veertien dagen na betekening heeft betaald.
verklaart dit arrest uitvoerbaar bij voorraad voor zover het de kostenveroordeling betreft;
wijst af wat in hoger beroep meer of anders is gevorderd.

Dit arrest is gewezen door mr. J.I. de Vreese-Rood, mr. M.Y. Bonneur en mr. R. Kalden en in het openbaar uitgesproken op 18 november 2025 in aanwezigheid van de griffier.

Geldigheid van Europees octrooi EP 1 467 728 voor combinatie van valsartan en sacubitril

Uitspraak

GERECHTSHOF DEN HAAG

1.De zaak in het kort

2.Procesverloop in hoger beroep

3.Feitelijke achtergrond

Partijen

3.The pharmaceutical composition of claim 1 further comprising a diuretic.

4.Kit die in afzonderlijke houders in een enkele verpakking farmaceutische

4.Procedure bij de rechtbank

5.Vordering in hoger beroep

6.Beoordeling in hoger beroep

Bevoegdheid

7.Beslissing

Voetnoten