Uitspraak
201103523/1/A3.
Datum uitspraak: 20 februari 2013
AFDELING
BESTUURSRECHTSPRAAK
Uitspraak op de hoger beroepen van:
1. het College ter beoordeling van geneesmiddelen (hierna: het CBG),
2. de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid Novartis Pharma B.V., gevestigd te Arnhem,
appellanten,
tegen de uitspraak van de rechtbank Arnhem van 11 februari 2011 in zaak nr. 07/5371 in het geding tussen:
Novartis
en
het CBG.
Procesverloop
Bij onderscheiden besluiten van 5 en 11 april 2007 heeft het CBG de in die besluiten vermelde ciclosporine bevattende geneesmiddelen van Actavis Group hf., Pharmachemie B.V. en Heumann Pharma GmbH ingeschreven in het register als bedoeld in artikel 3 van Pro de tot 1 juli 2007 geldende Wet op de geneesmiddelenvoorziening. Deze inschrijvingen zijn ingevolge artikel 117, vijfde lid, van de Geneesmiddelenwet (hierna: Gmw) per 1 juli 2007 gelijkgesteld met handelsvergunningen als bedoeld in die wet.
Bij besluit van 25 oktober 2007 heeft het CBG het door Novartis tegen de verlening van die handelsvergunningen gemaakte bezwaar ongegrond verklaard.
Bij uitspraak van 11 februari 2011 heeft de rechtbank het door Novartis daartegen ingestelde beroep gegrond verklaard en het besluit van 25 oktober 2007 vernietigd voor zover daarbij de aan Heumann verleende handelsvergunningen zijn gehandhaafd. Deze uitspraak is aangehecht.
Tegen deze uitspraak hebben het CBG en Novartis hoger beroep ingesteld.
Het CBG en Novartis hebben verweerschriften ingediend.
Actavis heeft op de voet van artikel 8:26, eerste lid, van de Algemene wet bestuursrecht (hierna: de Awb) als partij aan het geding deelgenomen en een schriftelijke uiteenzetting gegeven over de hoger beroepen.
Bij beslissing van 28 april 2011 heeft het CBG opnieuw beslist op het bezwaar van Novartis tegen de aan Heumann verleende handelsvergunningen en dat bezwaar gegrond verklaard.
De rechtbank heeft het door Novartis daartegen ingestelde beroep doorgezonden naar de Afdeling.
Daartoe in de gelegenheid gesteld, heeft Novartis een nadere schriftelijke uiteenzetting gegeven over de beslissing van 28 april 2011.
Bij brieven van 21 april 2011 en 26 april 2012 heeft het CBG verzocht om toepassing van artikel 8:29 van Pro de Awb op een aantal door hem aan de Afdeling gezonden stukken. De Afdeling, beslissend in andere en enkelvoudige samenstelling, heeft beperking van de kennisneming gerechtvaardigd geoordeeld. Partijen hebben de Afdeling toestemming verleend als bedoeld in artikel 8:29, vijfde lid, van de Awb om mede op grondslag van die stukken uitspraak te doen.
Bij brief van 27 december 2012 heeft het CBG nog twee stukken aan de Afdeling gezonden en verzocht om toepassing van artikel 8:29 van Pro de Awb op die stukken.
De Afdeling heeft de zaak ter zitting behandeld op 7 januari 2013, waar het CBG, vertegenwoordigd door mr. J.A.E. van der Jagt-Jobsen, advocaat te Den Haag, bijgestaan door dr. M. Maliepaard, senior klinisch beoordelaar bij het CBG, en Novartis, vertegenwoordigd door mr. A.J.H.W.M. Versteeg, advocaat te Amsterdam, zijn verschenen.
Voorts is ter zitting Actavis, vertegenwoordigd door mr. W. Pors, advocaat te Den Haag, gehoord.
Na de zitting heeft de Afdeling, beslissend in andere en enkelvoudige samenstelling, beperking van de kennisneming van de door het CBG bij de brief van 27 december 2012 gevoegde stukken gerechtvaardigd geoordeeld. Partijen hebben tijdens de zitting, voor het geval beperking van de kennisneming gerechtvaardigd zou zijn, reeds op voorhand de Afdeling toestemming verleend als bedoeld in artikel 8:29, vijfde lid, van de Awb om mede op grondslag van die stukken uitspraak te doen.
Met toestemming van partijen is afgezien van een verdere behandeling van de zaak ter zitting. De Afdeling heeft het onderzoek vervolgens gesloten.
Overwegingen
1. Op 1 januari 2013 is de Wet aanpassing bestuursprocesrecht in werking getreden. Uit het daarbij behorende overgangsrecht volgt dat, nu de aangevallen uitspraak is bekendgemaakt vóór 1 januari 2013, deze moet worden beoordeeld aan de hand van het recht zoals dit gold vóór inwerkingtreding van deze wet.
Ingevolge artikel 6, eerste lid, van Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik (PB 2001 L 311), zoals onder meer gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG, mag een geneesmiddel in een lidstaat slechts in de handel worden gebracht wanneer door de bevoegde autoriteiten van die lidstaat een vergunning voor het in de handel brengen is afgegeven overeenkomstig deze richtlijn.
Ingevolge artikel 8, eerste lid, moet ter verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel een aanvraag worden ingediend bij de bevoegde autoriteit van de lidstaat.
Ingevolge het derde lid, aanhef en onder i, moeten bij de aanvraag de testresultaten worden gevoegd van:
- de farmaceutische (fysisch-chemische, biologische of microbiologische) proeven,
- de preklinische (toxicologische en farmacologische) proeven,
- de klinische proeven.
Ingevolge artikel 10, eerste lid, eerste volzin, is de aanvrager in afwijking van artikel 8, derde lid, onder i, niet gehouden de resultaten van de preklinische en klinische proeven over te leggen indien hij kan aantonen dat het geneesmiddel generiek is ten opzichte van een referentiegeneesmiddel waarvoor sinds ten minste acht jaar in een lidstaat of in de Europese Gemeenschap (thans: Europese Unie) een vergunning in de zin van artikel 6 is Pro verleend.
Ingevolge het tweede lid wordt voor de toepassing van dit artikel verstaan onder:
b) generiek geneesmiddel: een geneesmiddel met dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen en dezelfde farmaceutische vorm, waarvan de biologische equivalentie met het referentiegeneesmiddel is aangetoond in relevante studies inzake biologische beschikbaarheid. De verschillende orale farmaceutische vormen voor directe vrijgifte worden beschouwd als één farmaceutische vorm.
Ingevolge artikel 27, eerste lid, aanhef en onder a, wordt er een coördinatiegroep opgericht om alle vraagstukken in verband met het verlenen van vergunningen voor het in de handel brengen van een geneesmiddel in twee of meer lidstaten overeenkomstig de procedures van hoofdstuk 4 te onderzoeken (procedure voor wederzijdse erkenning en gedecentraliseerde procedure; artikelen 28 tot en met 39).
Ingevolge artikel 28, eerste lid, dient de aanvrager ter verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel in meer dan een lidstaat bij deze lidstaten een aanvraag in op basis van een identiek dossier. Het dossier bevat de in de artikelen 8 en 10 tot en met 11 bedoelde gegevens en bescheiden. De aanvrager verzoekt een van deze lidstaten als "referentielidstaat" op te treden en een beoordelingsrapport over het geneesmiddel op te stellen overeenkomstig het tweede en derde lid.
Ingevolge het tweede lid, erkennen de betrokken lidstaten, indien op het moment van de aanvraag al een vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel is verleend, de vergunning voor het in de handel brengen die door de referentielidstaat is verleend. Daartoe verzoekt de houder van de vergunning voor het in de handel brengen de referentielidstaat een beoordelingsrapport over het geneesmiddel op te stellen of, indien nodig, ieder bestaand beoordelingsrapport bij te werken.
Ingevolge het vierde lid keuren de betrokken lidstaten binnen negentig dagen na ontvangst van de in het tweede lid bedoelde documenten het beoordelingsrapport, de samenvatting van de kenmerken van het product, de etikettering en de bijsluiter goed en stellen de referentielidstaat hiervan in kennis. Deze stelt vast dat algehele instemming is bereikt, sluit de procedure en stelt de aanvrager hiervan in kennis.
Ingevolge het vijfde lid neemt iedere lidstaat waar overeenkomstig het eerste lid een aanvraag is ingediend, binnen dertig dagen na de vaststelling van de algehele instemming een beslissing in overeenstemming met het beoordelingsrapport, de samenvatting van de kenmerken van het product, de etikettering en de bijsluiter, zoals deze zijn goedgekeurd.
Ingevolge artikel 29, eerste lid, motiveert een lidstaat, indien hij het beoordelingsrapport, de samenvatting van de kenmerken van het product, de etikettering en de bijsluiter niet binnen de in artikel 28, vierde lid, bedoelde termijn kan goedkeuren wegens een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid, zijn standpunt uitvoerig en stelt hij de referentielidstaat, de andere betrokken lidstaten en de aanvrager in kennis van zijn redenen. De punten waarover verschil van mening bestaat worden onverwijld aan de coördinatiegroep medegedeeld.
Ingevolge het tweede lid dienen door de Europese Commissie aan te nemen richtsnoeren te definiëren wat een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid is.
Ingevolge het derde lid, eerste volzin, stellen in de coördinatiegroep alle in het eerste lid bedoelde lidstaten alles in het werk om overeenstemming te bereiken over de te nemen maatregelen.
Ingevolge het vierde lid, wordt, indien de lidstaten geen overeenstemming bereiken, dit onverwijld ter kennis gebracht van het agentschap, zulks met het oog op de toepassing van de in de artikelen 32, 33 en 34 bedoelde procedure.
Ingevolge artikel 32, eerste lid, eerste volzin, beraadslaagt, indien naar de procedure van dit artikel wordt verwezen, het Comité en brengt het binnen een termijn van zestig dagen nadat de zaak aan het Comité is voorgelegd, een met redenen omkleed advies uit.
Ingevolge de Richtsnoeren voor de definitie van een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid, als bedoeld in artikel 29, eerste en tweede lid, van Richtlijn 2001/83/EG (PB 2006 C 133; hierna: de Richtsnoeren) kan er met name in de volgende omstandigheden van worden uitgegaan dat aan een geneesmiddel een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid is verbonden:
- werkzaamheid: de gegevens die zijn verstrekt om de therapeutische werkzaamheid bij de voorgestelde indicatie(s), doelpopulatie(s) en voorgestelde doseringsschema's (overeenkomstig de voorgestelde etikettering) aan te tonen, vormen geen deugdelijke wetenschappelijke onderbouwing voor de beweringen over de werkzaamheid; er ontbreekt een sluitend bewijs voor de bio-equivalentie van generieke geneesmiddelen met het referentiegeneesmiddel;
[…].
Ingevolge artikel 1 van Pro de Gmw wordt in deze wet en de daarop rustende bepalingen verstaan onder:
p. referentiegeneesmiddel: een geneesmiddel waarvoor in een lidstaat of door de Europese Gemeenschap een handelsvergunning is verleend en waarnaar bij de aanvraag bij het College om een handelsvergunning wordt verwezen;
q. generiek geneesmiddel: een geneesmiddel waarvan de samenstelling van de werkzame stoffen zowel kwalitatief als kwantitatief dezelfde is als die van het referentiegeneesmiddel, de farmaceutische vorm dezelfde is als die van het referentiegeneesmiddel en de biologische equivalentie met het referentiegeneesmiddel in wetenschappelijke studies inzake biologische beschikbaarheid is aangetoond, dan wel naar zijn aard biologisch equivalent is aan het referentiemiddel;
Ingevolge artikel 40, eerste lid, zoals deze bepaling luidde ten tijde hier van belang, is het verboden een geneesmiddel in het handelsverkeer te brengen zonder handelsvergunning van de Europese Gemeenschap (thans: Europese Unie), verleend krachtens Verordening (EG) nr. 726/2004, of van het CBG, verleend krachtens dit hoofdstuk.
Ingevolge artikel 42, eerste lid, wordt de handelsvergunning door het CBG slechts verleend op aanvraag van een natuurlijk persoon of rechtspersoon die in Nederland of in een andere lidstaat is gevestigd.
Ingevolge het tweede lid wordt bij ministeriële regeling bepaald welke gegevens en bescheiden bij de aanvraag worden overgelegd […]. Farmaceutische, preklinische en klinische informatie maakt deel uit van de over te leggen gegevens en bescheiden.
Ingevolge het vijfde lid, aanhef en onder a, is de aanvrager niet gehouden de resultaten van preklinische en klinische proeven over te leggen indien hij aantoont dat het geneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft generiek is ten opzichte van een referentiegeneesmiddel waarvoor ten minste acht jaren voor de datum van de aanvraag een handelsvergunning is verleend in de Europese Gemeenschap (thans: Europese Unie).
Ingevolge artikel 44, derde lid, worden bij ministeriële regeling, met het oog op de volgtijdelijke of de gelijktijdige verlening van een handelsvergunning voor hetzelfde geneesmiddel in meer dan één lidstaat, regels gesteld met betrekking tot de door de aanvrager en het CBG te volgen procedure.
Ter uitvoering van onder meer de artikelen 42, tweede lid, en 44, derde lid, van de Gmw heeft de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport de Regeling Geneesmiddelenwet vastgesteld (Stcrt. 2007, 123; hierna: de Rgw).
Ingevolge artikel 3.5, eerste lid, dient degene aan wie in een of meer andere lidstaten een handelsvergunning voor een bepaald geneesmiddel is verleend, indien hij dat geneesmiddel ook in Nederland in de handel wil brengen, bij het CBG een aanvraag in om die handelsvergunning te erkennen. De aanvrager dient alsdan te verklaren dat het dossier dat hij bij het CBG indient, identiek is aan de dossiers die hij bij de bevoegde instanties van de andere betrokken lidstaten heeft ingediend.
Ingevolge het tweede lid neemt het CBG een beslissing binnen 90 dagen na het beoordelingsrapport, de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter met betrekking tot het geneesmiddel waarvoor erkenning van de handelsvergunning is aangevraagd, te hebben ontvangen van de bevoegde instantie die bij de verlening van de oorspronkelijke handelsvergunning als referentielidstaat optrad.
Ingevolge het derde lid meldt het CBG, indien hij de in het tweede lid bedoelde documenten goedkeurt en de handelsvergunning erkent, dit aan de bevoegde instantie, bedoeld in het tweede lid, en aan de bevoegde instanties van de andere betrokken lidstaten. Indien het CBG een of meer van die documenten niet kan goedkeuren omdat hij van mening is dat door zodanige goedkeuring een ernstig risico voor de volksgezondheid zou ontstaan, meldt hij dit aan de bevoegde instanties van de betrokken lidstaten en aan de coördinatiegroep. Het CBG houdt bij het doen van deze melding rekening met door de Europese Commissie vastgestelde richtsnoeren hieromtrent.
2. Novartis is sinds 9 november 1994 gerechtigd om het ciclosporine bevattende geneesmiddel Neoral in Nederland in de handel te brengen. Ciclosporine bevattende geneesmiddelen worden onder meer toegepast bij patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan, om afstoting van het getransplanteerde orgaan te voorkomen. Actavis, Pharmachemie en Heumann hebben het CBG verzocht om eveneens ciclosporine bevattende geneesmiddelen in Nederland in de handel te mogen brengen.
Aan Actavis en Pharmachemie zijn in Ierland op 28 januari 2005 handelsvergunningen verleend voor die geneesmiddelen. Voor het verlenen van die handelsvergunningen heeft de bevoegde Ierse autoriteit de zogenoemde verkorte procedure toegepast, als bedoeld in artikel 10 van Pro Richtlijn 2001/83/EG. Daarbij is Neoral van Novartis als referentiegeneesmiddel gebruikt. Aangezien in Ierland reeds handelsvergunningen waren verleend voor de geneesmiddelen van Actavis en Pharmachemie, heeft het CBG bij hen de zogenoemde wederzijdse erkenningsprocedure gevolgd, als bedoeld in artikel 28, tweede lid, van Richtlijn 2001/83/EG, artikel 44, derde lid, van de Gmw en artikel 3.5 van de Rgw. Hierbij is Ierland als referentielidstaat opgetreden. Het CBG heeft de door Ierland verleende handelsvergunningen erkend, wat ertoe heeft geleid dat Actavis de generieke geneesmiddelen Ciclosporine Actavis 25, capsule 25 mg, Ciclosporine Actavis 50, capsule 50 mg, en Ciclosporine Actavis 100, capsule 100 mg, en Pharmachemie de generieke geneesmiddelen Ciclosporine 25 PCH, capsule, Ciclosporine 50 PCH, capsule, en Ciclosporine 100 PCH, capsule, in Nederland in de handel mogen brengen.
Bij Heumann heeft het CBG de zogenoemde nationale procedure gevolgd, als bedoeld in artikel 8 van Pro Richtlijn 2001/83/EG en artikel 42 van Pro de Gmw. In die procedure is eveneens de verkorte procedure toegepast, als bedoeld in artikel 10, eerste lid, van Richtlijn 2001/83/EG en artikel 42, vijfde lid, van de Gmw, met Neoral als referentiegeneesmiddel. Dit heeft geleid tot verlening van een handelsvergunning aan Heumann voor de generieke geneesmiddelen Ciclosporine 25 mg capsules, capsules, Ciclosporine 50 mg capsules, capsules, en Ciclosporine 100 mg capsules, capsules.
3. Novartis heeft tegen de verlening van de handelsvergunningen aan Actavis, Pharmachemie en Heumann bezwaar gemaakt, omdat volgens haar de biologische equivalentie (hierna: bio-equivalentie) van hun geneesmiddelen met het referentiegeneesmiddel Neoral niet genoegzaam is aangetoond en derhalve niet vaststaat dat die geneesmiddelen generiek zijn aan Neoral. Bio-equivalentie houdt in dat de biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen, dat wil zeggen de mate en snelheid waarmee de werkzame stoffen uit de farmaceutische vorm vrijkomen, in het bloed worden opgenomen en beschikbaar worden op de plaats waar hun voornaamste werkzaamheid op is gericht, gelijk is. Dit wordt aangetoond door middel van vergelijkend onderzoek met testpersonen.
4. De rechtbank heeft - kort samengevat - overwogen dat het besluit van 25 oktober 2007, voor zover daarbij de aan Heumann verleende handelsvergunningen zijn gehandhaafd, onvoldoende zorgvuldig is voorbereid en daardoor ondeugdelijk is gemotiveerd. Voor zover dat besluit betrekking heeft op de aan Actavis en Pharmachemie verleende handelsvergunningen kan het naar het oordeel van de rechtbank in rechte stand houden.
Het hoger beroep van het CBG richt zich tegen het eerste oordeel van de rechtbank, het hoger beroep van Novartis tegen het tweede.
De handelsvergunningen van Heumann
5. Het CBG betoogt dat de rechtbank niet heeft onderkend dat Novartis geen belang meer had bij haar beroep voor zover dat zag op de aan Heumann verleende handelsvergunningen. Daartoe voert het aan dat het die vergunningen bij besluit van 24 september 2010 reeds heeft geschorst. Die schorsing is het gevolg van de uitkomst van een andere wederzijdse erkenningsprocedure voor een ciclosporine bevattend geneesmiddel, Ciclosporine IDL. In die procedure heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (het Comité bedoeld in artikel 32 van Pro Richtlijn 2001/83/EG; hierna: het CHMP) geoordeeld dat de bio-equivalentie van dat geneesmiddel met het referentiegeneesmiddel onvoldoende was aangetoond. De Europese Commissie heeft vervolgens bij besluit van 22 juli 2010 betreffende de vergunningen voor het in de handel brengen van "Ciclosporine IDL en verwante namen", geneesmiddelen voor menselijk gebruik die de werkzame stof "ciclosporine" bevatten (PB 2010 C 295) gelast dat alle nationale handelsvergunningen voor dat geneesmiddel worden geschorst. Omdat de geneesmiddelen van Heumann een exacte kopie zijn van dat geneesmiddel, heeft het CBG de handelsvergunningen van Heumann eveneens geschorst.
Heumann is tegen die schorsing niet in rechte opgekomen. Daarmee is volgens het CBG bereikt wat Novartis met het instellen van haar beroep wilde bereiken, namelijk dat Heumann haar ciclosporine bevattende geneesmiddelen niet in de handel mag brengen. Eerst indien het CBG in de toekomst besluit de schorsing op te heffen, heeft Novartis weer een actueel belang. Zij kan dan rechtsmiddelen aanwenden tegen het besluit tot opheffing van de schorsing, aldus het CBG.
5.1. Voor een inhoudelijke behandeling van een beroep is vereist dat de insteller daarvan daarbij een actueel en reëel belang heeft. Daarvoor geldt dat het doel dat een appellant voor ogen staat met het instellen van het beroep moet kunnen worden bereikt en voor hem feitelijk van betekenis moet zijn.
Novartis heeft met haar beroep beoogd dat het besluit van 25 oktober 2007 wordt vernietigd, het besluit van 11 april 2007 wordt herroepen en het verzoek van Heumann om ciclosporine bevattende geneesmiddelen in de handel te brengen alsnog wordt afgewezen. Dat doel kon ten tijde van de behandeling van het beroep, ondanks de schorsing van het besluit van 11 april 2007 waarbij de handelsvergunningen zijn verleend, nog steeds worden bereikt. Bovendien was dat doel feitelijk van betekenis voor Novartis, nu een afwijzing van het verzoek om handelsvergunningen voor haar een gunstiger resultaat oplevert dan een enkele schorsing van die vergunningen. Een afwijzing heeft verstrekkender gevolgen dan een schorsing. Voorts heeft een afwijzing voor Novartis als voordeel dat zij niet hoeft af te wachten of en zo ja wanneer de schorsing wordt opgeheven om vervolgens opnieuw rechtsmiddelen aan te wenden. De rechtbank heeft derhalve terecht overwogen dat de schorsing van de handelsvergunningen niet meebrengt dat Novartis geen belang heeft bij een inhoudelijke beoordeling van haar beroep tegen dit deel van het besluit van 25 oktober 2007.
Het betoog faalt.
6. Het CBG betoogt voorts dat de rechtbank buiten de omvang van het geschil is getreden door te overwegen dat het CBG niet in redelijkheid heeft kunnen concluderen dat de ciclosporine bevattende geneesmiddelen van Heumann dezelfde farmaceutische vorm hebben als het referentiegeneesmiddel, in wezen gelijkwaardig zijn aan het referentiegeneesmiddel en niet aanzienlijk daarvan verschillen in veiligheid en doeltreffendheid. Volgens het CBG heeft de rechtbank miskend dat Novartis in de bezwaar- en beroepsprocedure alleen gronden heeft aangevoerd over de wijze waarop bio-equivalentie tussen de geneesmiddelen van Heumann en het referentiegeneesmiddel Neoral is aangetoond, zodat haar oordeel alleen daarop betrekking mocht hebben.
6.1. Uit artikel 1, onder q, van de Gmw, dat een implementatie is van artikel 10, tweede lid, onder b, van Richtlijn 2001/83/EG, volgt dat er drie criteria zijn om te beoordelen of een geneesmiddel generiek is: de samenstelling van de werkzame stoffen van dat geneesmiddel moet zowel kwalitatief als kwantitatief dezelfde zijn als die van het referentiegeneesmiddel, de farmaceutische vorm ervan moet dezelfde zijn als die van het referentiegeneesmiddel en het geneesmiddel moet bio-equivalent zijn met het referentiegeneesmiddel.
Het CBG voert terecht aan dat de beroepsgronden van Novartis alleen betrekking hebben op de bio-equivalentie. De rechtbank heeft daarover overwogen dat de conclusie van het CBG dat de geneesmiddelen van Heumann bio-equivalent zijn met het referentiegeneesmiddel niet is gebaseerd op deugdelijk onderzoek. Anders dan de rechtbank lijkt te veronderstellen, volgt uit het arrest van Hof van Justitie van 3 december 1998, C-368/96, Generics, en dat van 29 april 2004, C-106/01, Novartis, (www.curia.europa.eu) niet dat de omstandigheid dat de bio-equivalentie niet is aangetoond, tevens betekent dat de farmaceutische vorm niet dezelfde is. In die arresten, waarbij de uitleg van een voorloper van Richtlijn 2001/83/EG ter beoordeling voorlag, heeft het Hof juist overwogen dat een geneesmiddel aan elk van de bovenvermelde drie criteria moet voldoen om "in wezen gelijkwaardig" (thans: generiek) te zijn aan het referentiegeneesmiddel. Die criteria zijn derhalve van elkaar te onderscheiden en vergen een eigen beoordeling.
Gelet op het voorgaande betoogt het CBG terecht dat de rechtbank in strijd met artikel 8:69, eerste lid, van de Awb buiten de grenzen van het aan haar voorgelegde geschil is getreden door een oordeel te geven over de farmaceutische vorm van het geneesmiddel van Heumann en het referentiegeneesmiddel. Dit leidt echter niet tot een vernietiging van de aangevallen uitspraak om die reden, aangezien het CBG het oordeel van de rechtbank over de bio-equivalentie in hoger beroep niet heeft bestreden en dat oordeel de gegrondverklaring van het beroep en de vernietiging van het besluit van 25 oktober 2007, voor zover dat ziet op de aan Heumann verleende handelsvergunningen, zelfstandig kan dragen.
6.2. Gelet op het voorgaande, behoeft het subsidiaire betoog van het CBG dat het oordeel van de rechtbank ook inhoudelijk niet juist is, nu de farmaceutische vorm van zowel de geneesmiddelen van Heumann als het referentiegeneesmiddel ‘Capsule, zacht’ bestemd voor oraal gebruik is, geen bespreking.
De handelsvergunningen van Actavis en Pharmachemie
7. Zoals hiervoor onder 2. overwogen zijn aan Actavis en Pharmachemie in Ierland reeds op 28 januari 2005 handelsvergunningen verleend voor hun geneesmiddelen en heeft het CBG daarom voor hun aanvragen de wederzijdse erkenningsprocedure gevolgd, waarbij Ierland als referentielidstaat is opgetreden.
8. Novartis betoogt dat de rechtbank, door te overwegen dat voor het CBG geen ruimte bestond om bij toepassing van de wederzijdse erkenningsprocedure opnieuw te toetsen of is aangetoond dat het betrokken geneesmiddel generiek is, een onjuist toetsingskader heeft toegepast. Volgens haar heeft de rechtbank miskend dat het CBG in die procedure diende te beoordelen of door goedkeuring van het Ierse beoordelingsrapport een ernstig risico voor de volksgezondheid zou ontstaan en in dat kader de bio-equivalentie - die van belang is voor het vaststellen of een geneesmiddel generiek is - van de geneesmiddelen had moeten beoordelen. Daartoe voert zij aan dat volgens de Richtsnoeren een ernstig risico voor de volksgezondheid aanwezig kan zijn indien sluitend bewijs voor bio-equivalentie van generieke geneesmiddelen met het referentiegeneesmiddel ontbreekt. Het CBG had derhalve moeten onderzoeken of dat sluitende bewijs in dit geval aanwezig was. Dit geldt volgens Novartis temeer nu ten tijde van de besluitvorming bij de Coördinatiegroep voor wederzijdse erkenning en decentrale procedures voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (de coördinatiegroep bedoeld in artikel 27, eerste lid, aanhef en onder a, van Richtlijn 2001/83/EG; hierna: de CMDh) discussie bestond over het aantonen van bio-equivalentie bij ciclosporine bevattende geneesmiddelen onder niet-nuchtere omstandigheden.
Volgens Novartis kan het door de Ierse autoriteit in de wederzijdse erkenningsprocedure overgelegde beoordelingsrapport niet als sluitend bewijs voor bio-equivalentie dienen, nu dat alleen steunt op een bio-equivalentiestudie uitgevoerd onder nuchtere omstandigheden. Het CBG had volgens haar - zo dat al mogelijk is in een wederzijdse erkenningsprocedure - van Actavis en Pharmachemie dienen te verlangen dat zij alsnog een bio-equivalentiestudie zouden verrichten na toediening van voedsel en niet mogen volstaan met een voedselinteractiestudie, hetgeen wordt bevestigd door het advies van het CHMP en het daaropvolgende besluit van de Europese Commissie van 22 juli 2010. De rechtbank is hieraan ten onrechte voorbijgegaan en heeft ten onrechte de bewijslast om aan te tonen dat een ernstig risico voor de volksgezondheid bestaat bij haar gelegd, aldus Novartis.
8.1. Het Hof van Justitie heeft in het arrest van 16 oktober 2008, C-452/06, Synthon, punten 23-33, (www.curia.europa.eu) overwogen dat artikel 28 van Pro Richtlijn 2001/83/EG zich ertegen verzet dat een lidstaat waarbij een aanvraag om een wederzijdse erkenning van een door een andere lidstaat volgens de verkorte procedure afgegeven handelsvergunning is ingediend, die aanvraag kan afwijzen op de grond dat het betrokken geneesmiddel niet in wezen gelijkwaardig (generiek) is aan het in die handelsvergunning bedoelde referentiegeneesmiddel. Volgens het Hof volgt uit artikel 28, vierde lid, van Richtlijn 2001/83/EG duidelijk dat het bestaan van een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid in de zin van artikel 29, eerste lid, van die richtlijn de enige reden is die een lidstaat mag inroepen om zich te verzetten tegen de erkenning van een door een andere lidstaat verleende handelsvergunning. Een lidstaat kan de wezenlijke gelijkwaardigheid van het betrokken geneesmiddel en het referentiegeneesmiddel derhalve niet opnieuw aan de orde stellen om een andere reden dan een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid. In die zin beschikt de betrokken lidstaat over een zeer beperkte beoordelingsmarge, aldus de Advocaat-Generaal in zijn conclusie bij dat arrest.
Gelet op deze uitleg van artikel 28 van Pro Richtlijn 2001/83/EG, welke bepaling via artikel 44, derde lid, van de Gmw is geïmplementeerd in artikel 3.5 van de Rgw, heeft de rechtbank terecht overwogen dat voor het CBG slechts de mogelijkheid bestond om niet tot erkenning van de door Ierland verleende handelsvergunningen over te gaan indien het een of meer van de in het tweede lid van artikel 3.5 van de Rgw genoemde documenten niet kon goedkeuren, omdat het van mening was dat door die goedkeuring een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid zou ontstaan. De rechtbank heeft vervolgens terecht beoordeeld of het CBG ten tijde van het besluit van 25 oktober 2007 met inachtneming van de Richtsnoeren in redelijkheid tot de conclusie had moeten komen dat een zodanig risico in dit geval aanwezig was. Er bestaat dan ook geen grond voor het oordeel dat de rechtbank een onjuist toetsingskader heeft toegepast.
8.2. Volgens de inleiding van de Richtsnoeren zijn deze bedoeld om nader te definiëren in welke uitzonderlijke gevallen een lidstaat die is betrokken bij een procedure voor wederzijdse erkenning kan weigeren een handelsvergunning te erkennen wegens een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid. Van een lidstaat wordt niet verwacht dat hij beoordeelt of die handelsvergunning kan worden verbeterd, maar dat hij duidelijk en goed gemotiveerd aangeeft waarom een erkenning een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid oplevert. Zoals Novartis terecht aanvoert, is het ontbreken van een sluitend bewijs voor de bio-equivalentie van de betrokken geneesmiddelen met het referentiegeneesmiddel één van de in de Richtsnoeren genoemde uitzonderlijk gevallen waarbij ervan kan worden uitgegaan dat aan een geneesmiddel een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid is verbonden.
Het CBG heeft zich op het standpunt gesteld dat dergelijk sluitend bewijs voor de geneesmiddelen van Actavis en Pharmachemie niet ontbreekt. Uit de door het CBG overgelegde stukken blijkt dat Actavis en Pharmachemie bij hun aanvragen in Ierland bio-equivalentiestudies, uitgevoerd onder nuchtere omstandigheden, hebben overgelegd. In de beoordelingsrapporten die de bevoegde Ierse autoriteit naar aanleiding van die aanvragen heeft opgesteld en in het kader van de wederzijdse erkenningsprocedure aan het CBG heeft doen toekomen, is geconcludeerd dat de geneesmiddelen van Actavis en Pharmachemie in wezen gelijkwaardig zijn aan het referentiegeneesmiddel Neoral. Omdat ciclosporine bevattende geneesmiddelen ook met voedsel mogen worden ingenomen en uit de literatuur bekend is dat Neoral een beperkt voedseleffect heeft, heeft het CBG Ierland verzocht hier nader onderzoek naar te laten doen. Actavis en Pharmachemie hebben vervolgens voedselinteractiestudies overgelegd aan de bevoegde Ierse autoriteit. Deze heeft geconcludeerd dat geen ernstig risico voor de volksgezondheid bestond, omdat uit deze studies is gebleken dat het voedseleffect van de geneesmiddelen van Actavis en Pharmachemie geringer is dan het voedseleffect van Neoral, terwijl reeds bekend was dat het voedseleffect van Neoral "klinisch niet relevant" was.
Evenals de rechtbank is de Afdeling van oordeel dat het CBG zich onder deze omstandigheden in redelijkheid op het standpunt heeft kunnen stellen dat er sluitend bewijs voor bio-equivalentie is en erkenning van de door Ierland verleende handelsvergunningen bijgevolg geen mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid oplevert. Daarbij is van belang dat de algehele instemming als bedoeld in artikel 28, vierde lid, van Richtlijn 2001/83/EG tussen Nederland en Ierland binnen negentig dagen is bereikt, zodat de procedure kon worden afgesloten zonder deze kwestie voor te leggen aan de CMDh.
8.3. De rechtbank heeft terecht overwogen dat aan voormeld oordeel niet afdoet hetgeen Novartis heeft aangevoerd over de discussie binnen de CMDh over ciclosporine bevattende geneesmiddelen, het advies van het CHMP over dergelijke geneesmiddelen en het daaropvolgende besluit van de Europese Commissie van 22 juli 2010.
Uit het verslag van de bijeenkomst van de CMDh van 19, 20 en 21 maart 2007 blijkt dat bij twee aanvragen om (erkenning van) handelsvergunningen voor ciclosporine bevattende geneesmiddelen met de aanvrager is overeengekomen dat alsnog een bio-equivalentiestudie wordt uitgevoerd bij testpersonen die een vetrijke maaltijd hebben genuttigd. Nu Actavis en Pharmachemie in de wederzijdse erkenningsprocedure reeds een bio-equivalentiestudie en een voedselinteractiestudie, uitgevoerd bij testpersonen die een matig vetrijke maaltijd hadden genuttigd, hadden overgelegd, en in de literatuur is beschreven dat het voedseleffect van Neoral met een matig vetrijke maaltijd en een vetrijke maaltijd gelijk is, heeft de rechtbank terecht geoordeeld dat het CBG zich in redelijkheid op het standpunt heeft kunnen stellen dat het effect van voedsel met de overgelegde voedselinteractiestudies voldoende is aangetoond. De rechtbank heeft daarbij terecht in aanmerking genomen dat Novartis geen studies heeft overgelegd die het tegendeel aantonen.
Het advies van het CHMP heeft betrekking op het geneesmiddel Ciclosporine IDL. In het advies is geconcludeerd dat niet voldoende is aangetoond dat Ciclosporine IDL en het referentiegeneesmiddel bio-equivalent zijn. Aan die conclusie heeft het CHMP ten grondslag gelegd dat ciclosporine een smalle therapeutische breedte heeft en derhalve strengere eisen moeten worden gesteld aan de grenswaarden van het zogenoemde 90%-betrouwbaarheidsinterval. Het acceptatiebereik voor de AUC (de oppervlakte onder de tijd/concentratiecurve) en Cmax (de maximale concentratie), dat normaal 80-125% is, moet voor ciclosporine bevattende geneesmiddelen worden versmald tot 90-111%. Dit betekent dat de waarden voor AUC en Cmax bij het geteste geneesmiddel tussen de 90 en 111% van de waarden voor het referentiegeneesmiddel moeten liggen. Dit geldt zowel voor de nuchtere als niet-nuchtere toestand. Ciclosporine IDL voldeed in nuchtere toestand voor de Cmax niet aan deze strengere acceptatiecriteria. Voorts kon het CHMP bij gebrek aan voldoende gegevens niet bevestigen of Ciclosporine IDL onder niet-nuchtere omstandigheden bio-equivalent is. De Europese Commissie heeft bij het besluit van 22 juli 2010 de lidstaten daarom gelast de nationale handelsvergunningen te schorsen en aanvragen om handelsvergunningen af te wijzen voor de in bijlage I bij dat besluit genoemde geneesmiddelen (Ciclosporine IDL en verwante namen).
Het CBG heeft de handelsvergunningen van Heumann geschorst, omdat de door haar overgelegde bio-equivalentiestudies identiek waren aan die van Ciclosporine IDL. Volgens het CBG blijkt uit de door Actavis en Pharmachemie bij de aanvragen in Ierland overgelegde bio-equivalentiestudies echter dat, anders dan bij de geneesmiddelen van Heumann, de 90%-betrouwbaarheidsintervallen van hun geneesmiddelen voor AUC en Cmax onder nuchtere omstandigheden binnen het versmalde acceptatiebereik van 90-111% liggen. Voorts hebben zij, zoals hiervoor overwogen, in de wederzijdse erkenningsprocedure met de voedselinteractiestudies aangetoond dat het voedseleffect van hun geneesmiddelen geringer is dan het voedseleffect van Neoral. Met de rechtbank is de Afdeling van oordeel dat het CBG zich, gelet hierop, in redelijkheid op het standpunt heeft kunnen stellen dat het eisen van nadere bio-equivalentiestudies uitgevoerd onder niet-nuchtere omstandigheden niet nodig was om te beoordelen of erkenning van de in Ierland verleende handelsvergunningen een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid zou kunnen vormen. Er bestaat derhalve geen grond voor het oordeel dat uit het advies van het CHMP en het besluit van de Europese Commissie moet worden afgeleid dat de besluitvorming van het CBG over Actavis en Pharmachemie onzorgvuldig is geweest.
8.4. Nu geen grond bestaat voor het oordeel dat de wederzijdse erkenningsprocedure niet is verlopen overeenkomstig Richtlijn 2001/83/EG ziet de Afdeling geen aanleiding om, zoals Novartis heeft verzocht, prejudiciële vragen aan het Hof van Justitie te stellen.
8.5. Het betoog faalt.
Conclusie over de hoger beroepen
9. De hoger beroepen zijn ongegrond. De aangevallen uitspraak dient te worden bevestigd, zij het gelet op hetgeen is overwogen onder 6.1. met verbetering van de gronden waarop deze rust.
De beslissing van 28 april 2011
10. Bij deze beslissing heeft het CBG, onder verwijzing naar de aangevallen uitspraak, opnieuw beslist op het door Novartis gemaakte bezwaar tegen de aan Heumann verleende handelsvergunningen. Het heeft dat bezwaar gegrond verklaard, omdat Heumann niet heeft aangetoond dat haar geneesmiddelen en het referentiegeneesmiddel Neoral bio-equivalent zijn.
Het CBG heeft voorts medegedeeld aan die gegrondverklaring geen verdere gevolgen voor de vergunningverlening te verbinden, omdat de handelsvergunningen bij besluit van 24 september 2010 zijn geschorst en daarmee reeds een wijziging van het besluit van 11 april 2007 heeft plaatsgevonden. Die schorsing blijft van kracht zolang Heumann geen nieuwe bio-equivalentiestudie overlegt die bij toepassing van een smaller acceptatiebereik van 90-111% voor het 90%-betrouwbaarheidsinterval zowel onder nuchtere als niet-nuchtere omstandigheden de bio-equivalentie van haar geneesmiddelen aantoont, aldus het CBG.
11. De rechtbank heeft deze beslissing aangemerkt als een nieuw besluit op bezwaar en het door Novartis daartegen ingestelde beroep gelet op de artikelen 6:18, eerste lid, en 6:19, eerste lid, van de Awb doorgezonden naar de Afdeling. Novartis heeft aanvullende beroepsgronden ingediend bij de Afdeling. Zij betoogt allereerst dat het CBG niet had mogen volstaan met een enkele gegrondverklaring van het bezwaar, maar het besluit van 11 april 2007 had moeten herroepen en de handelsvergunningen van Heumann had moeten intrekken.
11.1. Uit artikel 7:11 van Pro de Awb volgt dat, wanneer het ingediende bezwaar gegrond wordt geacht, het primaire besluit dient te worden herroepen en, indien nodig, duidelijkheid dient te worden geboden over het besluit dat voor het primaire besluit in de plaats komt. De enkele gegrondverklaring van een bezwaar, zonder dat het primaire besluit wordt herroepen of daarvoor een nieuw besluit in de plaats wordt gesteld, kan niet worden aangemerkt als een besluit in de zin van artikel 1:3 van Pro de Awb. Zoals de Afdeling eerder heeft overwogen (uitspraak van 27 april 2005 in zaak nr. 200407125/1; www.raadvanstate.nl), vindt herroeping plaats indien een ontvankelijk bezwaar leidt tot een intrekking of wijziging van het primaire besluit.
In dit geval is het besluit van 11 april 2007 niet herroepen, nu dat niet is ingetrokken, geen nieuw besluit ervoor in de plaats is gesteld en het evenmin is gewijzigd. Anders dan het CBG stelt, brengt schorsing van een besluit geen wijziging daarvan mee, doch ontneemt het daaraan slechts (tijdelijk) de werking.
Gelet hierop is de beslissing van 28 april 2011 geen besluit in de zin van artikel 1:3 van Pro de Awb en dient het door Novartis daartegen ingestelde beroep te worden opgevat als een beroep tegen het niet tijdig nemen van een besluit op haar bezwaar. De Afdeling zal op dat beroep beslissen. Hierbij neemt zij in aanmerking dat onder deze omstandigheden redelijkerwijs van Novartis niet kan worden gevergd dat zij het CBG eerst in gebreke stelt, als bedoeld in artikel 6:12, derde lid, van de Awb.
11.2. Het college heeft niet tijdig opnieuw op het door Novartis gemaakte bezwaar beslist, nu de rechtbank bij uitspraak van 11 februari 2011 het besluit van 25 oktober 2007 gedeeltelijk heeft vernietigd en het CBG, gelet op het voorgaande, nog niet opnieuw op het bezwaar heeft beslist.
Anders dan het CBG ter zitting heeft aangevoerd, bestaat voorts geen grond voor het oordeel dat het CBG als gevolg van het besluit van de Europese Commissie van 22 juli 2010 niet bevoegd is een nieuw besluit op bezwaar te nemen. Met name heeft het CBG niet inzichtelijk gemaakt waarom dat besluit in deze nationale bestuursrechtelijke procedure in de weg staat aan een gegrondverklaring van het bezwaar gevolgd door een intrekking van het besluit van 11 april 2007.
12. Het beroep tegen het niet tijdig nemen van een besluit is gegrond. Het ingevolge artikel 6:2, aanhef en onder b, van de Awb voor de toepassing van wettelijke voorschriften over beroep met een besluit gelijk te stellen niet tijdig nemen van een besluit dient te worden vernietigd. De Afdeling zal bepalen dat het CBG binnen zes weken na de dag waarop deze uitspraak wordt verzonden alsnog een besluit op bezwaar bekendmaakt en het voor iedere dag dat het in gebreke blijft de uitspraak na te leven een dwangsom verbeurt.
13. Het CBG dient op na te melden wijze tot vergoeding van de proceskosten te worden veroordeeld die Novartis heeft gemaakt in verband met het beroep tegen het niet tijdig nemen van een besluit.
Voor een overige proceskostenveroordeling bestaat geen aanleiding.
Beslissing
De Afdeling bestuursrechtspraak van de Raad van State
Recht doende in naam der Koningin:
I. bevestigt de aangevallen uitspraak;
II. verklaart het beroep van de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid Novartis Pharma B.V. tegen het met een besluit gelijk te stellen niet tijdig nemen van een besluit gegrond;
III. vernietigt dat daarmee gelijk te stellen besluit;
IV. draagt het College ter beoordeling van geneesmiddelen op om binnen zes weken na de verzending van deze uitspraak met inachtneming van hetgeen is overwogen in de uitspraak van de rechtbank Arnhem van 11 februari 2011 in zaak nr. 07/5371 een nieuw besluit op bezwaar te nemen;
V. bepaalt dat het College ter beoordeling van geneesmiddelen aan de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid Novartis Pharma B.V. een dwangsom van € 100,00 (zegge: honderd euro) verbeurt voor elke dag waarmee het de hiervoor genoemde termijn overschrijdt, met een maximum van € 15.000,00 (zegge: vijftienduizend euro);
VI. veroordeelt het College ter beoordeling van geneesmiddelen tot vergoeding van bij de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid Novartis Pharma B.V. in verband met de behandeling van het beroep tegen het niet tijdig nemen van een besluit opgekomen proceskosten tot een bedrag van € 235,00 (zegge: tweehonderdvijfendertig euro), geheel toe te rekenen aan door een derde beroepsmatig verleende rechtsbijstand;
VII. bepaalt dat van het College ter beoordeling van geneesmiddelen een griffierecht van € 454,00 (zegge: vierhonderdvierenvijftig euro) wordt geheven.
Aldus vastgesteld door mr. H. Troostwijk, voorzitter, en mr. B.P. Vermeulen en mr. N. Verheij, leden, in tegenwoordigheid van mr. A.G. Biharie, ambtenaar van staat.
w.g. Troostwijk w.g. Biharie
voorzitter ambtenaar van staat
Uitgesproken in het openbaar op 20 februari 2013
611.