Uitspraak
200200582/1.
Datum uitspraak: 24 november 2004
AFDELING
BESTUURSRECHTSPRAAK
Uitspraak op de hoger beroepen van:
1. het College ter beoordeling van geneesmiddelen,
2. de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid "Hexal Pharma Nederland B.V.", gevestigd te Hillegom,
tegen de uitspraak van de arrondissementsrechtbank Arnhem van 20 december 2001 in het geding tussen:
de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid "Novartis Pharma B.V.", gevestigd te Arnhem
en
appellant sub 1.
1. Procesverloop
Bij besluit van 29 januari 2001 heeft appellant sub 1 (hierna: het College) het geneesmiddel "Ciclosporine, capsules van 25, 50 en 100 mg” op naam van appellante sub 2 (hierna: Hexal) ingeschreven in het register van farmaceutische specialités en preparaten als bedoeld in artikel 3 van de Wet op de geneesmiddelenvoorziening (hierna: de Wog).
Bij besluit van 7 juni 2001 heeft het College in genoemd register op naam van Hexal tevens ingeschreven het geneesmiddel “Ciclosporine, 100 mg/ml drank”.
Bij besluit van 27 september 2001 heeft het College de tegen voormelde besluiten door Novartis Pharma B.V. (hierna: Novartis) gemaakte bezwaren ongegrond verklaard.
Bij uitspraak van 20 december 2001, verzonden op dezelfde dag, heeft de arrondissementsrechtbank Arnhem (hierna: de rechtbank) het daartegen door Novartis ingestelde beroep gegrond verklaard, de bestreden beslissing op bezwaar vernietigd, de besluiten van het College van 29 januari 2001 en 7 juni 2001 herroepen en bepaald dat de door Hexal gevraagde inschrijvingen moeten worden geweigerd. Deze uitspraak is aangehecht.
Tegen deze uitspraak hebben het College bij brief van 28 januari 2002, bij de Raad van State ingekomen op 29 januari 2002, en Hexal bij brief van 29 januari 2002, bij de Raad van State ingekomen op dezelfde dag, hoger beroep ingesteld. Het College heeft zijn hoger beroep aangevuld bij brief van 1 maart 2002. Hexal heeft haar hoger beroep aangevuld bij brief van 28 maart 2002. Deze brieven zijn aangehecht.
Bij brief van 30 september 2002 heeft Novartis van antwoord gediend.
De behandeling van de zaken is hierna op verzoek van appellanten aangehouden totdat het Hof van Justitie van de Europese Gemeenschappen (hierna: het Hof) had geantwoord op prejudiciële vragen, gesteld door de Court of Appeal van het Verenigd Koninkrijk in verband met een procedure inzake de registratie van de generieke geneesmiddelen SangCya en Acceptine (hierna: SangCya). Deze vragen zijn door het Hof beantwoord bij arrest van 29 april 2004 (nr. C-106/01, JGR 2004, 25; hierna: het Novartis-arrest). Een kopie daarvan is door het College bij brief van 10 mei 2004 ingezonden, waarna de behandeling van de hoger beroepen is voortgezet.
Bij brief van 31 augustus 2004 heeft het College nadere stukken ingezonden. Een afschrift daarvan is aan de andere partijen gezonden.
De Afdeling heeft de zaken ter zitting behandeld op 14 september 2004, waar het College, vertegenwoordigd door mr. M.F. van der Mersch, advocaat te Den Haag, en dr. R.T.W. Meijer, drs. F.W. Weijers en mr.drs. J.A. Lisman, allen werkzaam bij het College, en Hexal, vertegenwoordigd door mr. M.H.J. van den Horst, advocaat te Den Haag, en Novartis, vertegenwoordigd door mr. J.R.A. Schoonderbeek, advocaat te Utrecht, zijn verschenen.
2. Overwegingen
2.1. Ingevolge artikel 4, derde alinea, onder punt 8, van de gewijzigde Richtlijn 65/65/EEG van 26 januari 1965 (Pb. EG 1965, L22) betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake farmaceutische specialiteiten (hierna: Richtlijn 65/65) dienen bij de aanvraag ter verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen van een farmaceutische specialiteit te worden gevoegd resultaten van de proeven:
- van fysisch-chemische, biologische of micro-biologische aard;
- van farmacologische en toxicologische aard;
- van klinische aard.
Ingevolge artikel 4, derde alinea, onder punt 8, sub a, is evenwel, en onverminderd het recht met betrekking tot de bescherming van de industriële en commerciële eigendom, - voorzover thans van belang - de aanvrager niet gehouden de resultaten van de farmacologische en toxicologische proeven dan wel die van klinische proeven te verschaffen, wanneer hij kan aantonen:
i) hetzij dat het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig is aan een product dat in het land waarop de aanvraag betrekking heeft, is toegelaten en dat diegene die voor het in de handel brengen van de oorspronkelijke specialiteit verantwoordelijk is, erin heeft toegestemd dat, met het oog op de betrokken aanvraag, naar de farmacologische, toxicologische en klinische documentatie kan worden verwezen die zich in het dossier van het oorspronkelijke geneesmiddel bevindt;
[...];
iii) hetzij dat het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig is aan een product dat al minstens zes jaar volgens de geldende communautaire bepalingen in de Gemeenschap is toegelaten en dat in de lidstaat waarop de aanvraag betrekking heeft in de handel wordt gebracht; [...] bovendien kan een lidstaat deze periode eveneens tot tien jaar verlengen bij één enkel besluit dat betrekking heeft op alle op zijn grondgebied in de handel gebrachte producten, als die Staat zulks om redenen van volksgezondheid noodzakelijk acht. […].
Evenwel dienen, in de gevallen waarin het geneesmiddel bestemd is voor een ander therapeutisch gebruik of dient te worden toegediend langs andere wegen dan wel in andere doses dan de andere in de handel zijnde geneesmiddelen, de resultaten van geëigende farmacologische, toxicologische en/of klinische proeven te worden verschaft.
In Nederland is de hiervoor genoemde termijn van zes jaar verlengd tot tien jaar.
2.2. Voornoemde bepalingen zijn geïmplementeerd in het Besluit registratie geneesmiddelen (hierna: het Besluit).
Ingevolge artikel 2, eerste lid, aanhef en onder i, van het Besluit dient een aanvraag tot inschrijving onder meer een opgave te bevatten van de resultaten van de met betrekking tot het farmaceutische product en van de met betrekking tot de bestanddelen van het farmaceutische product verrichte proeven van:
1°. fysisch-chemische, biologische of micro-biologische aard;
2°. farmacologische en toxicologische aard;
3°. klinische aard.
Ingevolge artikel 2, achtste lid, aanhef en sub a, van het Besluit is het eerste lid, onder i, 2° en 3°, niet van toepassing in geval een aanvraag tot inschrijving betrekking heeft op een farmaceutisch product waarvan de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling en de bereidingswijze gelijk zijn aan die van, en dat met dezelfde analyse- en andere controlemethodieken wordt onderzocht als
a. een farmaceutisch product dat reeds gedurende een termijn van tien jaren volgens de geldende communautaire bepalingen in een lidstaat in de handel is toegelaten en in een register is ingeschreven, of
b. een farmaceutisch product dat reeds in een register is ingeschreven, indien met schriftelijke toestemming van de registratiehouder daarvan wordt verwezen naar de desbetreffende gegevens van diens aanvraag,
een en ander uitsluitend in geval eveneens de in het eerste lid, onder h, bedoelde gegevens voor wat betreft de werking, de indicaties, de dosering, de wijze van gebruik en de wijze van toediening van beide producten gelijk zijn.
2.3. Richtlijn 65/65 geeft geen definitie van het begrip “in wezen gelijkwaardige farmaceutische specialiteiten”. Het Hof heeft in overweging 36 van het Generics-arrest (Zaak C-368/96, 3 december 1998, Jur. 1998, I-7967) overwogen dat artikel 4, tweede (lees: derde) alinea, punt 8, sub a-iii, van de gewijzigde Richtlijn 65/65 aldus moet worden uitgelegd, dat een farmaceutische specialiteit in wezen gelijkwaardig is aan een oorspronkelijke farmaceutische specialiteit, wanneer zij voldoet aan de criteria van het hebben van dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame bestanddelen, dezelfde farmaceutische vorm en dezelfde biologische equivalentie, mits die farmaceutische specialiteit, gelet op de wetenschappelijke inzichten, niet aanzienlijk blijkt te verschillen van de oorspronkelijke specialiteit wat de veiligheid of doeltreffendheid betreft.
Voorts heeft het Hof overwogen dat in het kader van de verkorte procedure een vergunning kan worden verleend voor alle voor een geregistreerd product reeds toegelaten therapeutische indicaties, ook al zijn die indicaties minder dan zes of tien jaar toegelaten (overweging 44). Datzelfde geldt, aldus het Hof in overweging 55, voor alle voor dat product reeds toegelaten doseringsvormen (farmaceutische vormen), sterktes of doseringsschema’s, aangenomen dat de begrippen ‘doseringsvorm’, ‘sterkte’ en ‘doseringsschema’ door de verwijzende rechter worden gebruikt in betekenissen die niet uitsluiten dat de producten in wezen gelijkwaardig zijn volgens de definitie van overweging 36.
2.4. Ciclosporine is het actieve bestanddeel van de geneesmiddelen Sandimmune, Neoral en de Hexal-producten. Deze geneesmiddelen worden voorgeschreven aan (onder andere) patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan, met als doel te voorkomen dat het getransplanteerde orgaan wordt afgestoten door het lichaam. Voor Sandimmune heeft Novartis in Nederland registraties verkregen, in september 1983 voor drank en infusievloeistof en in september 1989 voor 25 mg- en 100 mg-capsules. Voor Neoral, dat is ontwikkeld om de absorptie- en toedieningsproblemen van Sandimmune te verhelpen met als doel een effectiever ciclosporine-geneesmiddel te produceren, heeft Novartis registraties verkregen in Duitsland in mei 1994 en in Nederland in november 1994 (25 mg- en 100 mg-capsules en 100 mg/ml drank). De voor Sandimmune verkregen registraties (met uitzondering van de registratie voor de infusievloeistof) zijn in 1995 op verzoek van Novartis doorgehaald.
2.5. Voor de in bezwaar gehandhaafde registraties is de verkorte procedure als bedoeld in artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van Richtlijn 65/65 toegepast. Daarbij heeft Hexal, aldus het College, mogen verwijzen naar het dossier van de Neoral-capsules, aangevuld met de resultaten van farmacokinetisch onderzoek die aantonen dat de Hexal- en de Neoral-capsules bioequivalent en dus wezenlijk gelijkwaardig oftewel ‘essentially similar’ zijn. Op grond van dezelfde overwegingen heeft het College de ciclosporine bevattende drank van Hexal geregistreerd. Het standpunt van Novartis dat registratie van de Hexal-producten niet op de verkorte procedure kon worden gebaseerd omdat Neoral nog geen tien jaar was geregistreerd, is daarbij van de hand gewezen. Volgens het College moet worden uitgegaan van Sandimmune, dat ten tijde van belang wel tien jaar was geregistreerd. Neoral kan volgens het College niet tot uitgangspunt worden genomen, aangezien dit middel ten opzichte van Sandimmune geen nieuw product is, maar een modificatie van Sandimmune. Deze geneesmiddelen zijn weliswaar niet ‘essentially similar’ vanwege verschillen in biologische beschikbaarheid van de ciclosporine - Sandimmune ontwikkelt in capsulevorm na inname in de maag van de patiënt een macro-emulsie, terwijl Neoral een micro-emulsie ontwikkelt -, de gegevens van Sandimmune laten zich, aldus het College, wel tot Neoral extrapoleren door middel van een door Novartis uitgevoerd bioequivalentie-onderzoek. Aan het werkzame bestanddeel ciclosporine is niets veranderd. Beide producten vormen één groep (de innovatorgroep). Het Generics-arrrest maakt volgens het college duidelijk dat voor variaties als Neoral geen (nieuwe) dossierbescherming van zes of tien jaar wordt geboden.
2.6. De rechtbank heeft geoordeeld dat de registratie van de Hexal-producten in strijd is met artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van Richtlijn 65/65. Daarbij is – voorzover thans van belang – overwogen dat voor de vraag of sprake is van een nieuwe beschermingstermijn doorslaggevend is of de producten in wezen gelijkwaardig zijn. Nu Neoral niet bioequivalent is aan Sandimmune is, gelet op het Generics-arrest, niet voldaan aan het criterium ‘in wezen gelijkwaardigheid’ en komt aan Neoral een zelfstandige beschermingstermijn van tien jaar toe. De rechtbank acht met name de in overweging 55 van het arrest besloten beperking van belang en niet de verschillen in doserings- of farmaceutische vorm. Volgens de rechtbank heeft het Hof alleen niet van een nieuwe beschermingstermijn willen weten voor nieuwe therapeutische indicaties en niet voor nieuwe doseringsvormen, sterktes of doseringsschema’s.
2.7. Het ter zitting in hoger beroep door Novartis ingenomen standpunt dat het College en Hexal niet langer belang hebben bij een beoordeling van hun hoger beroep omdat de beschermingstermijn van Neoral inmiddels is geëindigd, deelt de Afdeling niet. Indien de rechtbank een besluit van een bestuursorgaan heeft vernietigd heeft dat bestuursorgaan in beginsel procesbelang bij het instellen van het hoger beroep. Van omstandigheden die in dit geval tot een ander oordeel zouden moeten leiden is de Afdeling niet gebleken. Het College heeft dan ook belang bij een beoordeling van het hoger beroep. Hexal heeft gesteld door de vernietiging van de beslissing op bezwaar en het herroepen van het primaire besluit schade te hebben geleden. De Afdeling acht ook hierin voldoende belang gelegen.
Voorts ziet de Afdeling geen aanleiding voor een nadere aanhouding van de behandeling van de onderhavige hoger beroepen totdat het Hof uitspraak heeft gedaan in de zaak Approved Prescription Services Ltd. (procedure C-36/03), zoals door Novartis verzocht.
2.7.1. Voorop gesteld wordt dat, naar het College ter zitting onweersproken heeft verklaard, in diverse stukken met betrekking tot de onderhavige procedure ten onrechte is vermeld dat Neoral in Nederland was geregistreerd op basis van de zogenoemde verkorte hybride procedure, dat wil zeggen op grond van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-i, van Richtlijn 65/65, aangevuld met gegevens als bedoeld in de slotzinnen van dat artikel (ook wel ‘het voorbehoud’ genoemd). Voor de registratie van Neoral is een volledige aanvraag ingediend, die grotendeels is gebaseerd op farmacologische, toxicologische en klinische gegevens van Sandimmune, aangevuld met de resultaten van een vergelijkend farmacokinetisch onderzoek tussen beide producten. Voorts is door het College onweersproken gesteld dat de Hexal-producten in wezen gelijkwaardig zijn aan Neoral.
2.7.2. Het in hoger beroep door het College, en in diens voetspoor Hexal, gevoerde betoog dat het door de rechtbank ingenomen standpunt gelet op het Novartis-arrest niet kan worden gevolgd, slaagt.
2.7.3. De onderhavige registratie is voor een groot deel vergelijkbaar met die in het Novartis-arrest, dat eveneens betrekking heeft op afweeronderdrukkende geneesmiddelen met de actieve stof ciclosporine, te weten Sandimmun, Neoral en SangCya. Ook deze middelen worden op verschillende wijzen toegediend – Sandimmun vormt opgelost in water een macro-emulsie, terwijl Neoral een micro-emulsie vormt en SangCya een proces van nano-dispersie ondergaat -, hetgeen effect heeft op hun biodisponibiliteit. Neoral is in het Verenigd Koninkrijk geregistreerd op basis van een verkorte hybride aanvraag, waarbij in overeenstemming met artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-i, van de gewijzigde Richtlijn 65/65, is verwezen naar de gegevens van Sandimmun, op grond van het voorbehoud aangevuld met gegevens van andere onderzoeken en klinische proeven. Zowel Sandimmun als Neoral zijn producten van Novartis UK. Het geneesmiddel SangCya is op 27 januari 1999 in het Verenigd Koninkrijk geregistreerd met toepassing van de verkorte, hybride procedure krachtens artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van de gewijzigde Richtlijn 65/65. Daarbij is uitgegaan van gegevens waaruit de gelijkwaardigheid met Sandimmun moest blijken en van gegevens die door Novartis UK waren overgelegd ten behoeve van de registratie van Neoral. Voorts is uitgegaan van Sandimmun dat, in tegenstelling tot Neoral, meer dan tien jaar in de EG was toegelaten.
2.7.4. Het Hof heeft de vraag of een nationale bevoegde instantie bij de behandeling van een aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van een nieuw product (SangCya) krachtens artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van Richtlijn 65/65 onder verwijzing naar een meer dan zes of tien jaar geleden toegelaten product (Sandimmun), zonder toestemming van degene die verantwoordelijk is voor het in de handel brengen, mag verwijzen naar gegevens die zijn verstrekt ter ondersteuning van een product (Neoral) dat minder dan zes of tien jaar geleden is toegelaten, bevestigend beantwoord. Het Hof heeft eraan herinnerd dat de aanvrager van een handelsvergunning voor een geneesmiddel dat in wezen gelijkwaardig is aan een product dat al minstens zes of tien jaar is toegelaten op grond van voormeld artikel voor geen van de therapeutische indicaties, met inbegrip van die welke minder dan tien jaar zijn toegelaten, de farmacologische, toxicologische en klinische documentatie hoeft te verschaffen, en heeft voorts overwogen dat deze documentatie voor de nieuwe therapeutische indicaties van een reeds toegelaten geneesmiddel dus niet in aanmerking komt voor een nieuwe beschermingstermijn van zes of tien jaar. Hetzelfde geldt voor zodanige documentatie die wordt verstrekt voor een geneesmiddel dat op een andere wijze of in een andere dosering moet worden toegediend (overwegingen 57, 58 en 59). Een dergelijk geneesmiddel vormt immers een ontwikkeling van het oorspronkelijke of referentiegeneesmiddel op dezelfde voet als een geneesmiddel dat bestemd is voor een ander therapeutisch gebruik. De omstandigheid dat zo’n geneesmiddel in het algemeen niet aan alle criteria van wezenlijke gelijkwaardigheid voldoet, is in dit verband [dat wil zeggen: in het kader van het voorbehoud] niet doorslaggevend (overweging 61). Indien de aanvrager alleen naar gegevens mocht verwijzen met betrekking tot het ontwikkelde product wanneer aan alle criteria voor in wezen gelijkwaardigheid is voldaan, wordt de aanvrager naar het oordeel van het Hof in belangrijke mate belet naar deze gegevens te verwijzen als de producten op een andere wijze of in een andere dosering moeten worden toegediend dan het referentiegeneesmiddel, terwijl een dergelijke verwijzing wel is toegestaan wanneer het product bestemd is voor een ander therapeutisch gebruik. Bijgevolg kan, aldus het Hof in overweging 64, de aanvrager voor een geneesmiddel dan ook naar deze gegevens verwijzen wanneer de op basis van het referentiegeneesmiddel ontwikkelde producten en het referentiegeneesmiddel in wezen gelijkwaardig zijn, met uitzondering, in voorkomend geval, van de wijze van toediening of de dosering.
2.7.5. Nu Neoral blijkens onderzoek is aan te merken als een ontwikkeling van Sandimmune en de Hexal-producten in wezen gelijkwaardig zijn aan Neoral, moet, gelet op de hiervoor aangehaalde overwegingen van het Hof, worden geconcludeerd dat Hexal op grond van de verkorte procedure naar de gegevens van dit geneesmiddel mocht verwijzen, ook al was Neoral ten tijde van belang minder dan tien jaar geregistreerd.
2.7.6. De door Novartis aangevoerde omstandigheid dat Neoral in Nederland, en anders dan in het Verenigd Koninkrijk, is geregistreerd op basis van een volledige aanvraagprocedure, in welk kader Novartis aanvullend onderzoek heeft moeten verrichten en kosten heeft gemaakt, maakt dit niet anders. Niet valt in te zien dat de overwegingen van het Hof slechts van betekenis zijn indien Neoral op basis van de verkorte hybride procedure en op initiatief van de innovator was geregistreerd. Zoals het Hof reeds in het Generics-arrest (overwegingen 22 en 23) heeft benadrukt, is de verkorte procedure enkel bedoeld om de periode van voorbereiding van een vergunningaanvraag te verkorten en betekent die procedure niet een versoepeling van de veiligheids- en doeltreffendheidsnormen voor farmaceutische specialiteiten. Aan de keuze voor een volledige aanvraagprocedure lag volgens het College bovendien een praktische reden ten grondslag. Het College meende ten tijde van de aanvraag, dat voor een verandering in de biologische beschikbaarheid de verkorte hybride procedure niet kon worden toegepast. Die veronderstelling blijkt, mede gezien het Novartis-arrest, niet juist te zijn. De verschillen met Sandimmune waren volgens het College niet zodanig significant, dat niet meer kon worden gesproken van een wijziging van het oorspronkelijke geneesmiddel. Bij de registratie van Neoral is dan ook naar de geest van de verkorte procedure gehandeld. De Afdeling ziet, gelet op de gedingstukken en het verhandelde ter zitting, geen aanleiding om die stellingen voor onjuist te houden. Daarbij is mede in aanmerking genomen dat het College ter zitting onweersproken heeft verklaard dat de in Nederland geregistreerde geneesmiddelen Sandimmune en Neoral niet verschillen van de Engelse producten, zij het dat deze in bereide vorm, de vorm van een oplossing hebben en vermengd met een drank worden ingenomen. Ook het door Novartis aangevoerde kostenaspect is naar het oordeel van de Afdeling in dit kader niet relevant. Zoals het Hof ook in overweging 62 van het Novartis-arrest heeft opgemerkt, houdt de omstandigheid dat het ontwikkelde product al dan niet voldoet aan alle criteria van in wezen gelijkwaardigheid, geen noodzakelijk verband met de kosten die de ontwikkeling met zich brengt.
2.8. Het vorenstaande leidt tot de conclusie dat de hoger beroepen gegrond zijn en de aangevallen uitspraak dient te worden vernietigd. Doende hetgeen de rechtbank zou behoren te doen, zal de Afdeling het inleidende beroep alsnog ongegrond verklaren.
2.9. Een redelijke toepassing van artikel 43, eerste lid, van de Wet op de Raad van State brengt mee dat - naar analogie van artikel 41, vijfde lid -, het griffierecht door de Secretaris van de Raad van State aan Hexal wordt terugbetaald.
2.10. Voor een proceskostenveroordeling bestaat geen aanleiding.
3. Beslissing
De Afdeling bestuursrechtspraak van de Raad van State
Recht doende in naam der Koningin:
I. verklaart de hoger beroepen gegrond;
II. vernietigt de uitspraak van de arrondissementsrechtbank Arnhem van 20 december 2001, reg.nr. AWB 01/1769;
III. verklaart het door Novartis Pharma B.V. bij de rechtbank ingestelde beroep ongegrond;
IV. bepaalt dat de Secretaris van de Raad van State aan Hexal Pharma Nederland B.V. het door haar voor de behandeling van het hoger beroep gestorte griffierecht (€ 327,00) terugbetaalt.
Aldus vastgesteld door mr. W. van den Brink, Voorzitter, en mr. M.G.J. Parkins-de Vin en mr. A.W.M. Bijloos, Leden, in tegenwoordigheid van mr. R.C.S. Bakker, ambtenaar van Staat.
w.g. Van den Brink w.g. Bakker
Voorzitter ambtenaar van Staat
Uitgesproken in het openbaar op 24 november 2004
393.