Uitspraak
vonnis
RECHTBANK DEN HAAG
Team handel
zaaknummer / rolnummer: C/09/602648 / HA ZA 20-1096
Vonnis van 26 januari 2022
in de zaak van
de rechtspersoon naar vreemd recht
INSUD PHARMA S.L.,
gevestigd te Madrid (Spanje),
eiseres,
advocaat mr. M.H.J. van den Horst te Den Haag,
tegen
de rechtspersoon naar vreemd recht
GALENICUM HEALTH S.L.U.,
gevestigd te Barcelona (Spanje),
gedaagde,
advocaat mr. A.M.E. Verschuur te Amsterdam.
Partijen zullen hierna Insud en Galenicum genoemd worden. De zaak is voor Insud behandeld door mr. Van der Horst voornoemd, mr. A.H. van Duijn (advocaat te Den Haag) en R. Raggers (octrooigemachtigde). Voor Galenicum is de zaak behandeld door mr. Verschuur voornoemd en mrs. J.M. Boelens en L.R. Bekke (advocaten te Amsterdam) en T.H. Wittop Koning (octrooigemachtigde).
1.De procedure
1.1.
Het verloop van de procedure blijkt uit:
- de beschikking van de voorzieningenrechter in deze rechtbank van 21 juli 2020 waarbij Insud is toegestaan Galenicum te dagvaarden volgens het Versneld Regime in Octrooizaken (VRO-regime);
- de dagvaarding van 4 augustus 2020;
- de akte overlegging producties van Insud van 18 november 2020, met producties EP1 tot en met EP15;
- de conclusie van antwoord tevens houdende overlegging producties van Galenicum van
- de akte overlegging nadere producties van Insud van 12 mei 2021, met producties EP16 tot en met EP20;
- de akte overlegging productie EP21 - proceskostenoverzicht ex 1019h Rv van Insud van 4 juni 2021, met productie EP21;
- de akte overlegging reactieve productie van Galenicum van 4 juni 2021, met productie GP16;
- de bij brief van Galenicum van 15 juni 2021 toegezonden kostenstaat;
- de akte wijziging eis van Insud, ingediend op 28 juni 2021;
- de door partijen op 30 juni 2021 ingediende schriftelijke pleitnotities;
- de schriftelijke reactie op pleitnota Insud, ingediend door Galenicum op 1 juli 2021.
1.2.
Op 2 juli 2021 heeft de mondelinge behandeling plaatsgevonden, in verband met de COVID-19 pandemie via een videoverbinding (MCU).
1.3.
Ten slotte is een datum voor vonnis bepaald.
2.De feiten
2.1.
Insud is een wereldwijd opererend farmaceutisch bedrijf dat actief is op het gebied van onderzoek, ontwikkeling, productie en het op de markt brengen van generieke en gespecialiseerde geneesmiddelen.
2.2.
Galenicum is een wereldwijd opererende onderneming die actief is in de farmaceutische sector, de voedingssector en de voedingssupplementensector. Galenicum houdt zich onder meer bezig met het onderzoeken, ontwikkelen, produceren en op de markt brengen van innovatieve geneesmiddelen, einddoseringsvormen en actieve farmaceutische ingrediënten.
2.3.
Galenicum is houdster van het Europees octrooi EP 3 102 187 B1 (hierna: EP 187 of het octrooi) voor ‘
Stable pharmaceutical compositions containing sitagliptin in the form of immediate release tablets’, verleend op 25 maart 2020 op een aanvrage van 3 februari 2015 die is gepubliceerd als WO 2015/114152 (hierna: WO 152 of de aanvrage). Het octrooi roept de prioriteit in van EP 14153671 van 3 februari 2014. EP 187 geldt onder andere in Nederland. Het Nederlandse deel van EP 187 wordt hierna ook aangeduid als EP 187 (NL).
Stable pharmaceutical compositions containing sitagliptin in the form of immediate release tablets’, verleend op 25 maart 2020 op een aanvrage van 3 februari 2015 die is gepubliceerd als WO 2015/114152 (hierna: WO 152 of de aanvrage). Het octrooi roept de prioriteit in van EP 14153671 van 3 februari 2014. EP 187 geldt onder andere in Nederland. Het Nederlandse deel van EP 187 wordt hierna ook aangeduid als EP 187 (NL).
2.4.
Na de verlening van het octrooi is door zeven partijen oppositie ingesteld bij het Europees Octrooi Bureau (EOB). De oppositieafdeling van het EOB heeft nog geen beslissing genomen.
2.5.
De conclusies van EP 187 luiden in de oorspronkelijke Engelse taal als volgt:
2.6.
In de (onbestreden) Nederlandse vertaling luiden de conclusies:
2.7.
In de beschrijving van EP 187 is - voor zover hier van belang - het volgende opgenomen:
(…)
(…)
2.8.
Bij akte van gedeeltelijke afstand van 4 januari 2021 heeft Galenicum conclusie 13 van EP 187 (NL) gewijzigd. Deze akte is op 5 januari 2021 ingeschreven in het octrooiregister. De wijziging houdt in dat het woord “optioneel” is verwijderd in stap (iii) van conclusie 13.
2.9.
In de verleningsprocedure betreffende EP 187 zijn na bezwaren van de
examinerop grond van onder meer WO 2005/072530 (hierna: WO 530) de conclusies en de beschrijving gewijzigd. De aanvrage bevatte in totaal 78 conclusies. Conclusies 1 tot en met 27 van de aanvrage luidden:
examinerop grond van onder meer WO 2005/072530 (hierna: WO 530) de conclusies en de beschrijving gewijzigd. De aanvrage bevatte in totaal 78 conclusies. Conclusies 1 tot en met 27 van de aanvrage luidden:
2.10.
De beschrijving van EP 187 is voorts ten opzichte van de aanvrage gewijzigd in die zin dat de tekst opgenomen in de huidige paragraaf [0005] is toegevoegd en dat in de tekst van de huidige paragrafen [0007] en [0008] is toegevoegd “
prepared by dry granulation” respectievelijk “
and wherein the pharmaceutical composition is prepared by dry granulation”. Voorts is paragraaf [0019] gewijzigd tot de hiervoor onder 2.7 weergegeven tekst, welke wijziging kort gezegd inhoudt dat de techniek van directe compressie (
direct compression) uit de tekst is verwijderd. In de aanvrage luidde deze tekst als volgt:
prepared by dry granulation” respectievelijk “
and wherein the pharmaceutical composition is prepared by dry granulation”. Voorts is paragraaf [0019] gewijzigd tot de hiervoor onder 2.7 weergegeven tekst, welke wijziging kort gezegd inhoudt dat de techniek van directe compressie (
direct compression) uit de tekst is verwijderd. In de aanvrage luidde deze tekst als volgt:
2.11.
Tot de stand van de techniek voor EP 187 behoort onder meer de octrooiaanvrage WO 530, voor ‘
novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor’ van Merck & Co., Inc. (Merck Sharp & Dohme, hierna: MSD), gepubliceerd op 11 augustus 2005. WO 530 bevat - voor zover hier relevant - de volgende beschrijving op pagina 1:
novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor’ van Merck & Co., Inc. (Merck Sharp & Dohme, hierna: MSD), gepubliceerd op 11 augustus 2005. WO 530 bevat - voor zover hier relevant - de volgende beschrijving op pagina 1:
op p. 2:
en op p. 5:
2.12.
Voorbeeld 1 op p. 15 van WO 530 luidt:
2.13.
Op p. 19 van WO 530 is onder meer beschreven:
2.14.
WO 530 bevat onder meer de volgende conclusies:
(…)
(…)
2.15.
Tot de stand van de techniek voor EP 187 behoren eveneens onder meer de octrooiaanvragen WO 2011/025932 (hierna: WO 932), voor ‘
Preparation for sitagliptin and salts therof’, van Dr. Reddy’s Laboratories Ltd., gepubliceerd op 3 maart 2011 en WO 2006/078593 (hierna: WO 593), voor ‘
Direct compression formulation and process’, van Novartis AG, gepubliceerd op 27 juli 2006.
Preparation for sitagliptin and salts therof’, van Dr. Reddy’s Laboratories Ltd., gepubliceerd op 3 maart 2011 en WO 2006/078593 (hierna: WO 593), voor ‘
Direct compression formulation and process’, van Novartis AG, gepubliceerd op 27 juli 2006.
3.Het geschil
3.1.
Insud vordert, na wijziging van eis [1] , dat de rechtbank bij vonnis uitvoerbaar bij voorraad EP 187 (NL) vernietigt, met veroordeling van Galenicum in de kosten van het geding, te vermeerderen met nakosten en wettelijke rente.
3.2.
Insud stelt daartoe kort gezegd dat EP 187 nietig is omdat het niet nieuw is, inventiviteit ontbeert, dan wel toegevoegde materie bevat.
3.3.
Galenicum voert verweer en concludeert tot afwijzing van de vorderingen van Insud, met veroordeling bij vonnis uitvoerbaar bij voorraad van Insud in de kosten van de procedure, al dan niet met toepassing van artikel 1019h Rv [2] , te vermeerderen met wettelijke rente en nakosten.
3.4.
Op de stellingen van partijen wordt hierna, voor zover van belang, nader ingegaan.
4.De beoordeling
Bevoegdheid
4.1.
De rechtbank is internationaal bevoegd kennis te nemen van de vordering tot vernietiging van het Nederlandse deel van EP 187 op grond van artikel 24 aanhef en onder 4 Brussel I-bis [3] . De relatieve bevoegdheid berust op artikel 80 lid 1 sub a ROW [4] . De internationale en relatieve bevoegdheid van deze rechtbank zijn overigens niet bestreden.
(Technische) achtergrond
4.2.
De volgende inleiding op de techniek van het octrooi is ontleend aan de onbetwiste gedeelten van de processtukken, de door partijen overgelegde producties en hetgeen tijdens de mondelinge behandeling is besproken.
4.3.
Diabetes mellitus type 2 is een veelvoorkomende aandoening die wordt gekarakteriseerd door een hoge bloedsuikerspiegel, insulineresistentie en een relatief tekort aan insuline. Veelgebruikte medicamenten voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 zijn zogenoemde incretineversterkers. Dit zijn geneesmiddelen die de niveaus van de zogeheten incretinehormonen verhogen, waaronder glucagon-achtige peptide 1 (GLP-1) en maag-remmende polypeptide (GIP). Deze hormonen stimuleren het afscheiden van insuline en het onderdrukken van de afgifte van glucagon, beide belangrijke processen voor het beheersen van de bloedsuikerspiegel. Eén type incretineversterker zijn remmers van het enzym dipeptidylpeptidiase type 4 (DPP-4). DPP-4 is verantwoordelijk voor de afbraak van incretinehormonen, waaronder GLP-1 en GIP. Door de DPP-4-activiteit te remmen, wordt de afbraak van GLP-1 en GIP geremd, hetgeen bijdraagt aan de beheersing van de bloedsuikerspiegel.
4.4.
Sitagliptine is een DPP-4 remmer die is goedgekeurd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2. Sitagliptine werd voor het eerst (in amorfe vorm) geopenbaard in het octrooi WO 03/004498 (WO 498), aangevraagd door MSD. WO 498 heeft in Europa onder meer geresulteerd in EP 1 412 357 (EP 357). MSD brengt de geneesmiddelen JUNUVIA en JANUMET op de markt, die in onder meer Nederland worden beschermd door aanvullende beschermingscertificaten gebaseerd op EP 357. Deze bescherming loopt tot 22 september 2022 respectievelijk 15 juli 2023.
4.5.
WO 498 noemt diverse mogelijke zoutvormen van sitagliptine. Een zout is een chemische verbinding tussen positieve en negatieve ionen, respectievelijk kationen en anionen. Zoutvormen van sitagliptine zijn onderwerp van diverse octrooiaanvragen van voor de prioriteitsdatum, zoals WO 2005/003135 (WO 135), dat sitagliptine dihydrogeenfosfaat betreft, en WO 530 van MSD. Ook andere farmaceutische ondernemingen hebben voor de prioriteitsdatum octrooiaanvragen gedaan betreffende zoutvormen van sitagliptine. Het hydrochloridezout van sitagliptine is beschreven in een aantal in EP 187 genoemde octrooidocumenten van voor de prioriteitsdatum. [5] Dit betreft naast WO 530 en WO 932, WO 2010/000469, WO 2011/123641, WO 2012/147092 en WO 2012/025944.
4.6.
Materialen kunnen bestaan als kristallijne stoffen, dat wil zeggen in kristalvorm geordend. Een amorfe stof is een stof zonder een kristallijne structuur.
4.7.
Er bestaan verschillende farmaceutische samenstellingen/doseringsvormen met daarin een werkzaam bestanddeel. De meest voorkomende categorie betreft tabletten. Naast het werkzame bestanddeel bevatten tabletten hulpstoffen. Bekende hulpstoffen zijn onder meer verdunners, smeermiddelen en desintegratiemiddelen.
4.8.
Bekende technieken om een tablet te vervaardigen zijn directe compressie, droge granulatie en natte granulatie. Bij directe compressie worden het werkzame bestanddeel en de hulpstoffen gemengd en vervolgens met behulp van een tabletpers tot een tablet geperst. Bij droge granulatie worden het werkzame bestanddeel en de hulpstoffen na het mengen samengeperst (door
sluggingof
roller compaction) en vervolgens gemalen en gezeefd, waarna de aldus verkregen granules met behulp van een tabletpers worden geperst tot tabletten. Natte granulatie betreft een granulatieproces waarbij een vloeistof wordt toegevoegd. Directe compressie en droge granulatie worden ook wel droge technieken genoemd en zijn veelgebruikt om de toepassing van hitte of vloeistof te vermijden.
sluggingof
roller compaction) en vervolgens gemalen en gezeefd, waarna de aldus verkregen granules met behulp van een tabletpers worden geperst tot tabletten. Natte granulatie betreft een granulatieproces waarbij een vloeistof wordt toegevoegd. Directe compressie en droge granulatie worden ook wel droge technieken genoemd en zijn veelgebruikt om de toepassing van hitte of vloeistof te vermijden.
4.9.
Tabletten bevattende een werkzaam bestanddeel moeten aan een aantal eisen voldoen. Dit betreft kort gezegd onder meer sterkte/schokbestendigheid (te meten door een hardheids- en brosheidstest), uniformiteit in gewicht en geneesmiddelgehalte (te meten door een gewichtsvariatietest en een inhouds/gehalte-uniformiteitstest), biobeschikbaarheid van de werkzame stof (te meten door een desintegratietest en een oplosbaarheidstest). Daarnaast moeten de tabletten er esthetisch verantwoord en herkenbaar uitzien en moeten ze hun functionele eigenschappen (waaronder stabiliteit en werkzaamheid) behouden tijdens de houdbaarheidsduur.
Geldigheid EP 187
4.10.
Insud stelt dat EP 187 nietig is omdat het niet nieuw is, inventiviteit ontbeert, dan wel toegevoegde materie bevat. Zij heeft in dat verband een beroep gedaan op WO 932 (nieuwheid en inventiviteit), WO 530 en WO 932 (inventiviteit), al dan niet in onderlinge combinatie dan wel in combinatie met algemene vakkennis.
Inventiviteit
4.11.
De rechtbank ziet aanleiding om eerst te beoordelen of conclusie 1 van EP 187, zoals Insud heeft gesteld, nietig is wegens gebrek aan inventiviteit. Een uitvinding wordt als het resultaat van uitvinderswerkzaamheid aangemerkt, indien zij voor de vakman niet op een voor de hand liggende wijze voortvloeit uit de stand van de techniek.
4.12.
Als relevante vakman merkt de rechtbank aan een formuleringsdeskundige met kennis en ervaring op het gebied van farmaceutische samenstellingen.
4.13.
Ter beoordeling van de inventiviteit zal de rechtbank, in navolging van partijen, bij de beoordeling van de inventiviteit de
problem and solution approach(PSA) toepassen. Met partijen merkt de rechtbank WO 530 aan als de voor EP 187 meest nabije stand van de techniek.
problem and solution approach(PSA) toepassen. Met partijen merkt de rechtbank WO 530 aan als de voor EP 187 meest nabije stand van de techniek.
4.14.
Conclusie 1 van EP 187 is onder te verdelen in de volgende deelkenmerken:
a pharmaceutical composition in the form of immediate release tablets
comprising at least an active agent, wherein the active agent is crystalline sitagliptin hydrochloride, preferably the monohydrate,
wherein the pharmaceutical composition is prepared by dry granulation.
4.15.
Volgens Insud is de enige verschilmaatregel van het octrooi vanuit WO 530 dat bij het bereiden van de tabletten met crystallijne sitagliptine hydrochloride, gebruik wordt gemaakt van droge granulatie (deelkenmerk 3).
4.16.
Galenicum stelt zich op het standpunt dat WO 530 weliswaar kristallijn sitagliptine hydrochloride openbaart, maar niet de farmaceutische toepassing daarvan. Zij betoogt dat WO 530 de bereiding van een aantal sitagliptinezouten openbaart, waaronder ook het hydrochloridezout. Het enkele voorbeeld op p. 19 van WO 530, waarin in algemene zin het vervaardigen van tabletten van sitagliptinezouten wordt beschreven, heeft een hoog profetisch gehalte en leert de vakman niets over de eigenschappen van de vermeend verkregen tabletten, zo stelt Galenicum. Daarnaast voert zij aan dat het voorbeeld een onduidelijkheid bevat voor wat betreft de toe te voegen hulpstoffen, namelijk of dat mannitol dan wel microkristallijn cellulose betreft. Ten slotte heeft Galenicum erop gewezen dat in voorbeeld 1 op p. 15 dat de bereiding van het hydrochloridezout betreft, slechts een hoeveelheid van 20 mg wordt gebruikt, welke hoeveelheid niet toereikend is voor het bereiden van een tablet met 100 mg werkzame stof, zoals het voorbeeld op p. 19 beschrijft. Dit alles brengt volgens Galenicum mee dat WO 530 de vakman wegwijst van het vervaardigen van tabletten met kristallijn sitagliptine hydrochloride
4.17.
Dit betoog van Galenicum slaagt niet. WO 530 beschrijft reeds in de inleiding onder
Field of the Inventiondat de daarin vervatte uitvinding betrekking heeft op nieuwe kristallijne zouten van sitagliptine en het gebruik daarvan in farmaceutische samenstellingen voor de behandeling van onder andere diabetes type 2 en daarnaast de bereiding van die zouten en hun farmaceutische samenstellingen. Ten aanzien van deze zouten beschrijft WO 530 verder onder
Summary of the Invention:
Field of the Inventiondat de daarin vervatte uitvinding betrekking heeft op nieuwe kristallijne zouten van sitagliptine en het gebruik daarvan in farmaceutische samenstellingen voor de behandeling van onder andere diabetes type 2 en daarnaast de bereiding van die zouten en hun farmaceutische samenstellingen. Ten aanzien van deze zouten beschrijft WO 530 verder onder
Summary of the Invention:
Such salts, and hydrates thereof, have advantages in the preparation of pharmaceutical compositions of (2R)-4-oxo-4-[3-(trifhioromethyl)-5,6-dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-l-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine, such as ease of processing, handling, and dosing. In particular, they exhibit improved physicochemical properties, such as solubility, stability to stress, and rate of solution, rendering them particularly suitable for the manufacture of various pharmaceutical dosage forms. The invention also concerns pharmaceutical compositions containing the novel salts, or hydrates thereof, as well as methods for using them as DPP-IV inhibitors, in particular for the prevention or treatment of Type 2 diabetes, obesity, and high blood pressure.
4.18.
Het document bevat vijf voorbeelden betreffende de bereiding van de verschillende sitagliptinezouten en daarnaast een voorbeeld (op pagina 19) betreffende het vervaardigen van een farmaceutische samenstelling, te weten tabletten. Dit voorbeeld heeft betrekking op alle geopenbaarde zouten. Conclusie 1 van WO 530 ziet op deze vijf zoutvormen, waaronder kristallijn sitagliptine hydrochloride. Conclusies 2 en 11 t/m 15 zien vervolgens specifiek op kristallijn sitagliptine hydrochloride. Conclusies 36 t/m 38 zien op respectievelijk een farmaceutische samenstelling, een behandelmethode en de vervaardiging van een medicijn en hebben alle betrekking op de zouten uit conclusie 1.
4.19.
Hiermee is in WO 530 het vervaardigen van tabletten [6] bevattende kristallijn sitagliptine hydrochloride geopenbaard en derhalve deelkenmerken 1 en 2. Daarvoor is niet nodig dat het document meer specifieke eigenschappen van met kristallijn sitagliptine hydrochloride vervaardigde tabletten beschrijft. Ook een eventuele onduidelijkheid over de in het voorbeeld op p. 19 gebruikte hulpstoffen en het verschil in hoeveelheden werkzame stof tussen voorbeeld 1 en het voorbeeld op p. 19 staat daaraan niet in de weg. Het kiezen voor geschikte hulpstoffen dan wel het bereiden met gebruik van zowel de ene als de andere geopenbaarde combinatie van hulpstoffen, moet worden geacht binnen het bereik van de relevante vakman te liggen. Datzelfde geldt voor het op basis van de informatie in WO 530 berekenen en bereiden van de juiste hoeveelheden om een tablet met een gewenst gehalte aan werkzame stof te verkrijgen. De door Galenicum gestelde onduidelijkheden in WO 530 zouden de vakman dan ook niet wegwijzen van het vervaardigen van tabletten bevattende kristallijn sitagliptine hydrochloride.
4.20.
Galenicum heeft voorts nog aangevoerd dat de vakman op basis van WO 530 niet zou kiezen voor kristallijn sitagliptine hydrochloride omdat hij er vanuit ging dat dit zout niet geschikt was voor dan wel problematisch zou zijn in een farmaceutische toepassing. Ook dat betoog treft geen doel. Galenicum heeft geen documenten overgelegd waaruit kan blijken dat dit in het veld waarin de relevante vakman ten tijde van de prioriteitsdatum opereerde, breed bekende informatie was, dan wel dat een dergelijk (onterecht) vooroordeel bestond. De documenten uit een oppositieprocedure inzake een ander octrooi (EP 1 263 645 263, op basis van de aanvrage WO 135) betreffende de verbeterde werking van de in dat octrooi geclaimde sitagliptine-zoutvorm (sitagliptine dihydrogeenfosfaat) die Galenicum heeft overgelegd, kunnen niet als zodanig worden aangemerkt. Dat deze tot de stand van techniek behoren [7] , zoals Galenicum heeft bepleit, betekent nog niet dat deze representatief zijn voor de kennis van de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum.
4.21.
De door Galenicum geciteerde passages betreffende de voordelige eigenschappen van sitagliptine dihydrogeenfosfaat uit de bij WO 135 behorende aanvrage, zijn voorts (nagenoeg) gelijkluidend aan de (van latere datum zijnde) aanvrage van WO530 (zie hiervoor onder 4.17). Ook daaruit kan derhalve niet worden afgeleid dat de vakman er vanuit zou gaan dat sitagliptine hydrochloride ongeschikt was. Dat WO 530 niet tot een verleend octrooi heeft geleid is eveneens onvoldoende. De omstandigheid dat andere octrooiaanvragen zich op andere zouten van sitagliptine dan hydrochloride hebben gericht, zoals Galenicum nog heeft aangevoerd, kan voorts vele oorzaken hebben en kan dan ook evenmin de conclusie dragen dat in het veld een vooroordeel bestond tegen kristallijn sitagliptine hydrochoride. Bij het voorgaande komt nog dat het octrooi niets beschrijft over al dan niet bestaande of aangenomen negatieve eigenschappen van kristallijn sitagliptine hydrochloride en evenmin dat en waarom een eventueel vooroordeel onterecht is gebleken.
4.22.
Galenicum heeft na de aanvrage van EP 187 verkregen onderzoeksresultaten overgelegd, die zien op aan de hand van WO 530 door middel van directe compressie vervaardigde tabletten bevattende kristallijn sitagliptine hydrochoride. Voor zover Galenicum wil betogen dat uit deze resultaten volgt dat die tabletten van niet-acceptabele kwaliteit zijn en dat de vakman om die reden de leer van WO 530 niet zou toepassen, kan die stelling niet slagen omdat - onder verwijzing naar hetgeen hierna onder 4.37 met betrekking tot die resultaten wordt overwogen - de overgelegde resultaten die conclusie niet kunnen dragen.
4.23.
Gelet op het voorgaande is deelkenmerk 3 als enige verschilkenmerk tussen WO 530 en EP 187 aan te merken. Partijen zijn het erover eens dat WO 530 niet de vervaardiging van tabletten van kristallijn sitagliptine hydrochloride door middel van droge granulatie openbaart. In WO 530 wordt de techniek van directe compressie toegepast, zoals ook in paragraaf [0005] van EP 187 is vermeld [8] .
4.24.
Insud stelt dat het octrooi geen technisch effect van droge granulatie openbaart. Galenicum bestrijdt dit en wijst in dat verband op paragraaf [0006], [0007], [0008] en [0017] van EP 187, alsmede op de voorbeelden. Daaruit blijkt volgens haar dat droge granulatie een verbeterde stabiliteit en technologische eigenschappen geeft.
4.25.
Ten aanzien van de eigenschappen van de tabletten is in paragrafen [0006] en [0007] van de beschrijving opgenomen:
The pharmaceutical compositions herein disclosed can be easily manufactured into solid dosage forms, such as tablets, having good stability and the desired dissolution profiles. The pharmaceutical compositions herein disclosed have the technological properties for being manufactured at an industrial scale (flowability, compaction, hardness, disintegration, dissolution and stability).
The stable tablets as herein disclosed are uniform in content even when manufactured by dry techniques. The pharmaceutical batches of the pharmaceutical compositions of the present invention have content uniformity. (…)
4.26.
In paragraaf [0008] is vervolgens opgenomen dat de farmaceutische samenstellingen van het octrooi stabiel zijn, waarna is toegelicht wat onder de term stabiel moet worden verstaan, namelijk een onzuiverheid die onder een nader aangegeven percentage blijft. In paragraaf [0017] is opgenomen dat een tablet voor onmiddellijke vrijgifte zoals in het octrooi geopenbaard, moet worden begrepen als een tablet waarbij 60% of meer van de actieve stof binnen 60 minuten oplost. Vervolgens wordt in deze paragraaf beschreven wat de oplossingspercentages- en tijden zijn van verschillende (geprefereerde) uitvoeringsvormen van het octrooi. Wat het verschil is tussen deze uitvoeringsvormen en de daarbij behorende oplossingspercentages- en tijden, is niet vermeld.
4.27.
De voorbeelden in het octrooi bevatten voorts de hoeveelheden werkzame stof en hulpstoffen om tabletten van respectievelijk 25, 50 en 100 mg werkzame stof te vervaardigen (voorbeelden 1, 2 en 3 en 5, 6 en 7 [9] [10] ) en daarnaast een wijze waarop deze tabletten worden gemaakt met behulp van droge granulatie (voorbeelden 4 en 8 [11] ). De overige voorbeelden bevatten deels informatie over hoe een bepaalde tableteigenschap gemeten kan worden (voorbeeld 9 [12] en 8 [13] ) en deels bevatten deze ook resultaten van metingen betreffende stabiliteit (voorbeeld 10 [14] ), watergehalte (voorbeeld 7 [15] ) en poederdiffractie (voorbeeld 10 [16] ). Ten slotte bevat het octrooi een voorbeeld (voorbeeld 9 [17] ) dat voor de wijze van synthethiseren van sitagliptine en (kristallijn) sitagliptine hydrochloride verwijst naar andere octrooien, waaronder WO 530.
4.28.
Uit de hiervoor bedoelde onderdelen van de beschrijving en uit de voorbeelden kunnen geen verbeterde eigenschappen van de in het octrooi geclaimde tabletten vervaardigd met behulp van droge granulatie worden afgeleid. De beschrijving houdt in feite niet meer in dan dat in het algemeen sprake is van de gewenste dan wel gunstige eigenschappen voor het (op industriële schaal) vervaardigen van tabletten bevattende een farmaceutische samenstelling. Over de vraag ten opzichte waarvan deze eigenschappen gunstig(er) zijn en op welke wijze deze gunstige(r) eigenschappen worden bereikt, bevat de beschrijving evenwel geen concrete informatie, laat staan dat hieruit volgt dat en waarom deze eigenschappen het gevolg zijn van toepassing van droge granulatie. Illustratief in dit verband is dat de beschrijving en voorbeelden van het octrooi na de wijziging van de conclusies en de beschrijving zoals weergegeven onder 2.9 en 2.10, waarbij - zeer kort gezegd de nadruk is komen te liggen op vervaardiging door middel van droge granulatie - voor het overige ongewijzigd is gebleven.
4.29.
De voorbeelden bevatten grotendeels informatie waarover de vakman op grond van zijn algemene vakkennis al beschikt (hulpstoffen, technieken, meetmethoden). Voor zover de voorbeelden resultaten bevatten, ontbreekt enige vergelijking dan wel duiding/toelichting, zodat ook deze de vakman niets leren over enig effect van droge granulatie op de tableteigenschappen. Weliswaar betreffen de voorbeelden (4 en 8) uitsluitend droge granulatie, het octrooi beschrijft op geen enkele wijze een effect van deze keuze ten opzichte van de - in paragrafen [0050] en [0051] eveneens beschreven - techniek van directe compressie. De rechtbank komt op grond van het voorgaande tot de conclusie dat het octrooi geen technisch effect openbaart van de toepassing van de verschilmaatregel droge granulatie.
4.30.
Galenicum beroept zich voor het technisch effect van droge granulatie ook op de resultaten van na de aanvrage uitgevoerde experimenten. Insud heeft betoogd dat een beroep op deze resultaten niet mogelijk is, omdat in het octrooi elk aanknopingspunt voor een technisch effect ontbreekt. De vraag of in dit geval de na de aanvrage verkregen onderzoeksresultaten toelaatbaar zijn, kan evenwel gelet op het navolgende in het midden blijven.
4.31.
Galenicum beroept zich ter onderbouwing van het verbeterde technische effect van tabletten vervaardigd door droge granulatie ten opzichte van tabletten vervaardigd door directe compressie op resultaten uit februari - april 2019 van door haar verrichte onderzoeken [18] . Deze onderzoeken betreffen een aantal eigenschappen, te weten oplossingsprofiel, uniformiteit en brosheid van de tabletten en daarnaast stromingscapaciteit van het te gebruiken mengsel. In het onderzoek betreffende het oplossingsprofiel [19] zijn tabletten met de op p. 19 van WO 530 weergegeven samenstelling, vervaardigd door middel van directe compressie, getest. De resultaten van dit onderzoek houden kort gezegd in dat het oplossingsprofiel (47,1% in 62 minuten) niet voldoet aan de in het octrooi gedefinieerde ondergrens van een tablet voor onmiddellijke vrijgave van 60% in 60 minuten [20] . In de onderzoeken betreffende uniformiteit [21] en brosheid [22] zijn enerzijds tabletten met de op p. 19 van WO 530 weergegeven samenstelling, vervaardigd door middel van directe compressie, getest en anderzijds tabletten met de samenstelling weergegeven in voorbeeld 7 van octrooi, vervaardigd door middel van droge granulatie. De resultaten van deze onderzoeken houden kort gezegd in dat de tabletten vervaardigd met de op p. 19 van WO 530 weergegeven samenstelling, door middel van directe compressie, niet voldeden aan de standaarden voor uniformiteit en brosheid en de tabletten met de samenstelling weergegeven in voorbeeld 7 van octrooi, vervaardigd door middel van droge granulatie, wel. In het onderzoek naar stromingscapaciteit [23] is alleen een mengsel met de samenstelling weergegeven in voorbeeld 7 van het octrooi gebruikt. Hierbij is zowel een mengsel ten behoeve van droge compressie als een mengel verkregen door droge granulatie getest. De resultaten houden kort gezegd in dat het mengel ten behoeve van droge compressie een slechte stromingscapaciteit liet zien, waar die voor het mengel verkregen na droge granulatie gemiddeld was.
4.32.
Galenicum heeft zich voorts beroepen op resultaten van door haar verrichte onderzoeken van 11 januari 2021 [24] , waarin het oplossingsprofiel van tabletten vervaardigd met de samenstellingen weergegeven in voorbeeld 5, 6 en 7 van het octrooi, met toepassing van droge granulatie, is gemeten. De resultaten houden kort gezegd in dat de tabletten een goed oplossingsprofiel hebben, van (nagenoeg) 100% in 60 minuten.
4.33.
Ten slotte heeft Galenicum zich beroepen op aanvullende resultaten van door haar verricht onderzoek van 3 juni 2021 [25] , waarbij het oplossingsprofiel van tabletten met de op p. 19 van WO 530 weergegeven samenstelling, vervaardigd met droge granulatie, is gemeten. De resultaten houden kort gezegd in dat de tabletten een goed oplossingsprofiel hebben, van 98,9% in 60 minuten.
4.34.
Insud betwist dat uit de door Galenicum overgelegde resultaten een verschileffect van droge granulatie kan worden afgeleid. Zij heeft ter onderbouwing resultaten overgelegd van door haar dochtervennootschap Liconsa uitgevoerde onderzoeken van 16 juni 2020 [26] , waarin van de op p. 19 van WO 530 weergegeven samenstelling met behulp van directe compressie tabletten zijn vervaardigd. De resultaten houden kort gezegd in dat de tabletten acceptabel waren. Zo werd een oplossingsprofiel gemeten van 82-83% in 30 minuten en voldeden de tabletten aan de standaarden voor onder meer uniformiteit en brosheid en was de stromingscapaciteit gemiddeld.
4.35.
Insud heeft voorts onderzoeksresultaten in het geding gebracht die door andere partijen in de oppositieprocedure tegen EP 187 zijn overgelegd. Voor zover deze zien op het verschil tussen directe compressie en droge granulatie [27] betreft dit een onderzoek [28] waarin van de op p. 19 van WO 530 weergegeven samenstelling met behulp van directe compressie tabletten zijn vervaardigd. De resultaten houden kort gezegd in dat de tabletten acceptabel waren. Zo werd een oplossingsprofiel gemeten van 85,6% in 60 minuten, voldeden de tabletten aan de standaarden voor onder meer uniformiteit en brosheid en was de stromingscapaciteit gemiddeld. Daarnaast heeft Insud zich beroepen op een onderzoek [29] waarin tabletten zijn vervaardigd met de op p. 19 van WO 530 weergegeven samenstelling en met de samenstelling weergegeven in voorbeeld 7 van het octrooi, elk zowel met toepassing van droge granulatie als met directe compressie. De resultaten houden kort gezegd in dat elk van de vier combinaties acceptabele tabletten opleverden voor wat betreft onder meer uniformiteit en brosheid. Wat betreft het oplossingsprofiel werd voor de met directe compressie vervaardigde tabletten een resultaat van 92% (WO 530) en 106% (EP 187) gemeten en voor de met droge granulatie vervaardigde tabletten een resultaat van 95% (WO 530) en 102% (EP 187).
4.36.
Insud heeft aldus enerzijds resultaten overgelegd die afwijken van de door Galenicum overgelegde resultaten, in die zin dat de met directe compressie vervaardigde tabletten beter presteren dan in de testen van Galenicum en in sommige gevallen resultaten laten zien die vergelijkbaar zijn met die van tabletten vervaardigd met droge granulatie. Anderzijds heeft Insud gesteld dat in de testen van Galenicum op verschillende punten informatie ontbreekt met betrekking tot de exacte samenstelling, omstandigheden, instellingen, werkwijze en meetmethoden en dat een directe vergelijking tussen directe compressie en droge granulatie in hetzelfde onderzoek met dezelfde parameters ontbreekt. Zij stelt dat verschillen in resultaten van de overgelegde onderzoeken veeleer het gevolg kunnen zijn van dergelijke factoren, in plaats van van de toepassing van directe compressie of droge granulatie. Zo stelt zij bijvoorbeeld dat de samenstelling die is gebruikt bij directe compressie anders is dan bij droge granulatie en dat onduidelijk is welk dissolutiemedium is gebruikt bij de uitgevoerde onderzoeken naar het oplossingsprofiel. Zij stelt dat dit grote invloed kan hebben op de resultaten, waardoor onduidelijk is of de conclusies van Galenicum met betrekking tot de verbeterde resultaten zijn te relateren aan de bereiding door droge granulatie of aan andere omstandigheden of toevoegingen.
4.37.
In het licht van de door Insud in het geding gebrachte resultaten en haar daaraan gekoppelde commentaar op de door Galenicum overlegde resultaten, vormen die door Galenicum overgelegde resultaten onvoldoende basis voor de conclusie dat sprake is van een voldoende aannemelijk en significant verschileffect als gevolg van droge granulatie, laat staan van een verrassend effect. Dit brengt mee dat, uitgaande van WO 530, het objectieve technische probleem ten hoogste is te formuleren als het vinden van een alternatieve techniek voor het vervaardigen van tabletten bevattende kristallijn sitagliptine hydrochloride. Tussen partijen is niet in geschil dat de verschillende technieken om tabletten te vervaardigen, waaronder directe compressie en droge granulatie, op de prioriteitsdatum aan de vakman bekend waren en door hem konden worden toegepast. Uitgaande van WO 530 komt de vakman dan ook zonder inventieve denkarbeid tot het vervaardingen van tabletten bevattende kristallijn sitagliptine hydrochloride met behulp van droge granulatie.
4.38.
Dat de techniek van droge compressie, vanwege de eenvoud daarvan, de eerste keuze voor de vakman zal zijn, verschaft het toepassen voor de evenzeer aan de vakman bekende alternatieve methode van droge granulatie, in het onderhavige geval geen inventiviteit. Dat geldt ook voor de door Galenicum gestelde verwachting dat droge granulatie een lagere oplossingssnelheid zou opleveren. In de door partijen overgelegde deskundigenverklaringen en vakliteratuur [30] worden zowel voor- als nadelen van directe compressie en droge granulatie genoemd, die de vakman bekend zijn en die hij bij zijn keuze voor één van deze hem bekende technieken zal overwegen, in combinatie met de overige omstandigheden, zoals de kenmerken van de werkzame stof, de te kiezen (hoeveelheid) hulpstoffen en de gewenste productiesnelheid en -schaal. Dit brengt mee dat directe compressie en droge granulatie als gelijkwaardige alternatieven moeten worden beschouwd, die de vakman routinematig en met een redelijke verwachting van succes zal overwegen. Daarmee vormen de extra stap die droge granulatie meebrengt en de gestelde te verwachten lagere oplossingssnelheid geen factoren die de keuze voor droge granulatie inventief maken.
4.39.
De stelling van Galenicum dat de vakman niet zou kiezen voor droge granulatie omdat hij niet zou verwachten dat deze techniek betere resultaten zou opleveren, stuit er al op af dat onvoldoende is gebleken van zo een verbeterd effect.
4.40.
Uit het voorgaande volgt dat conclusie 1 van EP 187 nietig is vanwege gebrek aan inventiviteit. Insud heeft aangevoerd dat ook conclusies 2 tot en met 17 nietig zijn, omdat deze geen inventiviteit kunnen ontlenen aan conclusie 1 en voor het overige kenmerken bevatten die bekend zijn uit de stand van de techniek dan wel geen in het octrooi getoonde (onverwachte) technische gevolgen hebben.
4.41.
Galenicum heeft betoogd dat conclusies 2 tot en met 9 inventiviteit ontlenen aan (uitsluitend) conclusie 1. Ten aanzien van conclusies 13 tot en met 17 stelt zij dat deze inventiviteit ontlenen aan de verbeterde werking van de werkwijze van droge granulatie. Gelet op het bovenstaande oordeel ten aanzien van conclusie 1 en de keuze voor droge granulatie treft dit verweer geen doel, zodat ook deze conclusies als nietig moeten worden aangemerkt.
4.42.
Conclusie 10 betreft (geïsoleerd) gemicroniseerd kristallijn stiagliptine hydrochoride (monohydraat) voor het gebruik bij de productie van een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1. Insud stelt dat deze conclusie inventiviteit ontbeert op dezelfde grond als conclusie 1 en omdat het octrooi geen (onverwachte) technische gevolgen verbindt aan de kenmerken van deze conclusie. Daarnaast stelt zij dat gezien de verwijzing in voorbeeld 9 van het octrooi, zonder dat nadere behandelingen van de verbinding worden genoemd, conclusie 10 de kristallijne sitagliptine hydrochloride zoals geopenbaard in WO 530 dekt. Galenicum heeft hierop aangevoerd dat conclusie 10 gemicroniseerd kristallijn stiagliptine hydrochoride betreft en dat deze vorm niet in WO 530 wordt geopenbaard. Bezien in het licht van de stellingen van Insud, heeft Galenicum met deze enkele, niet nader toegelichte stelling, onvoldoende gemotiveerd betwist dat conclusie 10 niet inventief is. Zo ontbreekt enige toelichting ten aanzien van het kenmerk ‘gemicroniseerd’ en de rol daarvan binnen het octrooi. Bij deze stand van zaken dient er dan ook vanuit te worden gegaan dat het kenmerk dat het om een gemicroniseerde vorm van de in conclusie 1 onder bescherming gestelde stof gaat, conclusie 10 geen inventiviteit verschaft.
4.43.
Conclusie 11 betreft (kort samengevat) samengeperst granulaat omvattende kristallijn sitagliptine hydrochloride (monohydraat) met een bepaalde korrelgroottevolumedistributie als verwoord in conclusie 3, door droge granulatie geprepareerd. Insud heeft ten aanzien van deze conclusie aangevoerd dat deze inventiviteit ontbeert op dezelfde grond als conclusie 1 en omdat het octrooi geen (onverwachte) technische gevolgen verbindt aan de kenmerken van deze conclusie. Galenicum heeft aangevoerd dat nergens in de geciteerde literatuur een gecompacteerd granulaat met de eigenschappen zoals verwoord in conclusie 3 wordt beschreven of gesuggereerd. Bezien in het licht van de stellingen van Insud en gelet op Galenicums eigen stellingen ten aanzien van conclusie 3, heeft Galenicum met deze enkele, niet nader toegelichte stelling, onvoldoende gemotiveerd betwist dat dat conclusie 11 niet inventief is. Zo ontbreekt enige toelichting ten aanzien van de geclaimde korrelgroottevolumedistributie en de rol daarvan binnen het octrooi. Bij deze stand van zaken dient er dan ook vanuit te worden gegaan dat het kenmerk dat het om een vorm van de in conclusie 1 onder bescherming gestelde stof met een bepaalde korrelgroottevolumedistributie gaat, conclusie 11 geen inventiviteit verschaft.
4.44.
De slotsom van het voorgaande is dat EP 187, vanwege gebrek aan inventiviteit van alle conclusies, integraal nietig zal worden verklaard.
proceskosten
5.De beslissing
De rechtbank
5.1.
vernietigt het Nederlandse deel van het Europese octrooi EP 3 102 187 B1;
5.2.
veroordeelt Galenicum in de proceskosten, aan de zijde van Insud tot op heden begroot op € 4.607,04 aan tot op heden gemaakte kosten en op € 163,- aan nog te maken nakosten, de nakosten te vermeerderen - onder de voorwaarde dat niet binnen 14 dagen na aanschrijving aan het vonnis is voldaan en er vervolgens betekening van de uitspraak heeft plaatsgevonden - met een bedrag van € 85,-, een en ander te vermeerderen met wettelijke rente met ingang van veertien dagen na betekening van dit vonnis tot de dag van volledige betaling;
5.3.
verklaart de proceskostenveroordeling uitvoerbaar bij voorraad.
Dit vonnis is gewezen door mr. A.M. Brakel, mr. M.J.J. Visser en mr. C. Schüller en in het openbaar uitgesproken door mr. D. Nobel, rolrechter, op 26 januari 2022.